Novos tratamentos

Nirmatrelvir/ritonavir

O nirmatrelvir é um medicamento antiviral inibidor da protease do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2)-3CL. A coadministração com uma dose baixa de ritonavir (que é comumente administrado com outros inibidores da protease como parte da terapia antirretroviral para a infecção pelo HIV) ajuda a desacelerar o metabolismo hepático do nirmatrelvir, de forma que ele permanece ativo no corpo por um longo período de tempo.

A Organização Mundial da Saúde recomenda fortemente o nirmatrelvir/ritonavir em adultos com doença não grave que apresentem maior risco de hospitalização (por exemplo, idade avançada, imunossupressão e/ou doenças crônicas, não vacinados contra COVID-19). Ela recomenda contra o uso de nirmatrelvir/ritonavir nos pacientes com doença não grave com baixo risco de hospitalização.[762][763][764]

  • O nirmatrelvir/ritonavir deve ser iniciado o mais rapidamente possível após o diagnóstico, idealmente em até 5 dias após o início dos sintomas. O ciclo de tratamento é de 5 dias.

  • Ele não é recomendado em gestantes, lactantes ou crianças. É necessária uma redução da dose nos pacientes com comprometimento renal.

  • O nirmatrelvir/ritonavir provavelmente reduz a internação hospitalar nos pacientes com doença não grave (evidência de certeza moderada) e pode ter pouco ou nenhum impacto sobre a mortalidade (evidência de baixa certeza).

  • O tratamento não aumenta a probabilidade de efeitos adversos que levem à descontinuação do medicamento (evidência de alta qualidade). No entanto, diarreias e disgeusias ocorrem mais frequentemente com o nirmatrelvir/ritonavir em comparação com o placebo.

  • O nNirmatrelvir/ritonavir é uma escolha superior a outros tratamentos para a doença não grave porque pode ter maior eficácia na prevenção de hospitalização em comparação com as alternativas, tem menos preocupações com relação a danos que o molnupiravir e é mais fácil de administrar que o remdesivir intravenoso e os anticorpos monoclonais.

O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido recomenda considerar o nirmatrelvir/ritonavir em adultos ≥18 anos de idade que não necessitem de oxigênio suplementar, estejam até 5 dias após o início dos sintomas e que, supostamente, apresentem alto risco de evolução para doença grave.[537]

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA recomenda nirmatrelvir/ritonavir em pacientes não hospitalizados com ≥12 anos de idade (pesando ≥40 kg) e adultos com doença leve a moderada com alto risco de progressão da doença.[479]

  • Se um paciente precisar de hospitalização após o início do tratamento, o ciclo completo do tratamento pode ser concluído a critério do profissional da saúde.

  • A Infectious Diseases Society of America também recomenda o uso do nirmatrelvir/ritonavir nesses pacientes.[480]

Casos de efeito rebote viral de SARS-CoV-2 e a recorrência de sintomas de COVID-19 foram relatados em pacientes que completaram um ciclo de 5 dias de ritonavir/nirmatrelvir.[985][986]

  • Casos de doença recorrente, com resultado positivo recorrente na reação em cadeia da polimerase, foram relatados 2 a 8 dias após a recuperação em pacientes tomando nirmatrelvir/ritonavir, incluindo pacientes que foram vacinados e/ou receberam doses de reforço.

  • Os sintomas parecem ser mais leves que os experimentados durante a infecção primária, e não é provável que causem hospitalização. Em um estudo, <1% dos pacientes tratados com nirmatrelvir/ritonavir foram diagnosticados com hospitalização relacionada à COVID-19 ou idas a pronto-socorro 5 a 15 dias após a descontinuação de nirmatrelvir/ritonavir.

  • A recorrência dos sintomas pode representar parte da história natural da infecção por SARS-CoV-2, ou pode estar relacionada a outros fatores (por exemplo, reinfecção viral, surgimento de mutações resistentes ao tratamento).

  • Atualmente, não há evidências de que um tratamento adicional seja necessário. Os pacientes devem se isolar novamente por pelo menos 5 dias, seguindo as diretrizes locais de saúde pública.

  • A frequência e as implicações clínicas desses eventos ainda não são conhecidas, e pesquisas adicionais são necessárias.

Novas evidências estão surgindo.

  • A evidência de eficácia clínica é baseada em uma análise interina de dados de um único estudo controlado por placebo em adultos não vacinados que foi realizado antes do surgimento da variante Ômicron.

  • O nirmatrelvir/ritonavir reduziu o risco de hospitalização ou morte em 89% (até 3 dias após o início dos sintomas) e 88% (até 5 dias após o início dos sintomas) em comparação com o placebo em adultos de alto risco internados no ensaio clínico de fase 2/3 duplo-cego randomizado EPIC-HR.[987]

  • Um estudo de coorte retrospectivo de Israel (durante um período em que a variante Ômicron era a variante dominante) descobriu que o tratamento com nirmatrelvir/ritonavir nos primeiros 5 dias de infecção esteve associado a um risco reduzido de progressão para doença grave ou morte, independentemente da situação vacinal.[988]

  • O nirmatrelvir/ritonavir parece reter atividade contra a variante Ômicron e outras variantes preocupantes in vitro.[989]

Consulte o formulário local para obter informações sobre contraindicações, precauções, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento. O nirmatrelvir reforçado com ritonavir tem interações medicamentosas significativas e complexas, principalmente devido ao componente ritonavir da combinação. Isso pode ser um problema nos grupos de pacientes para os quais o nirmatrelvir/ritonavir é recomendado (por exemplo, imunossupressor, terapia antirretroviral, quimioterapia). Revise a história medicamentosa do paciente de maneira cuidadosa antes de iniciar o tratamento.

