Doença do coronavírus 2019 (COVID-19) - Novos tratamentos

Introdução

Vários tratamentos para COVID-19 estão em ensaios clínicos em todo o mundo. Existem vários tratamentos sendo usados off-label com base no uso compassivo ou como parte de um ensaio clínico. É importante notar que pode haver efeitos adversos graves associados a esses medicamentos, e que esses efeitos adversos podem se sobrepor às manifestações clínicas da COVID-19. Esses medicamentos também podem aumentar o risco de morte em um paciente idoso ou em um paciente com uma condição de saúde subjacente (por exemplo, medicamentos que prolongam o intervalo QT podem aumentar o risco de morte cardíaca).[766] As interações medicamentosas com o(s) medicamento(s) existente(s) do paciente e as interações medicamento-doença (por exemplo, impacto da inflamação sobre o metabolismo do medicamento em pacientes com COVID-19) também devem ser consideradas.[767] Ensaios internacionais para identificar tratamentos que possam ser benéficos, como o ensaio Solidarity da Organização Mundial da Saúde (OMS) (o maior ensaio clínico randomizado e controlado do mundo sobre a terapêutica da COVID-19 em 30 países) e o ensaio de avaliação randomizada da terapia para COVID-19 (RECOVERY) do Reino Unido, estão em andamento.

Remdesivir

O remdesivir é um agente antiviral de amplo espectro em investigação. Existem recomendações conflitantes entre as diretrizes internacionais sobre o uso do remdesivir, por isso é importante que você verifique as orientações e protocolos locais. O remdesivir pode não reduzir a mortalidade (evidência de baixa certeza) ou o tempo para resolução dos sintomas (evidência de certeza moderada) em comparação com o tratamento padrão.[607][608]

A OMS não recomenda o uso do remdesivir nos pacientes hospitalizados, em associação com o padrão de cuidados, independentemente da gravidade da doença. Esta é uma recomendação fraca ou condicional.[565][606] A recomendação é baseada em uma revisão sistemática e metanálise em rede de quatro estudos randomizados com 7333 pacientes hospitalizados, e incluiu o estudo NIAID-ACTT-1 (no qual se baseou a aprovação original dos EUA do remdesivir) e o estudo Solidarity da OMS. Atualmente, não há evidências de que o remdesivir melhore os desfechos dos pacientes, como tempo para melhora clínica, necessidade de ventilação mecânica ou mortalidade. No entanto, a metanálise não provou que o remdesivir não traz benefícios.[606] O estudo Solidarity da OMS revelou que o remdesivir parece ter pouco ou nenhum efeito em pacientes hospitalizados, conforme indicado por mortalidade global, início da ventilação e tempo de permanência no hospital.[768]

Recomendações e evidências para o uso do remdesivir em pacientes hospitalizados com COVID-19 [Figure caption and citation for the preceding image starts]: Recomendações e evidências para o uso do remdesivir em pacientes hospitalizados com COVID-19BMJ. 2020;370:m3379 [Citation ends].

Nos EUA, o painel de diretrizes do National Institutes of Health recomenda o remdesivir nos pacientes hospitalizados que requeiram oxigênio suplementar. Ele pode ser administrado isoladamente (por exemplo, para pacientes que requeirm oxigênio suplementar mínimo) ou em combinação com a dexametasona (por exemplo, para pacientes que requeiram quantidades crescentes de oxigênio suplementar). O painel também recomenda o remdesivir, em combinação com a dexametasona, nos pacientes hospitalizados que requeiram oxigênio em sistema de alto fluxo ou ventilação não invasiva. Ele não recomenda o remdesivir nos pacientes que requerem ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). O painel reconhece que o remdesivir também pode ser apropriado nos pacientes hospitalizados que não requeiram oxigênio, mas que apresentem alto risco de progressão da doença. O ciclo de tratamento recomendado é de 5 dias ou até a alta hospitalar, o que ocorrer primeiro. Alguns especialistas recomendam um ciclo de 10 dias para os pacientes que não apresentarem melhora clínica substancial até o dia 5.[3]

A Infectious Diseases Society of America recomenda o remdesivir (5 dias nos pacientes recebendo oxigênio e 10 dias nos pacientes recebendo ventilação mecânica ou ECMO) em vez da ausência do tratamento antiviral em pacientes hospitalizados com doença grave com base em evidências de certeza moderada. O painel não recomenda o uso rotineiro de remdesivir nos pacientes hospitalizados que não requeiram oxigênio e tenham uma saturação de oxigênio >94% ao ar ambiente, com base em evidências de certeza muito baixa.[610]

O American College of Physicians recomenda o uso do remdesivir nos pacientes hospitalizados com doença moderada. Essa recomendação é baseada em evidências de baixa certeza que sugerem que o remdesivir pode reduzir levemente a mortalidade e os eventos adversos graves, reduzir o tempo para a melhora clínica e a recuperação e reduzir a necessidade de ventilação mecânica invasiva ou ECMO em comparação com o tratamento padrão.[769][770]

