Novos tratamentos
Inibidores da interleucina-6 (IL-6)
Os inibidores da IL-6 inibem a sinalização mediada por IL-6 ao se ligarem competitivamente aos receptores de IL-6. A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória. Esses medicamentos (por exemplo, tocilizumabe, siltuximabe) estão sendo testados em pacientes para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas induzida pelo SARS-CoV-2. Eles já estão aprovados em alguns países para certas afecções, mas são de uso off-label para esta indicação.
A orientação do Reino Unido recomenda considerar uma dose única de tocilizumabe em adultos hospitalizados que atendam aos seguintes critérios:'[839]
A infecção é confirmada por testes microbiológicos ou quando uma equipe multidisciplinar tem um alto nível de confiança de que as características clínicas e radiológicas sugerem que COVID-19 é o diagnóstico mais provável;E
O paciente esteja recebendo (ou tenha concluído um ciclo de) dexametasona ou um corticosteroide equivalente (a menos que contraindicado); E
O nível de proteína C-reativa é ≥75 mg/L; E a saturação de oxigênio é <92% no ar ambiente OU há necessidade de oxigênio suplementar;OU
Um inibidor de IL-6 ainda não tenha sido administrado durante a internação e até 24 a 48 horas após o início do suporte respiratório.
A orientação do Reino Unido continua a recomendar apenas uma dose única de sarilumabe nos adultos gravemente enfermos com pneumonia que requeira suporte respiratório (oxigênio nasal em sistema de alto fluxo, pressão positiva contínua nas vias aéreas ou ventilação não invasiva, ou ventilação mecânica invasiva) quando houver infecção confirmada por testes microbiológicos (ou quando uma equipe multidisciplinar tiver um alto nível de confiança de que as características clínicas e radiológicas sugerem que COVID-19 é o diagnóstico mais provável). Os pacientes devem atender aos critérios de elegibilidade específicos (e não aos critérios de exclusão).
Essas recomendações são baseadas em dados dos estudos RECOVERY, do Reino Unido, e REMAP-CAP.
Dados preliminares (ainda a serem revisados por pares) do estudo RECOVERY do Reino Unido revelaram que o tocilizumabe reduziu a mortalidade em 28 dias em comparação com os cuidados habituais em pacientes que necessitaram de oxigênio e tinham evidência de inflamação. Os resultados mostraram que 29% dos pacientes no grupo do tocilizumabe morreram dentro de 28 dias em comparação com 33% no grupo de cuidados habituais, uma redução de 14% na mortalidade relativa. O tocilizumabe também aumentou a probabilidade de alta com vida em até 28 dias de 47% para 54%. Esses benefícios foram observados independentemente do nível de suporte respiratório, e foram adicionais aos benefícios dos corticosteroides.[840]
Os dados do estudo REMAP-CAP revelaram mais dias sem necessidade de suporte orgânico e uma redução na mortalidade quando os inibidores de IL-6 foram administrados a pacientes gravemente enfermos recebendo suporte de orgânico em unidade de terapia intensiva até 24 horas após a internação, em comparação com o padrão de cuidados (incluindo corticosteroides na maioria dos pacientes).[841]
De acordo com o National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido, é possível que haja maior probabilidade de qualquer benefício do tocilizumabe ou do sarilumabe com o uso precoce, quando a progressão da doença e qualquer disfunção orgânica em desenvolvimento podem ser mais reversíveis.[842][843]
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA recomenda uma dose única de tocilizumabe, em combinação com dexametasona (ou um corticosteroide alternativo adequado), em certos pacientes hospitalizados que apresentem descompensação respiratória rápida devido a COVID-19 progressiva.[3]
Isso inclui:
Pacientes recentemente hospitalizados (por exemplo, dentro de 3 dias) que tenham sido admitidos à unidade de terapia intensiva nas 24 horas anteriores e que requeiram ventilação mecânica invasiva, ventilação mecânica não invasiva ou oxigênio nasal em sistema de alto fluxo;OU
Pacientes recentemente hospitalizados, fora da unidade de terapia intensiva, com necessidades de oxigênio rapidamente crescentes e que necessitam de ventilação mecânica não invasiva ou oxigênio nasal em sistema de alto fluxo e que apresentam marcadores de inflamação significativamente aumentados (por exemplo, o nível de proteína C-reativa é ≥75 mg/L).
Alguns membros do painel também recomendam o tocilizumabe em pacientes que apresentem necessidades de oxigênio rapidamente crescentes durante o uso de corticosteroides e apresentem um nível de proteína C-reativa ≥75 mg/L, mas que ainda não requeiram ventilação mecânica não invasiva ou oxigênio nasal em sistema de alto fluxo. No entanto, não há evidências suficientes para especificar quais desses pacientes se beneficiariam da adição do tocilizumabe
O tocilizumabe deve ser administrado apenas em combinação com um corticosteroide.
A Infectious Diseases Society of America recomenda tocilizumabe em adultos hospitalizados com doença progressiva grave ou crítica que têm marcadores elevados de inflamação sistêmica, em associação com o padrão de cuidados (ou seja, corticosteroides), em vez do padrão de cuidados isolado.[675]
Essa recomendação é condicional, com base em evidências de baixa certeza. Os pacientes, particularmente aqueles que respondem aos corticosteroides isolados, os quais valorizarem muito a prevenção de possíveis eventos adversos do tocilizumabe e valorizarem pouco a redução incerta da mortalidade, poderão recusar o tocilizumabe, e isso é razoável.
Existem recomendações conflitantes entre as diretrizes internacionais sobre o uso desses agentes, por isso é importante que você verifique as orientações e protocolos locais.
Novas evidências estão surgindo.