No Reino Unido, relate qualquer gravidez que ocorra durante o uso deste medicamento, incluindo o uso paterno, ao COVID-19 Antivirals Pregnancy Registry do Reino Unido.

Molnupiravir

Um pró-fármaco que é metabolizado para o análogo ribonucleosídeo N-hidroxicitidina (NHC), que se distribui para as células onde é fosforilado para formar o trifosfato de ribonucleosídeo (NHC-TP) farmacologicamente ativo. O NHC-TP é incorporado ao RNA viral pela RNA polimerase viral, resultando em um acúmulo de erros no genoma viral levando à inibição da replicação.

A Organização Mundial da Saúde recomenda condicionalmente o molnupiravir em adultos com doença não grave que apresentarem maior risco de hospitalização (por exemplo, idade avançada, imunossupressão e/ou doenças crônicas, não vacinados contra COVID-19).[762][763][764]

  • O molnupiravir deve ser iniciado o mais rapidamente possível após o diagnóstico, idealmente dentro de 5 dias após o início dos sintomas. O ciclo de tratamento é de 5 dias.

  • Ele não é recomendado em gestantes, lactantes ou crianças. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, e ele pode afetar o crescimento de ossos e cartilagens. Um teste de gravidez deve ser realizado antes do início do tratamento. A contracepção é recomendada durante o tratamento e por 4 dias após a última dose nas mulheres em idade fértil, e por pelo menos 3 meses após a última dose nos homens com potencial reprodutivo que forem sexualmente ativos com mulheres em idade fértil.

  • Danos a longo prazo (por exemplo, genotoxicidade, resistência) permanecem desconhecidos na ausência de evidências clínicas, tanto para pacientes individuais quanto em nível populacional. A Organização Mundial da Saúde recomenda o monitoramento ativo da segurança dos medicamentos, juntamente com outras estratégias para mitigar possíveis danos, pois este é um medicamento novo com muito poucos dados de segurança.

  • O molnupiravir provavelmente reduz a internação hospitalar e o tempo de resolução dos sintomas (evidências de certeza moderada), e pode reduzir a mortalidade (evidências de certeza baixa), mas o efeito sobre a ventilação mecânica é muito incerto (evidência de certeza muito baixa).

  • A recomendação condicional reflete a preocupação com o tratamento generalizado com molnupiravir antes que mais dados de segurança estejam disponíveis.

O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido recomenda considerar o molnupiravir em adultos ≥18 anos de idade que não necessitarem de oxigênio suplementar, estiverem em até 5 dias após o início dos sintomas e que, supostamente, apresentarem alto risco de evolução para doença grave.[537]

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA recomenda o molnupiravir em adultos não hospitalizados com ≥18 anos de idade, com doença leve a moderada, que apresentem alto risco de progressão da doença, apenas quando as terapias preferenciais não estiverem disponíveis, não forem viáveis ou não forem clinicamente apropriadas.[479]

  • Se um paciente precisar de hospitalização após o início do tratamento, o ciclo completo do tratamento pode ser concluído a critério do profissional da saúde.

  • A Infectious Diseases Society of America também recomenda o uso de molnupiravir nesses pacientes.[480]

Novas evidências estão surgindo.

  • A evidência de eficácia clínica é baseada em uma análise interina de dados de um único estudo controlado por placebo em adultos não vacinados que foi realizado antes do surgimento da variante Ômicron.

  • De acordo com um comunicado à imprensa do fabricante, o molnupiravir reduziu significativamente o risco de internação ou morte nos 29 dias após o uso em adultos em risco, não internados e não vacinados com doença leve a moderada em uma análise do estudo de fase 3 MOVe-OUT (1433 pacientes). O molnupiravir reduziu o risco relativo de hospitalização ou morte em aproximadamente 30% (risco absoluto reduzido de 9.7% para 6.8%).[990] Esse número é menor que o comunicado de imprensa original do fabricante, que afirmou que o uso de molnupiravir resultou em uma redução de risco relativo de 50% com base em uma análise intermediária inicial. O recrutamento para o estudo foi interrompido precocemente devido a esses resultados positivos. No entanto, o estudo foi insuficiente para detectar efeitos adversos clinicamente importantes e não incluiu crianças ou gestantes, e a população do estudo não estava vacinada e foi recrutada antes que as variantes mais recentes surgissem. Os resultados finais do estudo ainda precisam ser revisados por pares e publicados, mas uma análise interina de dados anteriores foi publicada.[991] Os resultados da fase 2 do estudo também foram publicados.[992] A porção de fase 3 do estudo revelou que os pacientes que receberam molnupiravir apresentaram normalização mais rápida dos marcadores intrmediários (níveis de proteína C-reativa e SpO 2), diminuição da necessidade de intervenções respiratórias e diminuição das internações hospitalares em comparação com o placebo.[993]

  • Dois ensaios clínicos de fase 1, duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo demonstraram que o molnupiravir foi seguro e tolerável, sem quaisquer efeitos adversos graves. Um estudo de fase 2 revelou que o molnupiravir reduziu significativamente o tempo de depuração viral em pacientes com doença leve a moderada em comparação com o placebo. No entanto, ele não foi eficaz na doença moderada a grave. Vários estudos de fase 3 estão em andamento. Não existem dados que avaliem o papel do molnupiravir nas infecções ocorridas após a vacinação.[994]

  • O molnupiravir parece reter atividade contra a variante Ômicron e outras variantes preocupantes in vitro.[989]

Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.

