Prognosis

Mortalidade

A principal causa de morte é a insuficiência respiratória causada pela síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA).[860]

  • A taxa de letalidade global combinada da SDRA em pacientes com COVID-19 foi de 39%; no entanto, ela variou significativamente entre os países (por exemplo, China 69%, Irã 28%, França 19%, Alemanha 13%).[861]

  • Não há evidências que sugiram desfechos mais desfavoráveis (ou seja, dias sem ventilação mecânica, tempo de permanência em unidade de terapia intensiva ou hospital ou mortalidade) para os pacientes com SDRA relacionada a COVID-19 em comparação com a população geral de SDRA.[862]

  • Os fatores de risco para insuficiência respiratória incluem idade avançada, sexo masculino, doença cardiovascular, marcadores laboratoriais (como lactato desidrogenase, contagem de linfócitos e proteína C-reativa) e alta carga viral à internação.[863]

  • Outras causas comuns de morte incluem sepse ou choque séptico, insuficiência de múltiplos órgãos relacionada à sepse, coinfecções bacterianas ou virais, tromboembolismo venoso e insuficiência cardíaca.[864]

A taxa de mortalidade depende da idade e da presença de afecções clínicas subjacentes.

  • As pessoas com <65 anos de idade apresentaram risco muito pequeno de morte, mesmo nos epicentros pandêmicos, sendo raras as mortes em pessoas com <65 anos de idade sem afecções subjacentes.[865]

  • As mortes em crianças e jovens são raras. Uma revisão sistemática e metanálise revelou que 3.3% das crianças foram hospitalizadas, 0.3% foram internadas em unidades de terapia intensiva e 0.02% morreram em estudos baseados na comunidade (23.9%, 2.9% e 0.2%, respectivamente, em estudos de rastreamento baseados no hospital.[866]

  • Aproximadamente 99% dos pacientes que morreram de COVID-19 tinham pelo menos uma condição de saúde subjacente em um estudo de coorte nos Estados Unidos. Os fatores de risco mais fortes para morte foram obesidade, ansiedade e transtornos relacionados ao medo e o diabetes, bem como o número total de afecções subjacentes.[153] As três comorbidades mais prevalentes nos pacientes que morreram foram hipertensão, diabetes mellitus e doença respiratória.[867]

As taxas de mortalidade são altas nos pacientes criticamente enfermos.

  • No ano de 2020, a mortalidade por todas as causas global foi de 35% nas unidades de terapia intensiva e de 32% nos hospitais para pacientes criticamente enfermos. No entanto, as taxas de mortalidade variaram entre as regiões. Por exemplo, a mortalidade chegou a 48% no Sudeste Asiático e a apenas 15% na América.[868]

  • Uma revisão sistemática e metanálise de dados coletados até 31 de dezembro de 2021 constatou que, em pacientes em estado crítico que precisaram de cuidados intensivos, a taxa de letalidade hospitalar, a taxa de letalidade em unidades de terapia intensiva, a taxa de letalidade em ventilação mecânica, a taxa de letalidade em terapia renal substitutiva e a taxa de letalidade com oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) foram de 25.9%, 37.3%, 51.6%, 66.1% e 58%, respectivamente. Em geral, a mortalidade em ventilação mecânica diminuiu significativamente desde o início da pandemia (52.7% para 31.3%).[869]

As taxas de mortalidade diminuíram ao longo do tempo, apesar das características estáveis dos pacientes.

  • A mortalidade intra-hospitalar reduziu de 32.3% para 16.4% entre março e agosto de 2020 em um estudo de coorte no Reino Unido com mais de 80,000 pacientes. A mortalidade reduziu em todas as faixas etárias, em todos os grupos étnicos, em homens e mulheres e em pacientes com e sem comorbidades, além das contribuições do declínio da gravidade da doença.[870] As taxas ajustadas de mortalidade intra-hospitalar diminuíram durante a primeira parte da primeira onda no Reino Unido e isso foi mantido durante a segunda onda da pandemia.[871]