No Reino Unido e na Europa, o remdesivir é condicionalmente aprovado em adolescentes ≥12 anos de idade e adultos com pneumonia que requeira oxigênio suplementar (geralmente classificada como doença grave).[771] No entanto, a European Medicines Agency está revisando os dados da OMS para ver se alguma alteração é necessária na autorização de comercialização europeia e recomendou uma alteração na autorização de comercialização para esclarecer que só deve ser usada em pacientes que estejan recebendo oxigênio em sistema de baixo ou alto fluxo ou outra ventilação não invasiva no início do tratamento.[772][773]

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o remdesivir para o tratamento da COVID-19 em crianças hospitalizadas (≥12 anos de idade e ≥40 kg) e adultos. A aprovação não abrange toda a população que havia sido previamente autorizada sob a autorização de uso emergencial original. A autorização de uso emergencial foi revisada para autorizar o uso do remdesivir em crianças hospitalizadas com peso entre 3.5 kg e 40 kg, e crianças <12 anos de idade com peso mínimo de 3.5 kg.[774]

O remdesivir pode causar sintomas gastrointestinais, níveis elevados de transaminases e um aumento no tempo de protrombina. Reações de hipersensibilidade também foram relatadas durante e após a administração. O remdesivir não deve ser usado em pacientes com taxa de filtração glomerular estimada <30 mL/minuto e deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática. A segurança e a eficácia não foram avaliadas em gestantes, lactantes ou crianças. O remdesivir não deve ser negado a gestantes, se indicado por outros motivos. O remdesivir pode interagir com a hidroxicloroquina/cloroquina, mas é considerado seguro com os corticosteroides.[3] A European Medicines Agency iniciou uma revisão de um sinal de segurança para avaliar notificações de lesão renal aguda em alguns pacientes. Nesta fase, não foi determinado se existe uma relação causal entre o remdesivir e a lesão renal aguda.[775]

Anticorpos monoclonais

Os anticorpos monoclonais contra SARS-CoV-2 têm potencial para serem utilizados para a profilaxia e o tratamento da COVID-19. Esses anticorpos se ligam ao domínio de ligação ao receptor da proteína Spike da superfície do SARS-CoV-2, que bloqueia a ligação do vírus ao receptor da enzima conversora de angiotensina-2 (ECA2) da superfície da célula hospedeira.[776]

A combinação de casirivimabe e imdevimabe (anteriormente conhecido como REGN-COV2) recebeu uma autorização de uso emergencial pela FDA para o tratamento da doença leve a moderada em crianças e adultos. A autorização abrange pacientes com resultados positivos na testagem viral direta para SARS-CoV-2 que tenham 12 anos de idade ou mais, pesando pelo menos 40 kg e que estejam em alto risco de evoluir para doença grave e/ou hospitalização. Isso inclui pacientes com 65 anos de idade ou mais, ou que apresentem certas afecções clínicas crônicas. A autorização foi baseada em um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em adultos não hospitalizados com sintomas leves a moderados. O ensaio revelou que a combinação de anticorpos monoclonais reduziu a hospitalização relacionada à COVID-19 ou as idas ao pronto-socorro em pacientes com alto risco de progressão da doença até 28 dias após o tratamento, em comparação com o placebo. O estudo ainda não foi publicado.[777] Uma análise interina de um estudo de fase 1-3 randomizado e duplo-cego em andamento em pacientes não hospitalizados, revelou que o casirivimabe/imdevimabe reduziu a carga viral a partir do basal até o dia 7, com um efeito maior em pacientes cuja resposta imunológica ainda não havia iniciado ou que apresentava uma carga viral elevada na linha basal.[778] O casirivimabe/imdevimabe não está autorizado para uso em pacientes hospitalizados ou que necessitem de oxigênio, uma vez que não demonstrou benefício nesses pacientes. A inclusão adicional de pacientes que necessitem de oxigênio em sistema de alto fluxo ou ventilação mecânica foi suspensa devido a um potencial sinal de segurança e um perfil de risco/benefício desfavorável no momento. No entanto, a inclusão de pacientes hospitalizados que necessitam de oxigênio de baixo fluxo ou não necessitam de oxigênio foi mantida.[779] O estudo RECOVERY do Reino Unido está investigando se a adição de casirivimabe/imdevimabe ao padrão de cuidados habitual (versus padrão de cuidados isolado) tem algum impacto na mortalidade por todas as causas em 28 dias.[780] O painel de diretrizes do National Institutes of Health declara que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra o uso do casirivimabe/imdevimabe para o tratamento de pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve a moderada, e que ele não deve ser considerado o padrão de tratamento. Os pacientes com maior risco de progressão da doença devem ter prioridade no tratamento, e os pacientes hospitalizados não devem receber o casirivimabe/imdevimabe fora de um ensaio clínico.[3] O tratamento deve ser administrado como uma infusão intravenosa.