Uma revisão sistemática viva Cochrane revelou que o tocilizumabe reduziu a mortalidade por todas as causas no dia 28 e provavelmente resultou em um pouco menos de eventos adversos graves em comparação com o padrão de cuidados isolado ou com placebo. A evidência sugere incerteza em torno do efeito sobre a mortalidade após o dia 60. No entanto, o tocilizumabe provavelmente resulta em pouco ou nenhum aumento na melhora clínica no dia 28 (ou seja, alta hospitalar ou melhora medida por escalas definidas por um especialista). O impacto do tocilizumabe sobre outros desfechos é incerto. Mais dados são necessários para identificar quais pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar com esse tratamento. A evidência do efeito do sarilumabe é incerta.[844]
Uma metanálise (até 22 de fevereiro de 2021) revelou que o uso de inibidores de IL-6 está associado a uma melhora clinicamente significativa na mortalidade a 28 dias para os pacientes com doença grave. Os resultados foram fortemente influenciados pelo estudo RECOVERY, que respondeu por mais de três quartos da ponderação geral do estudo na análise. Os benefícios dos inibidores da IL-6 a médio e longo prazo permanecem desconhecidos.[845]
O ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 EMPACTA revelou que o tocilizumabe reduziu a necessidade de ventilação mecânica nos pacientes hospitalizados em comparação com o placebo, embora não tenha havido diferença estatística na mortalidade entre os dois braços.[846] No entanto, o ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 COVACTA não alcançou seu desfecho primário de status clínico, e constatou que o tocilizumabe não melhorou a mortalidade.[847] Outros ensaios randomizados também apresentam resultados conflitantes.[848][849][850][851][852][853]
Um ensaio clínico de fase 3, randomizado e controlado, revelou que não houve benefício observado do sarilumabe em pacientes com doença grave ou crítica que estavam recebendo oxigênio suplementar e o padrão de cuidados local, em comparação com o placebo.[854]
As evidências são conflitantes, e foi sugerido que o valor do tratamento com o inibidor de IL-6 pode depender do momento do tratamento e do uso concomitante de corticosteroides.[855]
Está em desenvolvimento um escore para ajudar os médicos a identificarem os pacientes com probabilidade de evoluir para ventilação mecânica ou óbito logo após a administração de tocilizumabe, para que possam ser selecionados para terapias de resgate.[856]
O tocilizumabe deve ser evitado nos pacientes significativamente imunocomprometidos.[3] Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever estes medicamentos.
Remdesivir
O remdesivir é um agente antiviral de amplo espectro em investigação que inibe a RNA polimerase dependente de RNA. Ele éaprovado em muitos países para o tratamento da COVID-19.
No Reino Unido e na Europa, o remdesivir foi aprovado condicionalmente em adolescentes (≥12 anos de idade que pesam pelo menos 40 kg) e adultos com pneumonia que necessitem de oxigênio suplementar (oxigênio em sistema de alto ou baixo fluxo ou outra ventilação não invasiva no início de tratamento).[857]
Nos EUA, o remdesivir foi aprovado para o tratamento de adolescentes (≥12 anos de idade que pesam pelo menos 40 kg) e adultos que necessitem de hospitalização, e tem autorização de uso emergencial para uso em crianças.[858]
A Organização Mundial da Saúde recomenda contra o uso do remdesivir em pacientes hospitalizados, além do padrão de cuidados, independentemente da gravidade da doença.[625][670]
Esta recomendação fraca ou condicional é baseada em uma revisão sistemática e metanálise em rede de quatro estudos randomizados com 7333 pacientes hospitalizados, e incluiu o estudo NIAID-ACTT-1 (no qual se baseou a aprovação original dos EUA do remdesivir) e o estudo Solidarity da OMS. Atualmente, não há evidências de que o remdesivir melhore os desfechos dos pacientes, como tempo para melhora clínica, necessidade de ventilação mecânica ou mortalidade. No entanto, a metanálise não provou que o remdesivir não traz benefícios.[670] O estudo Solidarity da OMS revelou que o remdesivir parece ter pouco ou nenhum efeito em pacientes hospitalizados, conforme indicado por mortalidade global, início da ventilação e tempo de permanência no hospital.[859]
Outra revisão sistemática viva e metanálise de rede revelou que o remdesivir pode não reduzir a mortalidade (evidência de baixa certeza) ou o tempo para a remissão dos sintomas (evidência de certeza moderada) em comparação com o padrão de cuidados.[672][673]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Recomendações e evidências para o uso do remdesivir em pacientes hospitalizados com COVID-19BMJ. 2020;370:m3379 [Citation ends].
O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido recomenda o remdesivir em adultos e crianças com ≥12 anos de idade e ≥40 kg hospitalizados e recebendo oxigênio suplementar, mas não em ventilação mecânica invasiva.[471]
Conclua o ciclo de tratamento de 5 dias se o remdesivir tiver sido iniciado e houver progressão subsequente para ventilação mecânica invasiva.
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA recomenda o remdesivir nos pacientes hospitalizados que necessitem de oxigênio suplementar.[3]
Ele pode ser administrado isoladamente (por exemplo, para pacientes que requeirm oxigênio suplementar mínimo) ou em combinação com a dexametasona (por exemplo, para pacientes que requeiram quantidades crescentes de oxigênio suplementar).
O painel também recomenda o remdesivir, em combinação com a dexametasona, nos pacientes hospitalizados que requeiram oxigênio em sistema de alto fluxo ou ventilação não invasiva. Ele não recomenda o remdesivir nos pacientes que requerem ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).
O painel reconhece que o remdesivir também pode ser apropriado nos pacientes hospitalizados que não requeiram oxigênio, mas que apresentem alto risco de progressão da doença.