No Reino Unido, relate qualquer gravidez que ocorra durante o uso deste medicamento, incluindo o uso paterno, ao COVID-19 Antivirals Pregnancy Registry do Reino Unido.

Anakinra

O anakinra é um inibidor da interleucina-1 intravenoso/subcutâneo. Ele está sendo testado em pacientes para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas induzida pelo SARS-CoV-2. O anakinra já está aprovado em alguns países para certas afecções, mas seu uso é off-label para essa indicação. A European Medicines Agency aprovou o anakinra em adultos com pneumonia que necessitem de oxigênio suplementar em sistema de baixo ou alto fluxo e que estejam em risco de desenvolver insuficiência respiratória grave, conforme determinado por níveis do receptor de ativador de plasminogênio uroquinase solúvel (suPAR) no sangue de pelo menos 6 nanogramas/mL.[995]

O National Institute for Health and Care Excellence no Reino Unido declara que não há evidências disponíveis para determinar se o anakinra é eficaz, seguro ou custo-efetivo para o tratamento de adultos e crianças com linfo-histiocitose hemofagocítica secundária desencadeada pelo SARS-CoV-2 ou um coronavírus semelhante.[996]

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA afirma que atualmente não há evidências suficientes para recomendar ou não o uso do anakinra.[479]

Novas evidências estão surgindo.

  • Uma revisão Cochrane não encontrou evidências de um importante efeito benéfico dos inibidores da interleucina-1. A evidência é incerta ou muito incerta para vários desfechos. O anakinra provavelmente resulta em pouca ou nenhuma melhora nos sintomas em 28 dias após o tratamento. É incerto se o anakinra faz diferença no número de mortes em 28 dias após o tratamento.[997]

  • Uma revisão sistemática e metanálise de nove estudos (oito estudos observacionais e um ensaio clínico randomizado e controlado) constatou que o anakinra reduziu de maneira significativa a mortalidade em pacientes hospitalizados com doença moderada a grave. A análise de subgrupos identificou que pacientes com níveis de proteína C-reativa >100 mg/L são os que mais podem se beneficiar.[998]

  • Uma revisão sistemática e metanálise de nove estudos observacionais revelaram que o anakinra reduziu a necessidade de ventilação mecânica invasiva e o risco de mortalidade em pacientes hospitalizados não intubados em comparação com o tratamento padrão.[999]

  • Uma revisão sistemática e metanálise de 15 estudos (cinco estudos observacionais, cinco séries de casos, quatro relatos de caso e um ensaio clínico randomizado e controlado) também revelou que o anakinra reduziu significativamente a necessidade de ventilação mecânica invasiva e o risco de mortalidade em comparação com o padrão de cuidados isolado.[1000]

Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.

Colchicina

A colchicina é um agente anti-inflamatório que regula para baixo várias vias pró-inflamatórias. Acredita-se que seus efeitos inibitórios sobre a atividade de neutrófilos, geração de citocinas e a interface de inflamação/trombose, juntamente com uma falta geral de evidências de imunossupressão sistêmica, a tornam um tratamento útil.[1001] A colchicina já está aprovada em alguns países para indicações como gota e febre familiar do Mediterrâneo, mas é off-label para esta indicação.

O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido não recomenda o uso da colchicina.[537]

  • Evidências em pacientes hospitalizados e em ambientes comunitários não encontraram benefício do efeito sobre hospitalização, tempo de recuperação, mortalidade por todas as causas, ventilação mecânica, progressão clínica, internação em unidade de terapia intensiva ou alta hospitalar a 28 dias.

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA não recomenda o uso da colchicina para o tratamento de pacientes hospitalizados e nem seu uso em pacientes não hospitalizados, exceto no contexto de um ensaio clínico.[479]

As evidências atualmente não apoiam o uso desse tratamento.

  • Uma revisão Cochrane revelou que o uso de colchicina provavelmente tem pouca ou nenhuma influência na mortalidade ou progressão clínica em pacientes hospitalizados com doença moderada a grave, em comparação com o placebo ou o padrão de assistência isoladamente (evidências de certeza moderada). As evidências do efeito sobre a mortalidade por todas as causas para pessoas com doença leve ou assintomática é incerta; no entanto, o uso provavelmente resulta em uma leve redução nas internações hospitalares ou na mortalidade a 28 dias.[1002]

  • Uma revisão sistemática viva e metanálise em rede revelaram que a colchicina pode reduzir a mortalidade (evidência de baixa certeza) e provavelmente reduz a duração da hospitalização (evidência de baixa certeza) em comparação com o padrão de cuidados.[817][818]

  • A maior metanálise até o momento (aproximadamente 16,000 pacientes), a qual incluiu seis ensaios clínicos randomizados controlados, revelou que a colchicina não reduziu de maneira significativa a mortalidade, a necessidade de suporte ventilatório, as internações em unidade de terapia intensiva ou o tempo de internação em comparação com cuidados de suporte isoladamente, e os pacientes em uso de colchicina tiveram um risco maior de eventos adversos. A qualidade GRADE da evidência foi moderada para a maioria dos desfechos.[1003]