A FDA emitiu uma autorização de uso emergencial para o bamlanivimab (LY-CoV555) para o tratamento de doença leve a moderada em crianças e adultos. A autorização abrange pacientes com resultados positivos nos testes virais diretos para SARS-CoV-2 que tenham 12 anos de idade ou mais, pesando pelo menos 40 kg e que estejam em alto risco de evoluir para doença grave e/ou hospitalização. Isso inclui pacientes com 65 anos de idade ou mais, ou que apresentem certas afecções clínicas crônicas.[781] O bamlanivimab, em combinação com o remdesivir, não demonstrou eficácia entre os pacientes hospitalizados que tinham COVID-19 sem insuficiência de órgãos-alvo.[782] Outro ensaio que estava investigando a eficácia do bamlanivimab em pacientes hospitalizados foi interrompido com base em dados do estudo que sugerem que o bamlanivimab provavelmente não ajudará os pacientes hospitalizados a se recuperarem da doença avançada. Outros estudos do bamlanivimab na doença leve a moderada recentemente diagnosticada, na doença recentemente diagnosticada em ambiente ambulatorial e na prevenção da doença em residentes e funcionários de unidades de cuidados de longa permanência continuam em andamento.[783] O painel de diretrizes do National Institutes of Health declara que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra o uso do bamlanivimabe para o tratamento de pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve a moderada, e que ele não deve ser considerado o padrão de tratamento. Os pacientes com maior risco de progressão da doença devem ter prioridade no tratamento, e os pacientes hospitalizados não devem receber o bamlanivimabe fora de um ensaio clínico.[3] A Infectious Diseases Society of America recomenda contra o uso de rotina de bamlanivimabe em pacientes ambulatoriais; no entanto, afirma que o bamlanivimabe pode ser uma opção de tratamento razoável nos pacientes com maior risco.[610]

A combinação AZD7442 (AZD8895 e AZD1061) está atualmente em ensaios de fase 2 e está definida para avançar para ensaios de fase 3. Esta combinação de anticorpos de ação prolongada derivados de pacientes convalescentes foi projetada para estender a meia-vida dos anticorpos e aumentar a proteção para 6 a 12 meses após a administração.[784]

Plasma de convalescente

Estão em andamento ensaios clínicos para determinar a segurança e a eficácia do plasma de convalescentes que contenha anticorpos contra o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2) nos pacientes com COVID-19. Nos EUA, a FDA emitiu uma autorização de uso emergencial para o plasma de convalescente para o tratamento da COVID-19 em pacientes hospitalizados.[785] Isto segue a publicação de uma pré-impressão (sem revisão por pares) de um estudo de programa de acesso expandido multicêntrico e aberto de mais de 35,000 pacientes que revelou que o plasma de convalescente diminuiu a mortalidade em 7 dias em 9% nos pacientes hospitalizados quando administrado em até 3 dias após o diagnóstico, e em 12% quando administrado 4 ou mais dias depois.[786]

Uma metanálise e uma revisão sistemática com um total de 5444 pacientes revelaram que o uso de plasma de convalescente reduziu a mortalidade, aumentou a cura viral e resultou em melhora clínica em pacientes com COVID-19; no entanto, a evidência é de baixa qualidade, e mais ensaios clínicos randomizados e controlados são necessários.[787] Um ensaio clínico randomizado e controlado em caráter aberto em pacientes hospitalizados com doença moderada revelou que o plasma de convalescente não esteve associado a uma redução na progressão para doença grave ou mortalidade por todas as causas.[788] No entanto, um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes mais velhos com doença leve que receberam plasma de convalescente dentro de 72 horas após o início dos sintomas revelou que a administração precoce reduziu a progressão para doença grave.[789]

Os autores de uma revisão Cochrane não conseguiram ter certeza sobre se o plasma de convalescente é benéfico para os pacientes hospitalizados com COVID-19. As evidências atualmente disponíveis sobre a segurança e a eficácia do plasma de convalescente para o tratamento de pacientes hospitalizados é de baixa ou muito baixa certeza.[790]

O painel de diretrizes do National Institutes of Health diz que atualmente não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra o uso de plasma de convalescente para o tratamento da COVID-19.[3] A Infectious Diseases Society of America recomenda o plasma de convalescentes apenas no contexto de um ensaio clínico.[610] O estudo RECOVERY do Reino Unido está atualmente investigando se o plasma de convalescente é eficaz no tratamento da COVID-19.

Baricitinibe

O baricitinibe, um inibidor oral da Janus quinase, pode prevenir a produção desregulada de citocinas pró-inflamatórias observada nos pacientes com COVID-19 grave/crítica. A FDA emitiu uma autorização de uso emergencial para o baricitinibe em combinação com o remdesivir para o tratamento de COVID-19 suspeitada ou confirmada em adultos hospitalizados e crianças com 2 anos ou mais que requeiram oxigênio suplementar, ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea.[791] A autorização é baseada em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que revelou que o baricitinibe associado ao remdesivir reduziu o tempo de recuperação (definido como receber alta do hospital, ou ser hospitalizado mas não requerer oxigênio suplementar e não mais requerer cuidados médicos contínuos) dentro de 29 dias após o início do tratamento em comparação com pacientes que receberam placebo associado ao remdesivir. O tempo mediano para a recuperação foi de 7 dias para o baricitinibe associado ao remdesivir e 8 dias para o placebo associado ao remdesivir.[792] O painel de diretrizes do National Institutes of Health declara que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra o uso do baricitinibe em combinação com o remdesivir para o tratamento de pacientes hospitalizados nos casos em que os corticosteroides possam ser usados. Nos raros casos em que os corticosteroides não possam ser usados, o painel recomenda o baricitinibe em combinação com o remdesivir para o tratamento de pacientes hospitalizados não intubados que necessitem de suplementação de oxigênio. O painel não recomenda o uso do baricitinibe sem o remdesivir. Não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra o uso do baricitinibe em combinação com corticosteroides.[3]