O ciclo de tratamento recomendado é de 5 dias ou até a alta hospitalar, o que ocorrer primeiro. Alguns especialistas recomendam um ciclo de 10 dias para os pacientes que não apresentarem melhora clínica substancial até o dia 5.
A Infectious Diseases Society of America recomenda o remdesivir nos pacientes hospitalizados com doença grave.[675]
Essa recomendação se baseia em evidências de certeza moderada. O curso de tratamento recomendado é de 5 dias nos pacientes que estejam recebendo oxigênio, e de 10 dias nos pacientes em ventilação mecânica ou ECMO.
O painel recomenda contra o uso rotineiro do remdesivir nos pacientes hospitalizados que não necessitem de oxigênio e tenham uma saturação de oxigênio >94% ao ar ambiente, com base em evidências de certeza muito baixa.
Existem recomendações conflitantes entre as diretrizes internacionais sobre o uso do remdesivir, por isso é importante que você verifique as orientações e protocolos locais.
Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.
Casirivimabe/imdevimabe
O casirivimabe e o imdevimabe são anticorpos monoclonais neutralizantes do tipo imunoglobulina G-1 humana experimentais intravenosos com atividade contra o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2). Os dois anticorpos ligam-se a epítopos não sobrepostos do domínio de ligação ao receptor da proteína da espícula para bloquear a entrada do vírus nas células hospedeiras. O casirivimabe/imdevimabe (anteriormente conhecido como REGN-COV2) obteve uma autorização de uso emergencial nos EUA para o tratamento da doença leve a moderada em crianças e adultos.[860]
A autorização de uso emergencial dos EUA abrange os pacientes com resultados positivos nos testes virais diretos que tenham 12 anos de idade ou mais, pesando pelo menos 40 kg e que estejam em alto risco de evoluir para doença grave e/ou hospitalização. Isso inclui pacientes com 65 anos de idade ou mais, ou que apresentem certas afecções clínicas crônicas.
A European Medicines Agency emitiu recomendações de que o casirivimabe/imdevimabe pode ser usado em pacientes com 12 anos ou mais que não necessitem de oxigênio suplementar e que apresentem alto risco de evolução para doença grave; no entanto, a agência ainda não emitiu uma autorização de comercialização.[861]
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA declara que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra o uso do casirivimabe/imdevimabe para o tratamento de pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve a moderada, e que ele não deve ser considerado o padrão de tratamento.[3]
Os pacientes com maior risco de progressão da doença devem ter prioridade no tratamento, e os pacientes hospitalizados não devem receber o casirivimabe/imdevimabe fora de um ensaio clínico.
A Infectious Diseases Society of America recomenda contra o uso rotineiro de casirivimabe/imdevimabe em pacientes ambulatoriais.[675]
No entanto, ela recomenda que o casirivimabe/imdevimabe pode ser uma opção de tratamento razoável em pacientes ambulatoriais ou pacientes com doença leve a moderada que forem admitidos ao hospital para o tratamento de outras afecções além da COVID-19 e que apresentam risco aumentado de evoluir para doença grave, após uma tomada de decisão informada.
Novas evidências estão surgindo.
A autorização de uso emergencial foi baseada em um ensaio randomizado, duplo-cego controlado por placebo em adultos não hospitalizados com sintomas leves a moderados que revelaram que o casirivimabe/imdevimabe reduziu a hospitalização ou acidentes e visitas ao pronto-socorro em pacientes com alto risco de progressão da doença no prazo de 28 dias após o tratamento, quando comparado com o placebo. Este estudo ainda não foi publicado.[860]
Uma análise interina de um estudo de fase 1-3 randomizado e duplo-cego em andamento em pacientes não hospitalizados, revelou que o casirivimabe/imdevimabe reduziu a carga viral a partir do basal até o dia 7, com um efeito maior em pacientes cuja resposta imunológica ainda não havia iniciado ou que apresentava uma carga viral elevada na linha basal.[862]
O casirivimabe/imdevimabe não está autorizado para uso em pacientes hospitalizados ou que necessitem de oxigênio, uma vez que não demonstrou benefício nesses pacientes. A inclusão adicional de pacientes que necessitem de oxigênio em sistema de alto fluxo ou ventilação mecânica foi suspensa devido a um potencial sinal de segurança e um perfil de risco/benefício desfavorável no momento. No entanto, a inclusão de pacientes hospitalizados que necessitem de oxigênio de baixo fluxo ou que não necessitem de oxigênio foi mantida.[863]
De acordo com um comunicado à imprensa do fabricante, os resultados de um estudo de fase 3 revelaram que o casirivimabe/imdevimabe reduziu o risco de hospitalização ou morte em 70% nos pacientes não hospitalizados.[864] Os resultados ainda não foram publicados.
De acordo com outro comunicado à imprensa do fabricante, os resultados interinos de um estudo de fase 3 em andamento que avaliou o casirivimabe/imdevimabe para a prevenção em pessoas com alto risco de infecção devido a exposição domiciliar revelaram que a vacinação passiva com casirivimabe/imdevimabe resultou na prevenção da infecção sintomática em 100% dos pacientes em comparação com o placebo (8 casos no grupo do placebo em comparação com 0 no grupo do casirivimabe/imdevimabe), e em taxas globais 50% mais baixas de infecção sintomática ou assintomática.[865] Os resultados ainda não foram publicados.
Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.
Variantes do SARS-CoV-2 em circulação podem estar associadas a resistência a anticorpos monoclonais. Consulte as orientações locais para obter detalhes sobre variantes e resistências específicas.