  • O ensaio clínico UK PRINCIPLE constatou que a colchicina não melhorou o tempo de recuperação em pessoas na comunidade com maior risco de complicações em comparação com os cuidados habituais isoladamente. Não houve também evidências de benefício em hospitalizações ou mortes; no entanto, as estimativas foram imprecisas por causa das poucas hospitalizações no estudo.[1004]

  • O estudo RECOVERY do Reino Unido revelou que a colchicina não foi associada a reduções na mortalidade a 28 dias, no tempo de permanência hospitalar ou no risco de evolução para ventilação mecânica invasiva ou morte em adultos hospitalizados.[1005]

Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.

Inibidores do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF)

Os inibidores do GM-CSF (por exemplo, lenzilumabe, mavrilimumabe, otilimabe) podem mitigar a inflamação pulmonar nas doenças grave e crítica, minimizando a produção a jusante de numerosos mediadores pró-inflamatórios envolvidos na patogênese da doença. Esses agentes estão atualmente na fase de pesquisas. A Food and Drug Administration dos EUA recusou uma autorização de uso emergencial para o lenzilumabe para tratar pacientes com COVID-19 hospitalizados, pois não foi possível concluir que os benefícios conhecidos e potenciais do lenzilumabe superam os riscos conhecidos e potenciais de seu uso.[1006] A Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency do Reino Unido está atualmente analisando um pedido de autorização de comercialização condicional para o lenzilumabe.

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA afirma que, atualmente, não há evidências suficientes para recomendar ou não uso de inibidores do GM-CSF.[479]

Novas evidências estão surgindo.

  • Um ensaio clínico de fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo revelou que o lenzilumabe melhorou de maneira significativa a sobrevida sem ventilação mecânica invasiva até o dia 28 em pacientes hospitalizados.[1007]

  • Um pequeno ensaio multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo revelou que não houve diferença significativa na proporção de pacientes com doença grave, hipoxemia e hiperinflamação sistêmica que não necessitavam mais de oxigênio suplementar no dia 14 após o tratamento com mavrilimumabe em comparação com o placebo.[1008]

Plasma de convalescente

O plasma de convalescente é um hemoderivado que contém anticorpos contra o SARS-CoV-2 de pacientes que se recuperaram. O plasma de convalescente com alto título (ou seja, plasma com altos títulos de anticorpos contra SARS-CoV-2) recebeu uma autorização de uso emergencial nos EUA para o tratamento de pacientes hospitalizados no início da evolução da doença e para aqueles pacientes hospitalizados com deficiência na imunidade humoral e que não conseguem produzir uma resposta adequada de anticorpos. O plasma de convalescente com baixo título não está mais autorizado.[1009] Ele não foi autorizado para esta indicação no Reino Unido ou na Europa.

A Organização Mundial da Saúde não recomenda o uso de plasma de convalescente.[762][763][764]

  • A diretriz recomenda contra usar plasma de convalescente em pacientes com doença não grave. Nesses pacientes, o plasma de convalescente não resultou em um impacto importante sobre a mortalidade, com base em evidências de alta certeza. O plasma de convalescente provavelmente não afetou a ventilação mecânica, com base em evidências de certeza moderada. Não houve dados avaliando o risco de hospitalização e, portanto, o impacto é muito incerto.

  • A diretriz recomenda contra usar plasma de convalescente em pacientes com doença grave ou crítica, exceto no contexto de um ensaio clínico. Nesses pacientes, o plasma de convalescente pode não resultar em um impacto importante sobre mortalidade, ventilação mecânica, tempo até a melhora dos sintomas, tempo de internação hospitalar ou dias sem ventilação, com base em evidências de baixa certeza.

A orientação do Reino Unido recomenda que o plasma de convalescente não seja usado no tratamento de pacientes hospitalizados com suspeita ou confirmação de infecção.[1010]

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA recomenda contra o uso de plasma de convalescente nos pacientes hospitalizados imunocompetentes. [479]

  • O painel recomenda contra o uso de plasma de convalescente coletado antes do surgimento da variante Ômicron.

  • Não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra o uso de plasma de convalescente de alto título coletado após o surgimento da variante Ômicron para o tratamento de pacientes imunocomprometidos e de pacientes imunocompetentes não hospitalizados.

  • O uso nas crianças hospitalizadas com imunidade prejudicada pode ser considerado caso a caso, desde que atendam aos critérios de autorização de uso emergencial.

A Infectious Diseases Society of America recomenda contra o uso de plasma de convalescente em pacientes internados, com base em evidências de certeza moderada.[480]

  • O painel de diretrizes sugere plasma de convalescente de alto título qualificado pela Food and Drug Administration dos EUA para pacientes ambulatoriais com doença leve a moderada que apresentam alto risco de progressão para doença grave se não houver outras opções de tratamento e até 8 dias após o início dos sintomas, baseado em evidências de baixa certeza.

As evidências atualmente não apoiam o uso desse tratamento.