Ivermectina

A ivermectina, um agente antiparasitário de amplo espectro, demonstrou ser eficaz contra o SARS-CoV-2 in vitro.[793] Não está claro se as doses necessárias para atingir a atividade antiviral contra o SARS-CoV-2 são alcançáveis em humanos.[794] Numerosos estudos clínicos registrados da ivermectina, isolada ou em combinação com outros medicamentos (por exemplo, doxiciclina, hidroxicloroquina), estão em andamento em muitos países para o tratamento ou a prevenção da COVID-19. Pesquisa adicional em ensaios clínicos randomizados e controlados são necessárias. Uma revisão sistemática e metanálise revelaram que adicionar ivermectina ao tratamento habitual levou a uma melhora clínica significativa e a uma redução significativa na mortalidade por todas as causas em comparação com o tratamento habitual; no entanto, a qualidade da evidência foi muito baixa.[795] O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso de ivermectina para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]

Hidroxicloroquina/cloroquina

A hidroxicloroquina e a cloroquina são medicamentos orais indicados na profilaxia e no tratamento da malária, bem como no tratamento de algumas doenças autoimunes. Ambos os medicamentos mostram atividade in vitro contra o SARS-CoV-2; no entanto, a hidroxicloroquina tem sido usada mais comumente em ensaios devido ao seu melhor perfil de efeitos adversos.[796][797]

Os dados iniciais dos ensaios clínicos da hidroxicloroquina pareceram promissores.[798][799][800] Entretanto, uma revisão sistemática viva das evidências atuais (até 21 de setembro) conclui que há evidências de baixa força de ensaios e estudos de coorte de que a hidroxicloroquina não tem efeito positivo sobre a mortalidade por todas as causas ou sobre a necessidade de ventilação mecânica. Os ensaios mostram baixa força de evidência para ausência de efeito positivo sobre intubação ou morte e alta hospitalar, enquanto as evidências de estudos de coorte sobre esses desfechos permanecem insuficientes. Os dados não são suficientemente fortes para apoiar um benefício do tratamento com hidroxicloroquina para outros desfechos (por exemplo, internação em unidade de terapia intensiva, remissão dos sintomas). Nos ensaios em que a hidroxicloroquina é iniciada em ambiente ambulatorial, há pouca evidência de que ela reduza a hospitalização; no entanto, não há evidências suficientes de estudos de coorte.[801][802] Uma metanálise pré-impressão revelou que o uso precoce da hidroxicloroquina em pacientes não hospitalizados reduziu o risco de infecção, hospitalização e morte (agrupados em um desfecho composto – uma limitação do estudo) em 24%, sem eventos cardíacos adversos graves relatados.[803] Uma revisão sistemática de 43 estudos principalmente retrospectivos ou prospectivos observacionais pré-impressão também constatou que ela é eficaz quando usada precocemente no contexto ambulatorial.[804]

A hidroxicloroquina está em ensaios para a prevenção da COVID-19 (principalmente em profissionais da saúde). Um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com 132 profissionais da saúde revelou que não houve diferença significativa nas taxas de infecção em participantes que receberam hidroxicloroquina diariamente por 8 semanas em comparação com placebo, e efeitos adversos leves foram mais comuns no braço da hidroxicloroquina. No entanto, este estudo foi encerrado precocemente e pode ter sido insuficiente para detectar uma diferença clinicamente importante.[805] A profilaxia pós-exposição com hidroxicloroquina não se mostrou eficaz em outros estudos.[806][807]

A OMS e o National Institutes of Health descontinuaram prematuramente seus ensaios clínicos da hidroxicloroquina, alegando falta de eficácia. O estudo Solidarity da OMS revelou que a hidroxicloroquina parece ter pouco ou nenhum efeito nos pacientes hospitalizados, conforme indicado pela mortalidade global, início da ventilação e tempo de permanência no hospital.[768] Os resultados do estudo RECOVERY do Reino Unido revelaram que a hidroxicloroquina não reduz o risco de morte a 28 dias em comparação com o tratamento habitual.[808] A OMS recomenda fortemente contra o uso da hidroxicloroquina ou da cloroquina, independentemente da gravidade da doença, com base em evidências de certeza baixa a moderada.[565][606]

O painel de diretrizes do National Institutes of Health faz recomendação contrária ao uso de hidroxicloroquina ou cloroquina para o tratamento da COVID-19 em pacientes hospitalizados. O painel não recomenda o uso de ambos os medicamentos em pacientes não hospitalizados, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3] A Infectious Diseases Society of America recomenda fortemente contra o uso de hidroxicloroquina ou cloroquina (com ou sem azitromicina) para o tratamento de COVID-19 nos pacientes hospitalizados com base em evidências de qualidade moderada.[610]