Bamlanivimabe/etesevimabe
O bamlanivimabe (anteriormente conhecido como LY-CoV555) e o etesevimabe (anteriormente conhecido como LY-CoV016) são anticorpos monoclonais neutralizantes do tipo imunoglobulina G-1 humana experimentais intravenosos com atividade contra o SARS-CoV-2. Os dois anticorpos ligam-se a epítopos diferentes, mas sobrepostos, do domínio de ligação ao receptor da proteína da espícula para bloquear a entrada do vírus nas células hospedeiras. A monoterapia com bamlanivimabe e o bamlanivimabe/etesevimabe receberam autorização de uso emergencial nos EUA para o tratamento de doença leve a moderada em crianças e adultos.[866][860]
As autorizações de uso emergencial dos EUA abrangem os pacientes com resultados positivos nos testes virais diretos que tenham 12 anos de idade ou mais, pesando pelo menos 40 kg e que estejam em alto risco de evoluir para doença grave e/ou hospitalização. Isso inclui pacientes com 65 anos de idade ou mais, ou que apresentem certas afecções clínicas crônicas.
A European Medicines Agency emitiu recomendação de que o bamlanivimabe/etesevimabe pode ser usado nos pacientes com 12 anos ou mais que não requerem oxigênio suplementar e que apresentam alto risco de evolução para doença grave. A agência ainda não emitiu uma autorização de comercialização, mas iniciou uma revisão continuada dos dados. A agência também concluiu que, apesar das incertezas em torno dos benefícios da monoterapia com bamlanivimabe, ele pode ser considerado uma opção de tratamento para essa indicação.[867]
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA recomenda o bamlanivimabe/etesevimabe para o tratamento de pacientes ambulatoriais com doença leve a moderada que apresentem alto risco de progressão clínica (conforme definido pelos critérios de autorização de uso emergencial).[3]
O tratamento deve ser iniciado o mais rapidamente possível após o paciente receber um resultado de teste positivo e até 10 dias após o início dos sintomas.
O painel recomenda contra o uso de bamlanivimabe/etesevimabe em pacientes hospitalizados, exceto no contexto de um ensaio clínico. No entanto, a combinação deve ser considerada em pacientes com doença leve a moderada que estejam hospitalizados por um motivo diferente de COVID-19, mas que atendam aos critérios de autorização de uso emergencial.
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA declara que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra o uso de monoterapia com bamlanivimabe para o tratamento de pacientes ambulatoriais com doença leve a moderada, e que ele não deve ser considerado o padrão de cuidados.[3]
Os pacientes com maior risco de progressão da doença devem ter prioridade no tratamento, e os pacientes hospitalizados não devem receber o bamlanivimabe fora de um ensaio clínico.
A Infectious Diseases Society of America recomenda o bamlanivimabe/etesevimabe em pacientes ambulatoriais com doença leve a moderada que estejam em alto risco de progressão para doença grave, com base em evidências de baixa certeza. O painel recomenda contra o uso de monoterapia com bamlanivimabe nos pacientes hospitalizados com doença grave.[675]
Os pacientes com doença leve a moderada que apresentam alto risco de progressão para doença grave admitidos a um hospital por motivos diferentes da COVID-19 também podem receber o bamlanivimabe/etesevimabe.
Novas evidências estão surgindo.
Um ensaio que investigou a eficácia do bamlanivimabe em pacientes hospitalizados foi interrompido com base em dados do estudo que sugerem que o bamlanivimabe provavelmente não ajudará os pacientes hospitalizados a se recuperarem da doença avançada. Outros estudos do bamlanivimabe na doença leve a moderada recentemente diagnosticada, na doença recentemente diagnosticada em ambiente ambulatorial e na prevenção da doença em residentes e funcionários de unidades de cuidados de longa permanência continuam em andamento.[868]
O bamlanivimab, em combinação com o remdesivir, não demonstrou eficácia entre os pacientes hospitalizados que tinham COVID-19 sem insuficiência de órgãos-alvo.[869]
Entre os pacientes com doença leve a moderada, o tratamento com bamlanivimabe/etesevimabe foi relacionado a uma redução significativa da carga viral no dia 11 em comparação com o placebo; no entanto, nenhuma diferença significativa na redução da carga viral foi observada com a monoterapia com bamlanivimabe.[870]
De acordo com comunicados à imprensa do fabricante, a monoterapia com bamlanivimabe reduziu o risco de infecção em 80% em uma instituição asilar no estudo BLAZE-2, e o bamlanivimabe/etesevimabe reduziu o risco de hospitalizações e morte nos pacientes de alto risco em 87% no Ensaio BLAZE-1; no entanto, os resultados ainda não foram publicados.[871][872]
Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.
Variantes do SARS-CoV-2 em circulação podem estar associadas a resistência a anticorpos monoclonais. Consulte as orientações locais para obter detalhes sobre variantes e resistências específicas.
Plasma de convalescente
O plasma de convalescente é um hemoderivado que contém anticorpos contra o SARS-CoV-2 de pacientes que se recuperaram. O plasma de convalescente com alto título (ou seja, plasma com altos títulos de anticorpos contra SARS-CoV-2) recebeu uma autorização de uso emergencial nos EUA para o tratamento de pacientes hospitalizados no início da evolução da doença e para aqueles pacientes hospitalizados com deficiência na imunidade humoral e que não conseguem produzir uma resposta adequada de anticorpos. O plasma de convalescente com baixo título não está mais autorizado.[873] Ele não foi autorizado para esta indicação no Reino Unido ou na Europa.
A orientação do Reino Unido recomenda que o plasma de convalescente não deve ser usado no tratamento de pacientes hospitalizados com suspeita ou confirmação de infecção.[874] Esta recomendação é baseada em dados dos estudos RECOVERY e REMAP-CAP do Reino Unido.