  • Uma revisão sistemática e metanálise em rede viva revelou que o plasma de convalescente pode não conferir nenhum benefício significativo em pacientes com qualquer gravidade da doença. Se o plasma de convalescente com alto título confere ou não algum benefício permanece incerto.[1011]

  • Uma revisão Cochrane revelou evidências de alta certeza de que o plasma de convalescente não reduz a mortalidade e tem pouco ou nenhum impacto sobre medidas de melhora clínica para o tratamento da doença moderada a grave.[1012]

  • As evidências das metanálises são conflitantes. Enquanto algumas metanálises revelaram que o tratamento com plasma de convalescente não foi significativamente associado a uma diminuição na mortalidade por todas as causas (ou qualquer benefício para outros desfechos) em comparação com o placebo ou com o padrão de assistência, outros encontraram uma redução na mortalidade, especialmente quando os ensaios com plasma de convalescente com baixos títulos foram removidos das análises.[1013][1014][1015][1016][1017][1018] Uma metanálise prospectiva de dados de pacientes individuais de ensaios clínicos randomizados e controlados internacionais que colaboraram no estudo COMPILE em pacientes hospitalizados e não criticamente enfermos revelou que o plasma de convalescente não foi associado nem a benefícios nem a danos de forma consistente em todos os ensaios.[1019]

  • O estudo RECOVERY do Reino Unido revelou que o plasma de convalescente de alto título não melhorou a mortalidade a 28 dias ou outros desfechos pré-especificados (alta hospitalar a 28 dias, progressão para ventilação mecânica invasiva) nos pacientes hospitalizados em comparação com o tratamento habitual.[1020]

  • Um ensaio clínico randomizado e controlado constatou que a administração de plasma de convalescente em pacientes ambulatoriais adultos sintomáticos (independentemente dos fatores de risco para progressão da doença ou da situação vacinal) em até 9 dias após o início dos sintomas reduziu o risco de progressão da doença com consequente hospitalização.[1021]

  • Os fatores do paciente podem ajudar a identificar quais pacientes se beneficiariam mais do tratamento com plasma de convalescente. Os pacientes com comorbidades (diabetes, doenças cardiovasculares e pulmonares), com tipo sanguíneo A ou AB e em estágio inicial da doença podem se beneficiar mais, enquanto aqueles sem condições preexistentes e em estágios mais avançados da doença podem ser potencialmente prejudicados.[1022]

Imunoglobulina intravenosa

A imunoglobulina intravenosa (IGIV) é um hemoderivado preparado a partir de soro coletado de doadores saudáveis. Tem um efeito imunomodulador que suprime uma resposta imune hiperativa. A IGIV já está aprovada em alguns países para certas condições, mas seu uso é off-label para essa indicação.

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA afirma que não há dados suficientes para recomendar ou não o uso de imunoglobulina específica anti-SARS-CoV-2.[479]

As evidências atualmente não apoiam o uso desse tratamento.

  • Uma revisão sistemática e metanálise em rede viva revelou que a IGIV pode não conferir nenhum benefício significativo em pacientes com qualquer gravidade da doença.[1011]

  • Uma metanálise de quatro ensaios clínicos e três estudos de coorte com 825 pacientes hospitalizados revelou que a IGIV reduziu a mortalidade em pacientes com doença crítica; no entanto, não houve diferença significativa entre os subgrupos graves e não graves.[1023]

Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.

Terapia com células-tronco

As células-tronco mesenquimais são um produto experimental e foram estudadas por suas propriedades imunomoduladoras. Acredita-se que elas possam reduzir as alterações patológicas da doença que ocorrem nos pulmões e inibir a resposta imune inflamatória mediada por células.[1024] As células-tronco mesenquimais não são aprovadas para esta indicação.

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA não recomenda o uso de células-tronco mesenquimais, exceto no contexto de um ensaio clínico.[479]

Novas evidências estão surgindo.

  • Revisões sistemáticas e metanálises revelaram que a terapia com células-tronco mesenquimais pode reduzir a incidência de eventos adversos e a mortalidade em pacientes com doença grave ou crítica; no entanto, as evidências são limitadas e pesquisas adicionais são necessárias.[1025][1026][1027]

  • O remestemcel-L (células-tronco mesenquimais humanas de adulto cultivadas ex vivo da medula óssea de doadores adultos saudáveis) está atualmente em estudos de fase 3 para o tratamento da síndrome do desconforto respiratório agudo moderada a grave em pacientes dependentes de ventilação. Uma análise interina dos dados revelou que o estudo provavelmente não atingirá seu desfecho de redução da mortalidade a 30 dias e interrompeu a inclusão. No entanto, o estudo será concluído com os pacientes atualmente incluídos, com acompanhamento conforme planejado.[1028]

Interferonas

As interferonas são uma família de citocinas com propriedades antivirais. As interferonas já estão aprovadas em alguns países para certas condições, mas seu uso é off-label para esta indicação.

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA não recomenda o uso de interferonas para o tratamento de pacientes, exceto no contexto de um ensaio clínico.[479]

  • O painel recomenda contra o uso de betainterferona para o tratamento de pacientes hospitalizados.

  • O painel recomenda contra o uso de alfainterferona ou lambdainterferona para o tratamento de pacientes hospitalizados, exceto no contexto de um ensaio clínico.

  • O painel recomenda contra o uso de interferona para o tratamento de pacientes não hospitalizados com doença leve a moderada, exceto no contexto de um ensaio clínico.

As evidências atualmente não apoiam o uso desse tratamento.