  • As taxas de mortalidade diminuíram drasticamente nos EUA durante os primeiros 6 meses da pandemia.[872][873] A mortalidade intra-hospitalar diminuiu de 10.6% para 9.3% entre março e novembro de 2020 em um estudo de coorte nos EUA com mais de 500,000 pacientes em 209 hospitais que atendem a doenças agudas.[874] Entre pacientes com doença crítica internados em uma unidade de terapia intensiva de um sistema de saúde acadêmico nos EUA, a taxa de mortalidade diminuiu de 43.5% para 19.2% durante o período do estudo.[875]

  • A mortalidade hospitalar geral em todo o mundo foi de 16% para pacientes gerais internados no hospital por COVID-19; no entanto, as taxas variaram de acordo com a região geográfica.[876]

  • Essa redução na taxa de mortalidade pode refletir o impacto das mudanças na estratégia hospitalar e nos processos clínicos, e uma melhor adesão a terapias baseadas em evidências padrão para a doença crítica ao longo do tempo, como uso de corticosteroides, oxigênio nasal em sistema de alto fluxo para evitar a intubação, posicionamento em posição prona e redução do uso da ventilação mecânica. Estudos adicionais são necessários para confirmar esses resultados e investigar os mecanismos causais.

Taxa de letalidade da infecção

  • Definida como a proporção de mortes entre todos os indivíduos infectados, inclusive casos confirmados, casos não diagnosticados (por exemplo, casos levemente sintomáticos ou assintomáticos) e casos não relatados. A taxa de letalidade da infecção dá uma imagem mais precisa da letalidade de uma doença em comparação com a taxa de letalidade dos casos.

  • Foi estimado que aproximadamente 1.5 a 2 bilhões de infecções ocorreram mundialmente até fevereiro de 2021, com uma estimativa de taxa de letalidade global da infecção de 0.15%. Existiram diferenças substanciais nas taxas de letalidade da infecção e na disseminação da infecção entre continentes, países e locais.[877] Dados sugeriram que a taxa mediana de letalidade da infecção em pessoas vivendo na comunidade com idade ≥70 anos foi de 2.9% (4.9% nas pessoas com idade ≥70 anos, em geral), mas foi muito menor nas idades menores (medianas de 0.0013%, 0.0088%, 0.021%, 0.042%, 0.14% e 0.65%, aos 0-19, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59 e 60-69 anos, respectivamente).[878]​

  • A estimativa dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA para a taxa de letalidade da infecção, de acordo com a idade foi:[879]

    • 0 a 17 anos – 0.002%

    • 18 a 49 anos – 0.05%

    • 50 a 64 anos – 0.6%

    • ≥65 anos – 9%.

  • Com base nesses números, a taxa global de letalidade da infecção para pessoas com <65 anos de idade foi de aproximadamente 0.2%.

  • Entre as pessoas a bordo do navio Diamond Princess, uma situação única em que uma avaliação precisa da taxa de letalidade da infecção em uma população em quarentena pôde ser feita, a taxa de letalidade da infecção foi de 0.85%. No entanto, todas as mortes ocorreram em pacientes com idade >70 anos, e a taxa em uma população mais jovem e saudável pode ser muito menor.[880]

Taxa de letalidade dos casos

  • Definida como o número total de mortes relatadas dividido pelo número total de casos detectados relatados. A taxa de letalidade está sujeita a viés de seleção, uma vez que a probabilidade dos casos mais graves/hospitalizados serem testados é maior. A taxa de letalidade é uma estimativa dinâmica que muda com o tempo, a população, fatores socioeconômicos e medidas de mitigação.[881]

  • A estimativa atual da Organização Mundial da Saúde para a taxa de letalidade global é de 0.9% (até 28 de abril de 2024).[18] A taxa de letalidade dos casos varia consideravelmente entre países. A taxa de letalidade dos casos agrupada na população em geral em uma revisão sistemática e metanálise foi de 1%.[882] Esse número é muito menor que a taxa de letalidade dos casos relatada para o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS), que foi de 10%, e para o vírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS), que foi de 37%.[30]

  • A taxa de letalidade dos casos aumenta com a idade.