Dados preliminares (ainda a serem revisados por pares) do estudo RECOVERY do Reino Unido revelaram que o plasma de convalescente de alto título não melhorou a sobrevida ou outros desfechos clínicos pré-especificados entre os pacientes hospitalizados.[875]
Os primeiros dados do estudo REMAP-CAP revelaram que o tratamento com plasma de convalescente não melhorou os desfechos entre os pacientes que requerem suporte em unidade de terapia intensiva, de acordo com um comunicado à imprensa.[876] Os resultados ainda não foram publicados.
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos Estados Unidos afirma que atualmente não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra o uso de plasma de convalescente.[3]
A Infectious Diseases Society of America recomenda o plasma de convalescentes apenas no contexto de um ensaio clínico.[675]
Novas evidências estão surgindo.
A autorização de uso emergencial foi baseada na publicação pré-impressão (não revisada por pares) de um estudo de programa de acesso expandido, aberto e multicêntrico com mais de 35,000 pacientes que revelou que o plasma de convalescente reduziu a mortalidade a 7 dias em 9% em pacientes hospitalizados quando administrado até 3 dias após o diagnóstico e em 12% quando administrado 4 ou mais dias depois.[877]
Uma metanálise e revisão sistemática de quatro ensaios clínicos randomizados e controlados revisados por pares (1060 pacientes) e seis ensaios clínicos randomizados e controlados não publicados (10,722 pacientes) revelaram que o tratamento com plasma de convalescente não foi significativamente associado a uma redução na mortalidade por todas as causas (ou qualquer benefício para outros desfechos) em comparação com placebo ou o padrão de cuidados, com base em evidências de baixa a moderada certeza.[878]
Um ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo em pacientes idosos com doença leve que receberam plasma de convalescente até 72 horas após o início dos sintomas revelou que a administração precoce reduziu a progressão para doença grave.[879]
Uma revisão Cochrane revelou que as evidências atualmente disponíveis sobre a segurança e a eficácia do plasma de convalescente para o tratamento de pacientes hospitalizados é de baixa ou muito baixa certeza.[880]
Um ensaio clínico do National Institutes of Health que avaliou a segurança e a eficácia do plasma de convalescente para tratar pacientes do pronto-socorro que desenvolveram sintomas leves a moderados foi interrompido. Uma análise interina dos dados do ensaio determinou que, embora o plasma de convalescente não tenha causado danos, é improvável que ele tenha beneficiado este grupo de pacientes.[881]
Baricitinibe
O baricitinibe é um inibidor oral de Janus quinases. Acredita-se que ele previna a produção desregulada de citocinas pró-inflamatórias em pacientes com doença grave ou crítica. O baricitinibe já foi aprovado em alguns países para certas afecções. Foi concedida uma autorização de uso emergencial nos Estados Unidos, em combinação com o remdesivir, para o tratamento de doença suspeitada ou confirmada em crianças hospitalizadas com 2 anos de idade ou mais e adultos que necessitem de oxigênio suplementar, ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea.[882] Ele não foi autorizado para esta indicação no Reino Unido ou na Europa.
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA declara que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra o uso do baricitinibe em combinação com o remdesivir para o tratamento de pacientes hospitalizados nos casos em que os corticosteroides possam ser usados.[3]
Nos raros casos em que os corticosteroides não possam ser usados, o painel recomenda o baricitinibe em combinação com o remdesivir para o tratamento de pacientes hospitalizados não intubados que necessitem de suplementação de oxigênio.
O painel recomenda contra o uso de monoterapia com baricitinibe, exceto no contexto de um ensaio clínico. Não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra o uso do baricitinibe em combinação com corticosteroides.
A Infectious Diseases Society of America recomenda baricitinibe com remdesivir nos pacientes hospitalizados com doença grave que não possam receber corticosteroides devido a uma contraindicação, ao invés de remdesivir isoladamente.[675]
A combinação só deve ser administrada com um corticosteroide no contexto de um ensaio clínico.
Novas evidências estão surgindo.
A autorização para uso emergencial foi baseada em um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que revelou que o baricitinibe associado ao remdesivir reduziu o tempo de recuperação (definido como receber alta hospitalar ou estar hospitalizado mas não necessitar de oxigênio suplementar e não necessitar mais de atendimento médico contínuo) até 29 dias após o início do tratamento em comparação com pacientes que receberam placebo associado ao remdesivir. O tempo mediano para a recuperação foi de 7 dias para o baricitinibe associado ao remdesivir e 8 dias para o placebo associado ao remdesivir.[883]
Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.
Ivermectina
A ivermectina é um agente antiparasitário de amplo espectro. Demonstrou ser eficaz contra o SARS-CoV-2 in vitro.[884] A ivermectina já está aprovada em alguns países para infecções parasitárias, mas seu uso é off-label para essa indicação. A European Medicines Agency não recomenda a ivermectina para o tratamento ou a prevenção da COVID-19 fora de ensaios clínicos.[885]
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos Estados Unidos afirma que atualmente não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra o uso da ivermectina.[3]
A Infectious Diseases Society of America recomenda contra o uso de ivermectina em pacientes ambulatoriais e hospitalizados fora do contexto de um ensaio clínico, acrescentando que são necessários mais ensaios com desenho suficiente.[675]
A evidência é limitada.