  • O estudo Solidarity da OMS revelou que a betainterferona 1a parece ter pouco ou nenhum efeito nos pacientes hospitalizados, conforme indicado pela mortalidade global, início da ventilação e tempo de permanência hospitalar.[811]

  • Um estudo de fase 2 randomizado e controlado por placebo revelou que a betainterferona 1a nebulizada esteve associada a maiores chances de melhora clínica e recuperação mais rápida.[1029]

  • Um ensaio de fase 2 revelou que a peginterferona lambda reduziu a carga viral e aumentou o número de participantes com um swab nasofaríngeo negativo no dia 7 em pacientes ambulatoriais com doença leve a moderada em comparação com o placebo.[1030][1031]

Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever estes medicamentos.

Ivermectina

A ivermectina é um agente antiparasitário de amplo espectro. Demonstrou ser eficaz contra o SARS-CoV-2 in vitro.[1032] A ivermectina já está aprovada em alguns países para infecções parasitárias, mas seu uso é off-label para essa indicação.

A Organização Mundial da Saúde não recomenda a ivermectina, exceto no contexto de um ensaio clínico.[762]

  • Esta recomendação se aplica a pacientes com qualquer gravidade de doença e qualquer duração dos sintomas.

  • Não há evidências suficientes para esclarecer até que ponto, se houver, a ivermectina é útil ou prejudicial no tratamento da COVID-19.[763][764] Para a maioria dos desfechos principais, incluindo mortalidade, ventilação mecânica, internação hospitalar, duração da hospitalização e eliminação das partículas virais, a evidência é de certeza muito baixa.

O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido não recomenda a ivermectina, exceto como parte de um ensaio clínico.[537]

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA recomenda contra o uso de ivermectina, exceto no contexto de um ensaio clínico .[479]

  • A Infectious Diseases Society of America sugere contra o uso de ivermectina em pacientes ambulatoriais e hospitalizados fora do contexto de um ensaio clínico.[480]

Novas evidências estão surgindo.

  • Uma revisão Cochrane não encontrou evidências para apoiar o uso de ivermectina para tratar ou prevenir a infecção, mas a base de evidências era limitada (até 26 de maio de 2021). A segurança e eficácia da ivermectina eram incertas com base em evidências de certeza muito baixa a baixa. No geral, a evidência confiável disponível não apoia o uso da ivermectina para o tratamento ou prevenção fora de estudos randomizados bem planejados.[1033]

  • Os dados das metanálises são conflitantes. Uma metanálise de 24 ensaios clínicos randomizados e controlados com 3400 participantes encontrou evidências de certeza moderada de que a ivermectina forneceu um benefício de sobrevida significativo quando usada para tratamento. Evidências de baixa certeza dão suporte a um provável benefício clínico em termos de melhora e deterioração. Evidências de baixa certeza também sugerem um efeito significativo na profilaxia. No geral, as evidências sugerem que o uso precoce pode reduzir a morbidade e a mortalidade.[1034] Outras metanálises também apoiam uma melhora nos desfechos clínicos com o uso da ivermectina, embora a qualidade da evidência seja de muito baixa a baixa.[1035][1036][1037][1038][1039] No entanto, existem outras metanálises que revelaram que a ivermectina não reduziu a mortalidade por todas as causas, o tempo de internação hospitalar, a incidência de ventilação mecânica, o tempo até a recuperação clínica ou a eliminação de partículas virais do trato respiratório.[1039][1040][1041]

  • Uma metanálise constatou que a prevalência da estrongiloidíase interage com o risco relativo de mortalidade em ensaios com a ivermectina para o desfecho da mortalidade, e não foi encontrada nenhuma evidência que sugerisse que a ivermectina tenha algum papel na prevenção da mortalidade em pacientes com COVID-19 em regiões onde a estrongiloidíase não era endêmica.[1042]

  • Uma metanálise revelou que a ivermectina foi eficaz quando usada para profilaxia pré-exposição na prevenção da transmissão entre profissionais da saúde em países de baixa e média renda; no entanto, a evidência foi limitada.[1043]

  • O estudo PRINCIPLE no Reino Unido está atualmente investigando o uso da ivermectina.[1044]

Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.

Nitazoxanida

A nitazoxanida é um agente antiparasitário de amplo espectro com atividade in vitro contra o SARS-CoV-2 que já está aprovado em alguns países para indicações como criptosporidiose e giardíase, mas é off-label para essa indicação.

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA não recomenda o uso da nitazoxanida, exceto no contexto de um ensaio clínico.[479]

Novas evidências estão surgindo.

  • Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo revelou que a nitazoxanida pode reduzir o risco de progressão para doença grave em pacientes ambulatoriais com doença leve a moderada com alto risco de progressão da doença e reduzir o tempo de recuperação clínica sustentada em pacientes com doença leve.[1045]

  • Um estudo piloto duplo-cego randomizado revelou uma diminuição evidente no tempo até a alta hospitalar, evolução mais rápida para negatividade da reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa e uma maior redução dos marcadores inflamatórios entre os pacientes tratados com nitazoxanida em comparação com o placebo. No entanto, ele foi um ensaio pequeno, de prova de conceito.[1046]

  • Um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em adultos com doença leve constatou que a nitazoxanida foi associada a redução da carga viral, mas não a redução no tempo para a remissão dos sintomas.[1047]

Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.