A FDA revogou sua autorização de uso emergencial para a hidroxicloroquina e a cloroquina, pois acredita que os benefícios potenciais não superam mais os riscos conhecidos e potenciais.[598]

Se usadas, a hidroxicloroquina e a cloroquina devem ser usadas com cautela nos pacientes com doença cardiovascular preexistente devido ao risco de arritmias, e um ecocardiograma de base é recomendado antes do tratamento, particularmente nos pacientes criticamente enfermos.[809][810] Recomenda-se cautela no uso desses medicamentos com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT (por exemplo, azitromicina) devido a um aumento do risco de prolongamento do intervalo QT e/ou taquicardia ventricular (incluindo torsades de pointes).[811][812][813]

Um ensaio de fase 1 de hidroxicloroquina lipossomal por via inalatória foi aprovado.[814]

Lopinavir/ritonavir

Um antirretroviral oral inibidor da protease atualmente aprovado para o tratamento da infecção por HIV.

Os resultados do estudo RECOVERY do Reino Unido revelaram que não há efeito benéfico do lopinavir/ritonavir nos pacientes hospitalizados com COVID-19. Não houve diferença significativa na mortalidade a 28 dias, no risco de progressão para ventilação mecânica ou morte, ou no tempo de permanência hospitalar entre os dois braços de tratamento (lopinavir/ritonavir versus cuidados habituais isoladamente).[815]

O estudo Solidarity da OMS revelou que lopinavir/ritonavir parece ter pouco ou nenhum efeito nos pacientes hospitalizados, conforme indicado pela mortalidade global, início da ventilação e tempo de permanência hospitalar.[768] Uma revisão sistemática e metanálise constatou que o lopinavir/ritonavir não teve nenhuma vantagem significativa na eficácia sobre o padrão de cuidados, ausência de tratamento antiviral ou outros tratamentos antivirais.[816] A OMS recomenda fortemente contra o uso de lopinavir/ritonavir, independentemente da gravidade da doença, com base em evidências de certeza baixa a moderada.[565][606]

O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso de lopinavir/ritonavir para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3] A Infectious Diseases Society of America não recomenda o uso de lopinavir/ritonavir com base em evidências de certeza moderada.[610]

O lopinavir/ritonavir causa prolongamento do intervalo QT e pode aumentar o risco de bradicardia, especialmente nos pacientes mais idosos e criticamente enfermos.[817]

Imunoglobulina intravenosa

A imunoglobulina intravenosa (IGIV) está sendo testada em alguns pacientes com COVID-19.[44][818] Um estudo retrospectivo de 58 pacientes com COVID-19 grave constatou que a IGIV, quando usada como tratamento adjuvante em até 48 horas após a hospitalização, pode reduzir o uso de ventilação mecânica, reduzir a permanência no hospital/unidade de terapia intensiva e reduzir a mortalidade em 28 dias; no entanto, este estudo teve várias limitações.[819] Atualmente, não há evidências suficientes para recomendar a IGIV para o tratamento da COVID-19.[820] O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso de IGIV não específica para SARS-CoV-2 para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]

Inibidores da interleucina-6 (IL-6)

Os inibidores de IL-6 (por exemplo, tocilizumabe, siltuximabe) estão sendo testados em pacientes com COVID-19 para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas induzida pelo vírus. Esses medicamentos já são aprovados em alguns países para outras indicações. Esses medicamentos já são aprovados em alguns países para outras indicações. Uma revisão sistemática com metanálise viva revelou que (até 08 de outubro de 2020) há evidências de certeza moderada de que o tocilizumabe reduz o risco de ventilação mecânica nos pacientes hospitalizados. Evidências de baixa certeza de estudos de coorte sugerem uma associação entre tocilizumabe e menor mortalidade.[821] O ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 EMPACTA revelou que o tocilizumabe reduziu a necessidade de ventilação mecânica nos pacientes hospitalizados em comparação com o placebo, embora não tenha havido diferença estatística na mortalidade entre os dois braços.[822] No entanto, o ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 COVACTA não alcançou seu desfecho primário de status clínico, e constatou que o tocilizumabe não melhorou a mortalidade.[823] Os resultados completos de ambos os ensaios ainda não foram publicados. Outros ensaios randomizados também apresentam resultados conflitantes.[824][825][826][827][828] O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso dos inibidores de IL-6 para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3] A Infectious Diseases Society of America não recomenda o uso de rotina do tocilizumabe em pacientes hospitalizados com base em evidências de baixa certeza.[610] No Reino Unido, os pacientes são elegíveis para o tocilizumabe se forem admitidos à unidade de terapia intensiva com pneumonia grave que necessite de suporte respiratório e a infecção for confirmada por testes microbiológicos, ou quando uma equipe multidisciplinar tiver um alto nível de confiança de que as características clínicas e radiológicas sugerem que a COVID-19 é o diagnóstico mais provável. Além disso, o paciente não deve atender a critérios de exclusão específicos para o tratamento.[829] O ensaio RECOVERY do Reino Unido está atualmente investigando se o tocilizumabe é eficaz no tratamento da COVID-19.