Os resultados de vários ensaios clínicos randomizados e estudos de coorte retrospectivos foram publicados ou disponibilizados como relatórios preliminares (ainda não revisados por pares). Alguns estudos não mostraram benefícios ou agravamento da doença após o uso da ivermectina; outros relataram um menor tempo para a remissão dos sintomas, menor tempo para a negativação viral, maior redução nos marcadores inflamatórios e menores taxas de mortalidade nos pacientes que receberam ivermectina em comparação com pacientes que receberam um medicamento comparador ou placebo. São necessários resultados de ensaios clínicos de poder adequado, bem desenhados e bem conduzidos.[3]
Uma revisão sistemática e metanálise revelou que adicionar ivermectina ao tratamento habitual levou a uma melhora clínica significativa e a uma redução significativa na mortalidade por todas as causas em comparação com o tratamento habitual; no entanto, a qualidade da evidência foi muito baixa.[886]
Um pequeno ensaio clínico randomizado e controlado revelou que, entre adultos com doença leve, um ciclo de ivermectina de 5 dias não melhorou de maneira significativa o tempo de remissão dos sintomas em comparação com o placebo; no entanto, o estudo teve limitações importantes e ensaios maiores podem ser necessários para compreender os efeitos da ivermectina sobre outros desfechos clinicamente relevantes.[887]
Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.
Anakinra
O anakinra é um inibidor da interleucina-1 intravenoso/subcutâneo. Ele está sendo testado em pacientes para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas induzida pelo SARS-CoV-2. O anakinra já está aprovado em alguns países para certas afecções, mas seu uso é off-label para essa indicação.
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos Estados Unidos afirma que atualmente não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra o uso do anakinra.[3]
O National Institute for Health and Care Excellence no Reino Unido declara que não há evidências disponíveis para determinar se o anakinra é eficaz, seguro ou custo-efetivo para o tratamento de adultos e crianças com linfo-histiocitose hemofagocítica secundária desencadeada pelo SARS-CoV-2 ou um coronavírus semelhante.[888]
A evidência é limitada.
Um pequeno estudo retrospectivo revelou que a adição de anakinra em alta dose à ventilação não invasiva e ao padrão de cuidados (incluindo hidroxicloroquina e lopinavir/ritonavir) em pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo moderada a grave e hiperinflamação foi associada a uma maior taxa de sobrevida a 21 dias.[889]
Um grande estudo retrospectivo revelou que anakinra foi associado a uma redução significativa na mortalidade em pacientes hospitalizados em comparação com pacientes que não receberam inibidores de interleucina.[890]
Um pequeno estudo de coorte prospectivo constatou que o anakinra reduziu significativamente a necessidade de ventilação mecânica invasiva e mortalidade em pacientes com doença grave.[891]
Uma pequena série de casos retrospectivos revelou que o anakinra pode ser benéfico em pacientes com síndrome de liberação de citocinas quando iniciado precocemente após o início da insuficiência respiratória hipóxica aguda.[892]
Um estudo de fase 3 comparando on anakinra com o padrão de cuidados otimizado em pacientes hospitalizados foi suspenso devido ao excesso de mortalidade no braço da intervenção.[893]
Um ensaio clínico randomizado e controlado em caráter aberto revelou que o anakinra não melhorou os desfechos em pacientes com doença leve a moderada.[894]
Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.
Regdanvimabe
O regdanivimabe (anteriormente conhecido como CT-P59) é um anticorpo monoclonal neutralizante experimental com atividade contra o SARS-CoV-2. O regdanvimabe obteve uma autorização de comercialização condicional na Coreia do Sul para o tratamento de adultos com sintomas leves com idade ≥60 anos ou com pelo menos uma afecção clínica subjacente e todos os adultos com sintomas moderados. A European Medicines Agency está atualmente revisando os dados.
A evidência é limitada.
De acordo com um comunicado à imprensa do fabricante, o regdanivimabe reduziu a progressão da doença leve-moderada a grave em 50%, e da doença moderada a grave em 68%. No entanto, os resultados do estudo de fase 2/3 ainda não foram publicados.[895] O regdanivimabe também demonstrou capacidade neutralizante contra as principais mutações emergentes, incluindo a variante B.1.1.7.[896]
Imunoglobulina intravenosa
A imunoglobulina intravenosa (IGIV) é um hemoderivado preparado a partir de soro coletado de doadores saudáveis. Tem um efeito imunomodulador que suprime uma resposta imune hiperativa. A IGIV já está aprovada em alguns países para certas condições, mas seu uso é off-label para essa indicação.
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA recomenda contrao uso de IGIV não específica para o SARS-CoV-2, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]
A evidência é limitada.
Um estudo retrospectivo de 58 pacientes com doença grave constatou que a IGIV, quando usada como tratamento adjuvante em até 48 horas após a hospitalização, pode reduzir o uso de ventilação mecânica, reduzir a permanência no hospital/unidade de terapia intensiva e reduzir a mortalidade a 28 dias; no entanto, este estudo teve várias limitações.[897]
Atualmente, não há evidências suficientes para recomendar a IGIV.[898]
Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever este medicamento.
Terapia com células-tronco
As células-tronco mesenquimais são um produto experimental e foram estudadas por suas propriedades imunomoduladoras. Acredita-se que elas possam reduzir as alterações patológicas da doença que ocorrem nos pulmões e inibir a resposta imune inflamatória mediada por células.[899] As células-tronco mesenquimais não são aprovadas para esta indicação.
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA recomenda contra o uso de células-tronco mesenquimais, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]
A evidência é limitada.
O remestemcel-L (células-tronco mesenquimais humanas de adulto cultivadas ex vivo da medula óssea de doadores adultos saudáveis) está atualmente em estudos de fase 3 para o tratamento da síndrome do desconforto respiratório agudo moderada a grave em pacientes dependentes de ventilação. Uma análise interina dos dados revelou que o estudo provavelmente não atingirá seu desfecho de redução da mortalidade a 30 dias e interrompeu a inclusão. No entanto, o estudo será concluído com os pacientes atualmente incluídos, com acompanhamento conforme planejado.[900]
Interferonas
As interferonas são uma família de citocinas com propriedades antivirais. As interferonas já estão aprovadas em alguns países para certas condições, mas seu uso é off-label para esta indicação.