Fluvoxamina

A fluvoxamina é um inibidor seletivo de recaptação de serotonina que possui efeitos anti-inflamatórios e possíveis efeitos antivirais.[1048] A fluvoxamina já está aprovada em alguns países para indicações como depressão e transtorno obsessivo-compulsivo, mas é off-label para esta indicação.

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA afirma que, atualmente, não há evidências suficientes para recomendar ou não o uso da fluvoxamina.[479]

  • A Infectious Diseases Society of America recomenda a fluvoxamina em pacientes ambulatoriais apenas no contexto de um ensaio clínico.[480]

Novas evidências estão surgindo.

  • Uma metanálise de ensaios clínicos randomizados e controlados, entre eles o ensaio TOGETHER (um ensaio randomizado controlado por placebo com quase 1500 participantes), constatou que os pacientes que receberam a fluvoxamina tiveram menos probabilidade de sofrer deterioração clínica ou hospitalização em comparação com o placebo, embora a análise dos dados das hospitalizações somente não tenha sido estatisticamente significativa.[1049]

  • O ensaio TOGETHER revelou que a fluvoxamina reduziu a necessidade de hospitalização (5% de redução do risco absoluto) entre os pacientes de alto risco, em comparação com o placebo.[1050]

  • Um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado preliminar revelou que pacientes ambulatoriais adultos tiveram uma probabilidade menor de deterioração clínica ao longo de 15 dias em comparação com o placebo; no entanto, o estudo foi limitado pelo pequeno tamanho da amostra e a curta duração do acompanhamento.[1051]

  • Um estudo de coorte prospectivo no contexto de um surto em massa revelou que a fluvoxamina pode prevenir a deterioração clínica que requer hospitalização e os sintomas que persistem por mais de 2 semanas.[1052]

Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.

Corticosteroides inalatórios

A budesonida por via inalatória está passando por ensaios clínicos e se mostra promissora.[1053] Acredita-se que ela module as vias inflamatórias no trato respiratório superior e na circulação após a infecção.[1054] A budesonida por via inalatória já está aprovada em alguns países para indicações como asma e DPOC, mas ela é off-label para essa indicação.

O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido apenas recomenda a budesonida por via inalatória como parte de um ensaio clínico.[537]

  • A evidência do ensaio sugere algum benefício na redução do tempo até a recuperação. No entanto, as evidências sugerem que não há diferença estatisticamente significativa para os desfechos de hospitalização e morte, ou a necessidade de ventilação mecânica em pessoas que inalaram budesonida e os cuidados habituais em comparação com os cuidados habituais isoladamente. As evidências são limitadas e pesquisas adicionais são necessárias.

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA afirma que, atualmente, não há evidências suficientes para recomendar ou não o uso da budesonida por via inalatória.[479]

  • A Infectious Diseases Society of America recomenda contra corticosteroides inalatórios em pacientes com doença leve a moderada, exceto no contexto de um ensaio clínico.[480]

Novas evidências estão surgindo.

  • Uma revisão Cochrane revelou que os corticosteroides inalatórios (budesonida e ciclesonida) provavelmente reduziram o desfecho combinado de internação hospitalar ou morte e aumentaram a resolução dos sintomas iniciais no dia 14 em pessoas com sintomas leves (evidência de certeza moderada). No entanto, evidências de baixa certeza sugerem que os corticosteroides fazem pouca ou nenhuma diferença na mortalidade por todas as causas a 30 dias e podem diminuir a duração até a remissão dos sintomas.[1055]

  • O estudo PRINCIPLE relatou um benefício mediano de 3 dias na recuperação autorrelatada para pacientes no cenário comunitário que apresentavam maior risco de complicações e que receberam budesonida por via inalatória.[1056]

Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.

A - antibióticos

A azitromicina é um antibiótico macrolídeo e a doxiciclina é um antibiótico tetraciclina. Ambos são aprovados para uso em várias infecções bacterianas.

O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido não recomenda o uso da azitromicina ou da doxiciclina.[537]

  • O painel de diretrizes considerou que os resultados dos estudos de azitromicina para doença moderada a crítica no ambiente hospitalar e doença leve a moderada no cenário comunitário não mostraram nenhum benefício significativo em qualquer um dos desfechos críticos.

  • A Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency do Reino Unido recomenda que a azitromicina e a doxiciclina não devem ser usadas na atenção primária (ou em pacientes hospitalizados, para a azitromicina), a menos que haja indicações adicionais para as quais seu uso continue apropriado.[1057]

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA não recomenda o uso de terapia antibacteriana (por exemplo, azitromicina, doxiciclina) na ausência de outra indicação.[479]

As evidências não apoiam o uso desse tratamento.

  • Uma revisão Cochrane revelou que a azitromicina não reduziu a mortalidade por todas as causas em 28 dias em pacientes hospitalizados em comparação com o padrão de assistência isoladamente (evidências de alta certeza). Pacientes hospitalizados com doença moderada a grave não se beneficiaram da azitromicina em termos de agravamento ou melhora clínica (evidências de certeza moderada). A azitromicina não teve efeito benéfico no cenário ambulatorial (evidências de baixa qualidade).[1058]

  • Revisões sistemáticas e metanálises revelaram que a azitromicina não esteve associada a uma melhora nas taxas de hospitalização, internação em unidade de terapia intensiva, necessidade de suporte respiratório ou taxa de mortalidade em comparação com o controle.[1059][1060] A qualidade geral da evidência foi de baixa a muito baixa.