    • Nos EUA, a maioria das mortes ocorreu em pacientes com idade ≥65 anos. A taxa de letalidade dos casos foi maior entre os pacientes com idade ≥85 anos (10% a 27%), seguida pelos pacientes com idades de 65 a 84 anos (3% a 11%), 55 a 64 anos (1% a 3%) e, por fim, aqueles de 20 a 54 anos (<1%).[130]

    • Na China, a maioria das mortes ocorreu em pacientes com idade ≥60 anos.[883] A taxa de letalidade dos casos foi maior entre os pacientes com idades ≥80 anos (13.4%), seguidos por aqueles de 60 a 79 anos (6.4%) e <60 anos (0.32%).[884]

    • Na Itália, a taxa de letalidade dos casos foi maior entre pacientes com idade ≥80 anos (52.5%), seguida por aqueles de 70 a 79 anos (35.5%) e, em seguida, por aqueles de 60 a 69 anos (8.5%).[885]

    • Mortes são raras em crianças.[22][130] Em um estudo, 70% dos óbitos ocorreram em pessoas com 10 a 20 anos de idade, 20% naqueles de 1 a 9 anos, e 10% em crianças com menos de 1 ano de idade.[886]

  • A taxa de letalidade dos casos aumenta com a presença de comorbidades.

    • Na China, a maioria das mortes ocorreu em pacientes com problemas de saúde subjacentes preexistentes (10.5% para doença cardiovascular, 7.3% para diabetes, 6.3% para doença respiratória crônica, 6% para hipertensão e 5.6% para câncer).[883]

  • A taxa de letalidade dos casos aumenta com a gravidade.

    • A taxa de letalidade dos casos combinada em pacientes hospitalizados foi de 13%.[882] A taxa de letalidade dos casos é mais elevada em pacientes com doença crítica, variando de 26% a 67% nos estudos.[883][887][888]

  • A taxa de letalidade dos casos é menor com a variante Ômicron.

    • A variante Ômicron teve uma taxa de letalidade dos casos mais baixa em comparação com a variante Delta.[889][890]

Limitações da taxa de letalidade da infecção/taxa de letalidade dos casos

  • A estimativa da taxa de letalidade da infecção e da taxa de letalidade dos casos nas fases iniciais de uma pandemia está sujeita a incertezas consideráveis, sendo provável que as estimativas mudem à medida que surgirem mais dados. As taxas tendem a ser altas no início de uma pandemia e, depois, tendem a diminuir, à medida que mais dados se tornam disponíveis.[891]​ As estimativas de taxa de letalidade da infecção/taxa de letalidade diminuíram consideravelmente ao longo da pandemia.

  • Uma reação em cadeia da polimerase com resultado positivo às vezes foi o único critério para um caso ser reconhecido; no entanto, um teste de reação em cadeia da polimerase positivo não necessariamente equivale a um diagnóstico de COVID-19, nem significa que a pessoa esteja infectada ou infecciosa.[892][893]

  • Tanto os pacientes que morreram "com" COVID-19 quanto os pacientes que morreram "de" COVID-19 podiam ser contabilizados no número de mortos em alguns países. Por exemplo, na Itália apenas 12% dos atestados de óbito mostraram causalidade direta associada à COVID-19, enquanto 88% dos pacientes que morreram tinham pelo menos uma comorbidade.[891][894]

Fatores de prognóstico

Os fatores prognósticos que têm sido associados ao aumento do risco de doença grave, hospitalização ou internação em unidade de terapia intensiva, desfechos desfavoráveis e mortalidade incluem:[895][896][897][898][899][900][901]

  • Fatores do paciente

    • Idade mais avançada

    • Sexo masculino

    • Obesidade

    • História de tabagismo

    • Sangue tipo A

    • Fragilidade

  • Presença de comorbidades

    • Hipertensão

    • Doenças cardiovasculares

    • Doença cerebrovascular

    • Doença arterial periférica

    • Demência

    • Diabetes

    • Doença respiratória crônica (por exemplo, DPOC, apneia obstrutiva do sono)