Anakinra

O anakinra, um inibidor da interleucina-1, está sendo testado em pacientes com COVID-19 para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas induzida pelo vírus. Ele já é aprovado em alguns países para outras indicações. A adição de anakinra intravenoso em altas doses à ventilação não invasiva e ao padrão de cuidados (que incluiu hidroxicloroquina e lopinavir/ritonavir) em pacientes com COVID-19 com síndrome do desconforto respiratório agudo moderado a grave e hiperinflamação foi associada a uma maior taxa de sobrevida a 21 dias em um pequeno estudo retrospectivo.[830] Um pequeno estudo de coorte prospectivo constatou que o anakinra reduziu significativamente a necessidade de ventilação mecânica invasiva e mortalidade em pacientes com doença grave.[831] Uma pequena série de casos retrospectivos revelou que o anakinra pode ser benéfico em pacientes com síndrome de liberação de citocinas quando iniciado precocemente após o início da insuficiência respiratória hipóxica aguda.[832] Um estudo de fase 3 comparando on anakinra com o padrão de cuidados otimizado em pacientes hospitalizados foi suspenso devido ao excesso de mortalidade no braço da intervenção.[833]

O painel de diretrizes do National Institutes of Health afirma que atualmente não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra o uso de anakinra no tratamento da COVID-19.[3] O National Institute for Health and Care Excellence no Reino Unido declara que não há evidências disponíveis para determinar se o anakinra é eficaz, seguro ou custo-efetivo para o tratamento de adultos e crianças com linfo-histiocitose hemofagocítica secundária desencadeada por SARS-CoV-2 ou um coronavírus semelhante.[834]

Anticorpos monoclonais contra o fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF)

O mavrilimumabe foi associado a melhores desfechos clínicos em comparação com o padrão de cuidados em pacientes não mecanicamente ventilados com doença grave e hiperinflamação sistêmica em um estudo de coorte prospectivo em um único centro.[835] O lenzilumabe foi associado a uma redução no risco relativo de progressão para ventilação mecânica invasiva e/ou morte em pacientes com COVID-19 de alto risco com pneumonia grave em comparação com uma coorte de controle correspondente de pacientes que receberam padrão de cuidados isolado em um pequeno estudo de 39 pacientes.[836][837]

Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) alfa

Um ensaio foi lançado no Reino Unido para investigar se o adalimumabe é efetivo no tratamento de pacientes na comunidade, incluindo as instituições de longa permanência. O estudo testará dois níveis de dosagem do adalimumabe, e os pacientes serão acompanhados por 4 meses. O ensaio se inicia depois que um estudo recente relatou que os inibidores de TNF foram associados a uma diminuição das chances de hospitalização em pessoas com doença reumática e COVID-19.[838]

Terapia com células-tronco

A terapia com célula-tronco está sendo investigada para o tratamento de pacientes com COVID-19 em ensaios clínicos. Acredita-se que as células-tronco mesenquimais possam reduzir as alterações patológicas da doença que ocorrem nos pulmões e inibir a resposta imune inflamatória mediada por células.[839] Remestemcel-L (células-tronco mesenquimais humanas adultas cultivadas ex vivo da medula óssea de doadores adultos saudáveis) está atualmente em estudos de fase 3 para o tratamento da síndrome do desconforto respiratório agudo moderada a grave em pacientes com COVID-19 dependentes de ventilador; no entanto, uma análise interina dos dados revelou que o estudo provavelmente não atingirá seu desfecho de redução da mortalidade em 30 dias e interrompeu a inclusão, embora o estudo seja concluído com os pacientes atualmente incluídos, com acompanhamento conforme planejado.[840] O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso de células-tronco mesenquimais para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3] As células-tronco mesenquimais derivadas de tecido adiposo foram aprovadas pela FDA para o tratamento da COVID-19 grave.

Fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF)

O G-CSF recombinante associado ao cuidado habitual não acelerou a melhora clínica em comparação com os cuidados habituais isolado, de acordo com os achados preliminares de um ensaio clínico randomizado em pacientes com linfopenia e sem comorbidades. Estudos maiores são necessários para determinar se o G-CSF, que aumenta a contagem de leucócitos e linfócitos do sangue periférico, é benéfico em pacientes com COVID-19.[841] Evidências de certeza muito baixa sugerem que o G-CSF recombinante pode reduzir o risco de morte e a necessidade de ventilação mecânica em comparação com o padrão de cuidados.[607][608]

Vacina do bacilo de Calmette e Guérin (BCG)

A vacina BCG está sendo testada em alguns países para a prevenção da COVID-19, inclusive em profissionais da saúde. Existe alguma evidência de que a vacinação com BCG previne outras infecções do trato respiratório em crianças e idosos mediada pela indução da memória imune inata.[842] No entanto, não há evidências para embasar seu uso na COVID-19, e a OMS não a recomenda para a prevenção da COVID-19.[843]

Bemcentinibe

Uma pequena molécula experimental que inibe a quinase AXL. O bemcentinibe já demonstrou ação no tratamento do câncer, mas há também relatos de atividade antiviral em modelos pré-clínicos, incluindo atividade contra o SARS-CoV-2. Este foi o primeiro candidato a ser selecionado como parte do estudo Accelerating COVID-19 Research and Development (ACCORD) do Reino Unido.[844] O estudo interrompeu o recrutamento de novos pacientes para o ensaio devido à redução de novos casos de COVID-19 no Reino Unido. Os pacientes já recrutados continuarão em tratamento de acordo com o protocolo do estudo.