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA recomenda contra o uso de interferonas para o tratamento de pacientes graves ou criticamente enfermos, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]
A evidência é limitada.
O estudo Solidarity da OMS revelou que a betainterferona 1a parece ter pouco ou nenhum efeito nos pacientes hospitalizados, conforme indicado pela mortalidade global, início da ventilação e tempo de permanência hospitalar.[859]
Um estudo de fase 2 randomizado e controlado por placebo revelou que a betainterferona 1a nebulizada esteve associada a maiores chances de melhora clínica e recuperação mais rápida.[901]
Um ensaio de fase 2 revelou que a peginterferona lambda reduziu a carga viral e aumentou o número de participantes com um swab nasofaríngeo negativo no dia 7 em pacientes ambulatoriais com doença leve a moderada em comparação com o placebo.[902][903]
Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever estes medicamentos.
Vitamina D
A suplementação com vitamina D tem sido associada a um risco reduzido de infecções respiratórias agudas como a gripe (influenza).[904][905][906][907]
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA afirma que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra a vitamina D.[3]
O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido recomenda a suplementação de vitamina D em adultos (incluindo gestantes e lactantes), jovens e crianças com mais de 4 anos de idade entre outubro e início de março (e em outras épocas do ano se houver risco de deficiência de vitamina D) para manter a saúde óssea e muscular. No entanto, não recomenda a suplementação apenas para prevenir ou tratar a COVID-19, exceto como parte de um ensaio clínico.[908]
A evidência é limitada.
Atualmente, não há evidências que recomendem a vitamina D para a profilaxia ou tratamento da COVID-19.[909]
Uma metanálise revelou que pode haver um papel potencial para a suplementação de vitamina D na redução da gravidade da doença, mas observou que evidências adicionais são necessárias.[910]
Um ensaio clínico randomizado e controlado piloto revelou que o calcifediol em altas doses reduziu significativamente a necessidade de tratamento em unidade de terapia intensiva em pacientes hospitalizados e pode melhorar os desfechos clínicos.[911]
Vitamina C
A suplementação de vitamina C mostrou-se promissora no tratamento de infecções virais.[912] A vitamina C intravenosa em altas doses está sendo testada em alguns centros para o tratamento da doença grave.[913]
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA declara que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra a vitamina C para o tratamento em pacientes não críticos ou criticamente enfermos.[3]
A evidência é limitada.
Não há evidências para apoiar ou refutar o uso da vitamina C no tratamento de pacientes com COVID-19; no entanto, vários estudos estão em andamento.[914]
Um ensaio clínico randomizado e controlado piloto constatou que a vitamina C intravenosa em altas doses pode mostrar benefício potencial em melhorar a oxigenação e reduzir a mortalidade em pacientes criticamente enfermos; no entanto, o ensaio teve poder insuficiente.[915]
Colchicina
A colchicina é um agente anti-inflamatório que regula para baixo várias vias pró-inflamatórias. Acredita-se que seus efeitos inibitórios sobre a atividade de neutrófilos, geração de citocinas e a interface de inflamação/trombose, juntamente com uma falta geral de evidências de imunossupressão sistêmica, a tornam um tratamento útil.[916] A colchicina já está aprovada em alguns países para indicações como gota e febre familiar do Mediterrâneo, mas é off-label para esta indicação.
A Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency do Reino Unido declara que a colchicina não deve ser usada, exceto no contexto de um ensaio clínico, ou a menos que haja uma indicação licenciada adicional para o seu uso.[917]
A evidência é limitada.
Os estudos são inconclusivos em pacientes com doença leve a moderada e os efeitos adversos são significativos.[918] Ensaios clínicos randomizados e controlados prospectivos são necessários.
A colchicina estava sendo estudada no estudo RECOVERY; no entanto, o recrutamento foi encerrado porque uma análise interina dos dados do ensaio não encontrou nenhuma evidência convincente de que o recrutamento adicional forneceria prova conclusiva de benefício na mortalidade.[919]
Uma revisão sistemática e metanálise revelou que a colchicina foi associada a uma redução na gravidade da doença e na mortalidade, especialmente quando administrada no início da evolução da doença (dentro de 3-6 dias do início dos sintomas ou da internação hospitalar). No entanto, a análise foi amplamente baseada em estudos observacionais e incluiu apenas três ensaios clínicos randomizados.[920]
Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever estes medicamentos.
A - antibióticos
A azitromicina é um antibiótico macrolídeo e a doxiciclina é um antibiótico tetraciclina. Ambos são aprovados para uso em várias infecções bacterianas.
A Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency do Reino Unido recomenda que a azitromicina e a doxiciclina não devemser usadas na atenção primária (ou em pacientes hospitalizados, para a azitromicina), a menos que haja indicações adicionais para as quais seu uso continue apropriado.[921]
As evidências não apoiam o uso desses medicamentos.
O estudo RECOVERY do Reino Unido revelou que a azitromicina não mostrou nenhum benefício clínico significativo (ou seja, duração da internação, necessidade de ventilação mecânica invasiva, mortalidade a 28 dias) em pacientes hospitalizados em comparação com o padrão de assistência habitual isolado.[922]
O estudo PRINCIPLE no Reino Unido está atualmente avaliando três estratégias de tratamento em pessoas idosas (pessoas com mais de 65 anos ou pessoas com mais de 50 anos com uma afecção de saúde subjacente): cuidados habituais isolados; cuidados habituais associados a azitromicina; e os cuidados habituais associados a doxiciclina.[923] Uma análise interina do estudo concluiu que a azitromicina e a doxiciclina não ofereceram nenhum efeito benéfico significativo, em termos de tempo de recuperação, hospitalização ou morte em comparação com o padrão de cuidados em pacientes com 50 anos ou mais que foram tratados em casa nos estágios iniciais da infecção.[921][924]
Consulte o formulário local de medicamentos para obter informações sobre contraindicações, cuidados, efeitos adversos e interações medicamentosas antes de prescrever estes medicamentos.