  • O estudo RECOVERY do Reino Unido revelou que a azitromicina não mostrou nenhum benefício clínico significativo (ou seja, duração da internação, necessidade de ventilação mecânica invasiva, mortalidade a 28 dias) em pacientes hospitalizados em comparação com o padrão de assistência habitual isolado.[1061]

  • O estudo PRINCIPLE do Reino Unido revelou que o uso da doxiciclina não esteve associado a reduções clinicamente significativas no tempo de recuperação ou nas internações hospitalares ou mortes em pacientes com suspeita de doença na comunidade que apresentavam alto risco de desfechos adversos.[1062]

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Vitamina D

A suplementação com vitamina D tem sido associada a um risco reduzido de infecções respiratórias agudas como a gripe (influenza).[1063][1064][1065][1066]

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA afirma que não há dados suficientes para recomendar ou não a vitamina D para o tratamento ou a prevenção da COVID-19.[479]

O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido recomenda a suplementação de vitamina D em adultos (incluindo gestantes e lactantes), jovens e crianças com mais de 4 anos de idade entre outubro e início de março (e em outras épocas do ano se houver risco de deficiência de vitamina D) para manter a saúde óssea e muscular. No entanto, não recomenda a suplementação apenas para prevenir ou tratar a COVID-19, exceto como parte de um ensaio clínico.[1067]

Novas evidências estão surgindo.

  • Uma revisão Cochrane revelou que atualmente não há evidências suficientes para determinar os benefícios e danos da suplementação com vitamina D. As evidências são muito incertas. Houve substancial heterogeneidade clínica e metodológica dos estudos incluídos, principalmente devido a diferentes estratégias de suplementação, formulações, status de vitamina D dos participantes e desfechos relatados.[1068]

  • Metanálises revelaram que a vitamina D pode estar associada a melhores desfechos clínicos, incluindo diminuição do risco de internação em terapia intensiva e mortalidade, e que pode haver um papel potencial para a suplementação de vitamina D na redução da gravidade da doença, mas observou que evidências adicionais são necessárias.[1069][1070][1071][1072][1073][1074]

  • As evidências atualmente são insuficientes para apoiar o uso rotineiro de vitamina D, pois sua eficácia parece depender da dose usada, dos níveis basais de vitamina D e da gravidade da doença.[1075]

  • Um ensaio clínico randomizado e controlado piloto revelou que o calcifediol em altas doses reduziu significativamente a necessidade de tratamento em unidade de terapia intensiva em pacientes hospitalizados e pode melhorar os desfechos clínicos.[1076]

Zinco

A suplementação de zinco mostrou-se promissora no tratamento de infecções do trato respiratório.[1077]

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA afirma que não há dados suficientes para recomendar ou não a vitamina D para o tratamento ou a prevenção da COVID-19.[479] 

  • O painel não recomenda o uso de suplementação de zinco acima da ingestão diária recomendada para a prevenção da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.

Novas evidências estão surgindo.

  • Uma metanálise sugere que a suplementação de zinco pode estar associada a um risco reduzido de mortalidade.[1078]

Vitamina C

A suplementação de vitamina C mostrou-se promissora no tratamento de infecções virais.[1079] A vitamina C intravenosa em altas doses está sendo testada em alguns centros para o tratamento da doença grave.[1080]

O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA afirma que não há dados suficientes para recomendar ou não a vitamina C para o tratamento em pacientes criticamente ou não criticamente enfermos.[479]

Novas evidências estão surgindo.

  • Uma revisão sistemática de seis ensaios clínicos randomizados e controlados revelou que a vitamina C não reduziu a mortalidade, o tempo de permanência no hospital ou unidade de terapia intensiva ou a necessidade de ventilação mecânica invasiva. No entanto, houve várias limitações para o estudo (por exemplo, heterogeneidade de doses e vias). Outros ensaios clínicos randomizados e controlados bem desenhados são necessários.[1081]

  • Uma revisão sistemática e metanálise revelou que o tempo de internação e a mortalidade não foram significativamente diferentes entre os pacientes que tomaram altas doses de vitamina C intravenosa e aqueles que não a tomaram. Faltam evidências para apoiar o uso terapêutico de altas doses de vitamina C intravenosa, e mais estudos são necessários.[1082]

Transplante de pulmão

O transplante pulmonar tem sido usado como terapia de resgate em pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) associada à COVID–19 que não se recuperam apesar de um suporte ventilatório máximo, oxigenação por membrana extracorpórea e assistência médica ideal. Entre agosto de 2020 e setembro de 2021, 214 transplantes de pulmão foram realizados nos EUA (7% dos transplantes de pulmão em nível nacional). A sobrevida a 3 meses entre esses pacientes se aproximou daquela entre os pacientes que foram submetidos a transplante de pulmão por outros motivos diferentes da COVID-19.[1083] Em uma série de casos retrospectiva de 30 pacientes com SDRA associada à COVID–19 que foram submetidos a transplante de pulmão, a sobrevida foi de 100% (acompanhamento mediano de 351 dias).[1084]

Ensaios clínicos

Vários outros tratamentos estão em ensaios clínicos em todo o mundo. Estudos internacionais para identificar tratamentos que possam ser benéficos, como o estudo Solidarity da Organização Mundial da Saúde e o estudo randomizado de avaliação de terapias para COVID-19 (RECOVERY) do Reino Unido, estão em andamento.

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