Antagonistas do receptor de angiotensina II

Os antagonistas do receptor de angiotensina II, como a losartana, estão sendo investigados como potencial tratamento, pois acredita-se que o receptor da enzima conversora da angiotensina 2 (ACE2) seja o principal local de ligação do vírus.[845][846][847] No entanto, alguns especialistas acreditam que esses medicamentos podem agravar a COVID-19 devido à superexpressão de ECA2 em pessoas que os tomam.

Agonistas do receptor de angiotensina II

O C21, um agonista do receptor de angiotensina II oral de baixo peso molecular, o primeiro dessa classe, demonstrou eficácia em um estudo de fase 2 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. O C21 reduziu o risco de necessidade de oxigênio ou ventilação mecânica em pacientes hospitalizados em comparação com o placebo.[848][849]

Interferonas

Um estudo de fase 2 randomizado e controlado por placebo revelou que a betainterferona 1a nebulizada esteve associada a maiores chances de melhora clínica e recuperação mais rápida.[850] O estudo Solidarity da OMS revelou que a betainterferona 1a parece ter pouco ou nenhum efeito nos pacientes hospitalizados, conforme indicado pela mortalidade global, início da ventilação e tempo de permanência hospitalar.[768] A terapia tripla com betainterferona 1b, lopinavir/ritonavir e ribavirina foi testada em pacientes hospitalizados com COVID-19 em um pequeno ensaio clínico randomizado de fase 2. Os pacientes que receberam a terapia tripla tiveram um tempo mediano significativamente menor para um resultado negativo de swab nasofaríngeo em comparação com o grupo controle (lopinavir/ritonavir somente). Os pacientes apresentavam doença leve a moderada no momento da inclusão.[851] Um ensaio de fase 2 revelou que a peginterferona lambda reduziu a carga viral e aumentou o número de participantes com um swab nasofaríngeo negativo no dia 7 em pacientes ambulatoriais com doença leve a moderada em comparação com o placebo.[852][853] Foram iniciados ensaios clínicos com o remdesivir por via inalatória e o remdesivir associado a betainterferona 1a.[854] O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso de interferonas para o tratamento de pacientes graves ou criticamente enfermos, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]

A - antibióticos

O estudo PRINCIPLE no Reino Unido está atualmente avaliando três estratégias de tratamento em pessoas idosas (pessoas com mais de 65 anos ou pessoas com mais de 50 anos com uma condição de saúde subjacente): cuidados habituais isolados; cuidados habituais associados a azitromicina; e os cuidados habituais associados a doxiciclina.[855] O estudo RECOVERY do Reino Unido revelou que a azitromicina não mostrou nenhum benefício clínico significativo (ou seja, duração da internação, necessidade de ventilação mecânica invasiva, mortalidade a 28 dias) em pacientes hospitalizados em comparação com o padrão de assistência habitual isolado. A Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency do Reino Unido recomenda que a azitromicina não seja usada no tratamento da COVID-19 confirmada ou suspeitada em pacientes hospitalizados, a menos que haja indicações adicionais para as quais seu uso continue apropriado.[856]

Favipiravir

Uma metanálise constatou melhora clínica e radiológica significativa após o tratamento com favipiravir em comparação com o padrão de cuidados.[857]

Colchicina

A colchicina, um agente anti-inflamatório usado no tratamento da gota e outras doenças inflamatórias, está sendo testada em vários ensaios clínicos. O ensaio RECOVERY do Reino Unido está atualmente investigando se a colchicina é eficaz no tratamento da COVID-19. O principal desfecho que o ensaio avaliará é a mortalidade após 28 dias. Os outros desfechos incluem o impacto sobre a permanência hospitalar e a necessidade de ventilação.[858]

Aspirina

Embora não seja atualmente recomendada, a aspirina pode ser eficaz na prevenção de coágulos sanguíneos nos pacientes com COVID-19. O estudo RECOVERY do Reino Unido está atualmente investigando se a aspirina associada ao padrão de cuidados habitual reduz a mortalidade a 28 dias, o tempo de internação hospitalar ou a necessidade de ventilação em pacientes hospitalizados com COVID-19 em comparação com o padrão de cuidados isoladamente.[859]

Vitamina C

A suplementação de vitamina C mostrou-se promissora no tratamento de infecções virais.[860] A vitamina C intravenosa em altas doses está sendo testada em alguns centros para o tratamento da COVID-19 grave.[861] Não há evidências para apoiar ou refutar o uso da vitamina C no tratamento de pacientes com COVID-19; no entanto, um número substancial de estudos está em andamento.[862] Um ensaio clínico randomizado e controlado piloto constatou que a vitamina C intravenosa em altas doses pode mostrar benefício potencial em melhorar a oxigenação e reduzir a mortalidade em pacientes criticamente enfermos; no entanto, o ensaio teve poder insuficiente.[863] O painel de diretrizes do National Institutes of Health declara que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra a vitamina C para o tratamento de COVID-19 em pacientes não críticos ou criticamente enfermos.[3]