    • Malignidade ativa

    • Imunossupressão

    • Doença hepática ou renal crônica

    • Doença reumática

    • Coinfecção bacteriana ou fúngica

  • Sinais/sintomas

    • Mialgia

    • Faringalgia

    • Produção de escarro

    • Calafrios

    • Náuseas

    • Dispneia

    • Constrição torácica

    • Tontura

    • Cefaleia

    • Hemoptise

    • Taquipneia

    • Hipoxemia

    • Insuficiência respiratória

    • Hipotensão

    • Taquicardia

  • Complicações

    • Choque

    • Infecção aguda ou sepse

    • Lesão renal, hepática ou cardíaca agudas

    • Síndrome do desconforto respiratório agudo

    • Tromboembolismo venoso

    • Arritmias

    • Insuficiência cardíaca

  • Investigações

    • Linfopenia

    • Leucocitose

    • Neutrofilia

    • Trombocitopenia

    • Hipoalbuminemia

    • Comprometimento hepático ou renal

    • Marcadores inflamatórios elevados (por exemplo, proteína C-reativa, procalcitonina, ferritina, velocidade de hemossedimentação, fator de necrose tumoral alfa, gamainterferona, interleucinas, lactato desidrogenase)

    • Creatina quinase elevada

    • Marcadores cardíacos elevados

    • Dímero D elevado

    • PaO₂/FiO₂ ≤200 mmHg

    • Pneumonia bilateral em imagens de tórax

    • Infiltrado consolidativo ou derrame pleural em exames de imagem do tórax

    • Escores de determinação da falência orgânica relacionada à sepse (SOFA) altos em sequência.

As doenças subjacentes mais comuns nos pacientes falecidos foram hipertensão, diabetes e doenças cardiovasculares.[902]

Em crianças e adolescentes, cardiopatia congênita, doença pulmonar crônica, doenças neurológicas, obesidade, síndrome inflamatória multissistêmica, dispneia, síndrome do desconforto respiratório agudo, lesão renal aguda, sintomas gastrointestinais e proteína C-reativa e dímero D elevados foram associados a um prognóstico desfavorável.[903]

Readmissão hospitalar

Aproximadamente 10% dos pacientes recuperados necessitam de nova internação hospitalar durante o primeiro ano após a alta, com base em evidências de qualidade muito baixa. A maioria das reinternações hospitalares ocorre até 30 dias após a alta. As taxas mais altas de reinternações foram relatadas em pacientes com doenças subjacentes, mas as evidências atuais são contraditórias e vêm de estudos com baixo nível de evidência. Taxas mais altas de reinternações também foram relatadas em países desenvolvidos em comparação com países em desenvolvimento, possivelmente devido ao melhor acesso a serviços médicos e aos maiores benefícios médicos oferecidos nos países desenvolvidos. A prevalência de mortalidade por todas as causas pós-alta em pacientes recuperados foi de 7.87% em 1 ano após a alta.[904]

Infecções persistentes foram relatadas em pessoas imunocomprometidas.[905]

O risco de complicações pós-agudas graves nos pacientes que não foram internados devido à infecção primária parece ser baixo. No entanto, esses pacientes podem ter um ligeiro aumento do risco de tromboembolismo venoso, dispneia e início da terapia com broncodilatador ou triptanos em comparação com pessoas com teste negativo para SARS-CoV-2. Esses pacientes visitaram seu clínico geral e clínicas ambulatoriais com mais frequência após a infecção primária do que aqueles com resultado negativo, o que pode indicar sintomas persistentes que não levam a tratamento medicamentoso específico ou internação hospitalar.[906]

Reinfecção

A reinfecção se refere a uma nova infecção após uma infecção confirmada anterior (ou seja, reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa em tempo real [RT-PCR] para SARS-CoV-2 positiva), e é diferente da infecção persistente e da recidiva. Atualmente não existe uma definição de caso padrão para a reinfecção por SARS-CoV-2.[907]

Os casos de reinfecção são raros.