Lopinavir/ritonavir
O lopinavir/ritonavir é um inibidor oral de proteases. Ele está aprovado para o tratamento da infecção por HIV, mas seu uso é off-label para esta indicação.
A Organização Mundial da Saúde recomenda fortemente contra o uso de lopinavir/ritonavir, independentemente da gravidade da doença. Essa recomendação baseia-se em evidências de certeza baixa a moderada.[625][670]
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA recomenda contrao uso de lopinavir/ritonavir, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]
A Infectious Diseases Society of America também recomenda contra o uso de lopinavir/ritonavir com base em evidências de certeza moderada.[675]
As evidências não apoiam o uso desse medicamento.
O estudo Solidarity da OMS revelou que lopinavir/ritonavir parece ter pouco ou nenhum efeito nos pacientes hospitalizados, conforme indicado pela mortalidade global, início da ventilação e tempo de permanência hospitalar.[859]
O estudo RECOVERY do Reino Unido revelou que não há efeito benéfico do lopinavir/ritonavir em pacientes hospitalizados, sem diferença significativa na mortalidade a 28 dias, no risco de progressão para ventilação mecânica ou morte, ou no tempo de permanência hospitalar entre os dois braços de tratamento (lopinavir/ritonavir versus o padrão de cuidados isolado).[925]
Uma revisão sistemática e metanálise constatou que o lopinavir/ritonavir não teve nenhuma vantagem significativa na eficácia sobre o padrão de cuidados, ausência de tratamento antiviral ou outros tratamentos antivirais.[926]
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Hidroxicloroquina/cloroquina
A hidroxicloroquina e a cloroquina são medicamentos antirreumáticos modificadores de doença orais com efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores. Esses medicamentos demonstraram ser eficazes contra o SARS-CoV-2 in vitro.[927][928] A hidroxicloroquina e a cloroquina já são aprovadas em alguns países para certas afecções, mas são de uso off-label para esta indicação.
A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda fortemente contra o uso da hidroxicloroquina ou da cloroquina, independentemente da gravidade da doença, com base em evidências de baixa a moderada certeza.[625][670]
A OMS também recomenda fortemente contra o uso de hidroxicloroquina para a prevenção de COVID-19. Uma revisão sistemática e metanálise em rede constatou que a hidroxicloroquina teve efeito pequeno ou nenhum efeito sobre a mortalidade e a internação hospitalar. Houve um pequeno ou nenhum efeito sobre a infecção laboratorialmente confirmada, mas provavelmente os eventos adversos que levaram à descontinuação aumentaram.[929][930]
O painel de diretrizes do National Institutes of Health dos EUA recomenda contra o uso de hidroxicloroquina ou cloroquina nos pacientes hospitalizados.[3]
O painel recomenda contra o uso de ambos os medicamentos em pacientes não hospitalizados, exceto no contexto de um ensaio clínico.
O painel recomenda contra o uso de hidroxicloroquina para profilaxia pós-exposição.
A Infectious Diseases Society of America também recomenda fortemente contra o uso de hidroxicloroquina ou cloroquina nos pacientes hospitalizados com base em evidências de moderada certeza.[675]
As evidências não apoiam o uso desses medicamentos para tratamento.
Uma revisão Cochrane revelou que a hidroxicloroquina não tem benefício clínico nos pacientes hospitalizados, com evidência de certeza moderada a alta de vários estudos randomizados, e há um provável aumento nos eventos adversos associado ao seu uso. As evidências para a prevenção da internação hospitalar nos pacientes ambulatoriais são muito incertas. As evidências para a profilaxia pré ou pós-exposição são limitadas.[931]
Uma revisão sistemática viva concluiu que há evidências de baixa intensidade de ensaios e estudos de coorte de que a hidroxicloroquina não tem efeito positivo sobre a mortalidade por todas as causas ou a necessidade de ventilação mecânica. Os ensaios mostram baixa força da evidência para ausência de efeito positivo sobre intubação ou morte e alta hospitalar, enquanto as evidências de estudos de coorte sobre esses desfechos permanecem insuficientes. Os dados não são suficientemente fortes para apoiar suporte um benefício do tratamento com hidroxicloroquina para outros desfechos (por exemplo, internação em unidade de terapia intensiva, remissão dos sintomas). Nos ensaios em que a hidroxicloroquina é iniciada em ambiente ambulatorial, há pouca evidência de que ela reduza a hospitalização; no entanto, não há evidências suficientes de estudos de coorte.[932][933]
O estudo Solidarity da OMS revelou que a hidroxicloroquina parece ter pouco ou nenhum efeito nos pacientes hospitalizados, conforme indicado pela mortalidade global, início da ventilação e tempo de permanência no hospital.[859]
O estudo RECOVERY do Reino Unido revelou que a hidroxicloroquina não reduz o risco de morte a 28 dias em comparação com o tratamento habitual.[934]
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Ensaios clínicos
Vários outros tratamentos estão em ensaios clínicos em todo o mundo.
Estudos internacionais para identificar tratamentos que possam ser benéficos, como o estudo Solidarity da Organização Mundial da Saúde e o estudo randomizado de avaliação de terapias para COVID-19 (RECOVERY) do Reino Unido, estão em andamento. O estudo RECOVERY está atualmente testando estes tratamentos: aspirina; baricitinibe; fumarato de dimetila; e casirivimabe/imdevimabe.
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