Vitamina D

A suplementação com vitamina D tem sido associada a um risco reduzido de infecções respiratórias agudas como a gripe (influenza).[864][865][866][867] A vitamina D está sendo testada em pacientes com COVID-19.[868][869] No entanto, não há evidências para recomendar a vitamina D para a profilaxia ou o tratamento da COVID-19 no momento.[870] Um ensaio clínico randomizado e controlado piloto revelou que o calcifediol em altas doses, um análogo da vitamina D3, reduziu significativamente a necessidade de tratamento em unidade de terapia intensiva em pacientes hospitalizados e pode melhorar os desfechos clínicos.[871] O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido recomenda a suplementação de vitamina D em adultos (incluindo gestantes e lactantes), jovens e crianças com mais de 4 anos de idade entre outubro e início de março (e em outras épocas do ano se houver risco de deficiência de vitamina D) para manter a saúde óssea e muscular. No entanto, não recomenda a suplementação apenas para prevenir ou tratar a COVID-19, exceto como parte de um ensaio clínico.[872] O painel de diretrizes do National Institutes of Health afirma que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra a vitamina D.[3]

Probióticos

Há novas evidências de que a disbiose intestinal pode ter um papel na patogênese da COVID-19.[330][331][332] Os probióticos podem representar uma abordagem complementar para a prevenção ou tratamento de lesões ou inflamação da mucosa através da modulação da microbiota intestinal; no entanto, pesquisas adicionais são necessárias.[873]

Medicina tradicional chinesa

A medicina tradicional chinesa está sendo usada em pacientes com COVID-19 na China, de acordo com as diretrizes locais e como parte de ensaios clínicos.[874] Uma metanálise revelou que a medicina chinesa combinada com o tratamento convencional melhorou de maneira significativa a eficácia clínica em comparação com o tratamento convencional isolado; no entanto, são necessários ensaios clínicos randomizados e controlados de alta qualidade, em múltiplos centros e com grandes amostras.[875]

Fluvoxamina

Inibidor seletivo de recaptação de serotonina com forte afinidade para o receptor sigma-1. O agonismo do sigma-1 é um mecanismo potencial para a modulação imunológica. Estudos prévios mostraram que a fluvoxamina reduz os aspectos prejudiciais da resposta inflamatória durante a sepse. Um estudo duplo-cego, randomizado e preliminar da fluvoxamina versus placebo em pacientes ambulatoriais adultos com COVID-19 sintomática revelou que os pacientes tratados com fluvoxamina tiveram uma probabilidade menor de deterioração em 15 dias. No entanto, o estudo foi limitado pelo tamanho da amostra e pela curta duração do acompanhamento.[876]

Oxigenoterapia hiperbárica

Evidências preliminares sugerem que o tratamento com oxigenoterapia hiperbárica foi utilizado com sucesso no tratamento de pacientes em deterioração gravemente hipoxêmicos com COVID-19 grave.[877][878] Atualmente, os ensaios clínicos estão em recrutamento.[879][880]

Óxido nítrico

Estudos indicam que o óxido nítrico pode ajudar a reduzir a infecção do trato respiratório por inativação de vírus e inibição de sua replicação nas células epiteliais.[881] A FDA dos EUA aprovou um pedido de medicamento experimental para o óxido nítrico por via inalatória a ser estudado em um estudo de fase 3 com até 500 pacientes com COVID-19. Outros estudos estão atualmente em fase de recrutamento.

Aviptadil

Uma forma sintética do peptídeo vasoativo intestinal (também conhecido como RLF-100) recebeu um protocolo de acesso expandido (que torna o tratamento disponível para pacientes que tiverem esgotado as terapias aprovadas e que não forem elegíveis para o ensaio clínico atual do aviptadil) e a designação de tramitação rápida ("fast track") da FDA para o tratamento da insuficiência respiratória em pacientes com COVID-19. Atualmente, formulações intravenosas e inalatórias estão em ensaios clínicos de fases 2 e 3 nos EUA.[882][883] O fabricante solicitou autorização de uso emergencial para a FDA para o tratamento de pacientes com doença crítica e insuficiência respiratória que tiverem esgotado as terapias aprovadas, com base nos resultados de um pequeno estudo de caso-controle.[884]

Icatibanto

Um antagonista seletivo do receptor de bradicinina B2. Um pequeno estudo exploratório de caso-controle com 9 pessoas encontrou uma associação entre a administração de icatibanto e a melhora da oxigenação, sugerindo que a administração nos estágios iniciais da doença quando os pacientes estiverem hipóxicos pode ser benéfica. As estratégias de tratamento que têm como alvo o sistema calicreína-quinina requerem investigações adicionais em ensaios clínicos randomizados para os pacientes com COVID-19.[885]

Tradipitant

Um antagonista de neurocinina 1 que está sendo testado para o tratamento da inflamação neurogênica do pulmão secundária à infecção por SARS-CoV-2. A análise interina do estudo ODYSSEY revelou que os pacientes hospitalizados melhoraram mais precocemente quando tratados com tradipitant em comparação com o placebo. O ensaio está em andamento.[886][887]