  • Uma revisão sistemática e metanálise relatou que a taxa de reinfecções agrupada foi de 0.65% no período pré-Ômicron. A taxa foi maior em populações de alto risco (1.6%), e a taxa de reinfecções sintomáticas foi menor (0.4%).[908] Em 18 estudos, o risco de reinfecção variou de 0% a 2.2%, e uma infecção anterior reduziu o risco de reinfecção em 87%. A proteção permaneceu acima de 80% por pelo menos 7 meses.[909]

  • O risco de reinfecção aumentou durante o período inicial da Ômicron.[479][910]​ Embora as taxas de reinfecção tenham aumentado, o risco de doença grave foi muito baixo.[911]

  • Não foram observadas diferenças significativas no quadro clínico ou na gravidade da doença entre as infecções primárias e as reinfecções.[912]

Considere a reinfecção nas seguintes circunstâncias:[907]

  • Um teste de RT-PCR positivo repetido 90 dias ou mais após um teste de RT-PCR positivo anterior

  • Novos sintomas em um paciente com resultado de RT-PCR positivo para infecção anterior após recuperação completa aparente (ou seja, remissão completa dos sintomas anteriores) e um teste de RT-PCR positivo repetido (incluindo 90 dias após um teste RT-PCR positivo anterior).

Diagnóstico

  • Um quadro clínico compatível juntamente com a evidência diagnóstica (como um valor limiar dos ciclos de RT-PCR baixo) pode ser suficiente para diagnosticar a reinfecção. No entanto, o diagnóstico deve ser feito em conjunto com um especialista em doenças infecciosas após uma avaliação de risco que envolve a revisão das informações clínicas, diagnósticas e epidemiológicas disponíveis para informar se a reinfecção é provável. A confirmação da reinfecção deve ser obtida por meio do sequenciamento do genoma completo de amostras pareadas, se disponível.[907]

Tratamento

  • Trate os pacientes com suspeita de reinfecção como infecciosos, como para uma infecção nova ou primeira infecção. É importante notar que a doença devida a reinfecção pode não seguir necessariamente a mesma evolução clínica do episódio anterior.[907]

Imunidade

A população global tem histórias imunes ao SARS-CoV-2 variadas, derivadas de várias exposições a infecções, variantes do vírus e vacinação.

A resposta imune ao SARS-CoV-2 envolve tanto a imunidade celular quanto a mediada por anticorpos. Acredita-se que a imunidade adaptativa ocorra nos primeiros 7 a 10 dias após a infecção. Uma resposta robusta das células B de memória e de plasmoblastos é detectada no início da infecção, com secreção de anticorpos do tipo imunoglobulina A (IgA) e IgM nos dias 5 a 7 e IgG nos dias 7 a 10, desde o início dos sintomas. As células T são ativadas simultaneamente na primeira semana de infecção e as células T CD4+ e CD8+ de memória específica para SARS-CoV-2 atingem o pico em 2 semanas. As respostas de anticorpos e das células T diferem entre os indivíduos, e dependem da idade e da gravidade da doença.[913]

Imunidade mediada por anticorpos

  • Aproximadamente 85% a 99% das pessoas infectadas desenvolvem anticorpos neutralizantes detectáveis até 4 semanas após a infecção natural. No entanto, isso varia de acordo com a gravidade da doença, o cenário do estudo, o tempo desde a infecção e o método usado para medir os anticorpos.[914][915]

  • Evidências moderadas sugerem que a maioria dos adultos desenvolve níveis detectáveis de anticorpos IgM e IgG após a infecção. Os níveis de IgM atingem o pico no início da evolução da doença em aproximadamente 20 dias e depois diminuem. Os níveis de IgG atingem o pico mais tardiamente, aproximadamente 25 dias após o início dos sintomas, e podem permanecer detectáveis por pelo menos 120 dias. A maioria dos adultos gera anticorpos neutralizantes, que podem persistir por vários meses. Alguns adultos não desenvolvem anticorpos após a infecção; as razões para isso não são claras.[916]

  • Foi descoberto que os anticorpos IgG maternos contra SARS-CoV-2 são transferidos através da placenta após a infecção nas gestantes.[917]

Imunidade celular

  • A maioria das pessoas desenvolve uma resposta de células T forte e ampla tanto com células T CD4+ como CD8+, e algumas têm um fenótipo de memória.[918]

  • As células T CD4+ e CD8+ diminuíram com uma meia-vida de 3 a 5 meses em adultos que se recuperaram, e provavelmente estarão presentes na maioria dos adultos pelo menos 6 a 8 meses após a infecção primária.[919][920]

  • Os dados sugerem que as respostas das células T não são amplamente afetadas pelas variantes do SARS-CoV-2.[921][922]

Evidências sugerem que a infecção natural pelo SARS-CoV-2 provavelmente confere alta imunidade protetora contra a reinfecção.

  • Uma imunidade robusta de anticorpos e células T contra o SARS-CoV-2 está presente na maioria dos pacientes recuperados 12 meses após uma infecção moderada a crítica. Os anticorpos neutralizantes diminuíram entre 6 e 12 meses após a infecção, principalmente em idosos e pacientes críticos. No entanto, as células T da memória mantiveram a capacidade de mediar a imunidade celular em pacientes que perderam as respostas de anticorpos neutralizantes. As respostas das células T da memória à cepa original do SARS-CoV-2 não foram prejudicadas pelas novas variantes.[923] Pacientes criticamente enfermos convalescentes geraram consistentemente significativas respostas imunes adaptáveis e humorais contra o SARS-CoV-2 por mais de 1 ano após a alta hospitalar.[924]

  • Metanálises revelaram um alto nível (84% a 87%) de proteção natural após a infecção que persistiu por pelo menos 1 ano.[925][926]​​​ A proteção contra todos os desfechos (infecção, doença sintomática, doença grave) das variantes pré-Ômicron foi muito alta (>85% em média), e permaneceu alta após 40 semanas. A proteção contra a doença grave causada pelas variantes iniciais da Ômicron também foi alta (88.9%), mas a proteção contra a reinfecção ou doença sintomática foi muito menor (<55%) em comparação com variantes pré-Ômicron.[927]

  • Verificou-se que a infecção com a variante Ômicron induz forte proteção imunológica contra uma infecção subsequente pela Ômicron, independentemente da subvariante.[928][929][930]​ Verificou-se que uma infecção anterior adicional com uma variante diferente da Ômicron fortaleceu essa proteção contra uma infecção subsequente pela Ômicron em um estudo.[931]

Imunidade preexistente ao SARS-CoV-2

  • Os testes de amostras de sangue coletadas antes da pandemia de COVID- 19 demonstraram que algumas pessoas já tinham células imunes que reconheciam o SARS-CoV-2. Estudos relataram reatividade das células T contra o SARS-CoV-2 em 20% a 50% das pessoas sem exposição conhecida ao vírus.[932] Aproximadamente 5% dos adultos não infectados e 62% das crianças não infectadas com idade entre 6 e 16 anos apresentaram anticorpos que reconheciam o SARS-CoV-2 em um estudo.[933]

  • Isso pode ser uma consequência da verdadeira memória imunológica derivada, em parte, de infecções anteriores com coronavírus de resfriados comuns ou de outros coronavírus de animais desconhecidos.

  • Evidências observacionais sugeriram que uma infecção anterior com SARS-CoV-1 foi associada a níveis detectáveis de anticorpos que reagiram de forma cruzada e neutralizaram o SARS-CoV-2.[934]

Imunidade natural versus imunidade induzida por vacina

  • Evidências sugeriram que a imunidade natural conferiu proteção pelo menos igual ou mais duradoura e mais forte contra a infecção, a doença sintomática e a hospitalização causadas pela variante Delta em comparação com a imunidade induzida por vacinas.[935]

  • A proteção associada com a infecção natural diminuiu com o tempo após a infecção primária e atingiu aproximadamente 70% no 16º mês (no período pré-Ômicron). Isso é semelhante à imunidade pela vacina, mas ocorre em um ritmo mais lento. A evasão imunológica de subvariantes da Ômicron reduziu a proteção geral da imunidade natural pré-Ômicron e acelerou seu declínio, novamente, semelhante à imunidade vacinal, mas em um ritmo mais lento. A proteção da infecção natural contra a reinfecção grave permanece forte, sem evidência de declínio (independentemente da variante) por mais de 14 meses após a infecção primária.[936]

  • Uma infecção natural prévia tem sido associada a uma menor incidência de infecções, independentemente da variante, em comparação com a série primária de vacinação com RNAm.[937]

  • A imunidade híbrida (desenvolvida por meio de uma combinação de infecção e vacinação) fornece proteção maior e mais prolongada (inclusive contra doença grave e internação hospitalar) contra a reinfecção em comparação com a vacinação ou a infecção isoladamente, independentemente da variante ou do tipo de vacina.[938][939]

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