Introdução
Vários tratamentos para COVID-19 estão em ensaios clínicos em todo o mundo. Existem vários tratamentos sendo usados off-label com base no uso compassivo ou como parte de um ensaio clínico. É importante notar que pode haver efeitos adversos graves associados a esses medicamentos, e que esses efeitos adversos podem se sobrepor às manifestações clínicas da COVID-19. Esses medicamentos também podem aumentar o risco de morte em um paciente idoso ou em um paciente com uma condição de saúde subjacente (por exemplo, medicamentos que prolongam o intervalo QT podem aumentar o risco de morte cardíaca).[766]Kalil AC. Treating COVID-19: off-label drug use, compassionate use, and randomized clinical trials during pandemics. JAMA Mar 24 [Epub ahead of print].
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763802
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32208486?tool=bestpractice.com
As interações medicamentosas com o(s) medicamento(s) existente(s) do paciente e as interações medicamento-doença (por exemplo, impacto da inflamação sobre o metabolismo do medicamento em pacientes com COVID-19) também devem ser consideradas.[767]Marzolini C, Battegay M, Sendi P, et al. Prescribing in COVID-19 patients: should we take into account inflammation? Br J Clin Pharmacol. 2020 Aug 20 [Epub ahead of print].
https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bcp.14524
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32820554?tool=bestpractice.com
Ensaios internacionais para identificar tratamentos que possam ser benéficos, como o ensaio Solidarity da Organização Mundial da Saúde (OMS) (o maior ensaio clínico randomizado e controlado do mundo sobre a terapêutica da COVID-19 em 30 países) e o ensaio de avaliação randomizada da terapia para COVID-19 (RECOVERY) do Reino Unido, estão em andamento.
Remdesivir
O remdesivir é um agente antiviral de amplo espectro em investigação. Existem recomendações conflitantes entre as diretrizes internacionais sobre o uso do remdesivir, por isso é importante que você verifique as orientações e protocolos locais. O remdesivir pode não reduzir a mortalidade (evidência de baixa certeza) ou o tempo para resolução dos sintomas (evidência de certeza moderada) em comparação com o tratamento padrão.[607]Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2020 Jul 30;370:m2980.
https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2980
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32732190?tool=bestpractice.com
[608]Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, et al. Update to living systematic review on drug treatments for covid-19. BMJ. 2020 Dec 17;371:m4852.
https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2980
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33334735?tool=bestpractice.com
A OMS não recomenda o uso do remdesivir nos pacientes hospitalizados, em associação com o padrão de cuidados, independentemente da gravidade da doença. Esta é uma recomendação fraca ou condicional.[565]World Health Organization. Therapeutics and COVID-19: living guideline. 2020 [internet publication].
https://www.who.int/publications/i/item/therapeutics-and-covid-19-living-guideline
[606]Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19: update 3. BMJ. 2020 Dec 17;370:m3379.
https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3379
A recomendação é baseada em uma revisão sistemática e metanálise em rede de quatro estudos randomizados com 7333 pacientes hospitalizados, e incluiu o estudo NIAID-ACTT-1 (no qual se baseou a aprovação original dos EUA do remdesivir) e o estudo Solidarity da OMS. Atualmente, não há evidências de que o remdesivir melhore os desfechos dos pacientes, como tempo para melhora clínica, necessidade de ventilação mecânica ou mortalidade. No entanto, a metanálise não provou que o remdesivir não traz benefícios.[606]Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19: update 3. BMJ. 2020 Dec 17;370:m3379.
https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3379
O estudo Solidarity da OMS revelou que o remdesivir parece ter pouco ou nenhum efeito em pacientes hospitalizados, conforme indicado por mortalidade global, início da ventilação e tempo de permanência no hospital.[768]WHO Solidarity Trial Consortium., Pan H, Peto R, et al. Repurposed antiviral drugs for Covid-19: interim WHO Solidarity trial results. N Engl J Med. 2020 Dec 2 [Epub ahead of print].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7727327/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33264556?tool=bestpractice.com
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Recomendações e evidências para o uso do remdesivir em pacientes hospitalizados com COVID-19BMJ. 2020;370:m3379 [Citation ends].
Nos EUA, o painel de diretrizes do National Institutes of Health recomenda o remdesivir nos pacientes hospitalizados que requeiram oxigênio suplementar. Ele pode ser administrado isoladamente (por exemplo, para pacientes que requeirm oxigênio suplementar mínimo) ou em combinação com a dexametasona (por exemplo, para pacientes que requeiram quantidades crescentes de oxigênio suplementar). O painel também recomenda o remdesivir, em combinação com a dexametasona, nos pacientes hospitalizados que requeiram oxigênio em sistema de alto fluxo ou ventilação não invasiva. Ele não recomenda o remdesivir nos pacientes que requerem ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). O painel reconhece que o remdesivir também pode ser apropriado nos pacientes hospitalizados que não requeiram oxigênio, mas que apresentem alto risco de progressão da doença. O ciclo de tratamento recomendado é de 5 dias ou até a alta hospitalar, o que ocorrer primeiro. Alguns especialistas recomendam um ciclo de 10 dias para os pacientes que não apresentarem melhora clínica substancial até o dia 5.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
A Infectious Diseases Society of America recomenda o remdesivir (5 dias nos pacientes recebendo oxigênio e 10 dias nos pacientes recebendo ventilação mecânica ou ECMO) em vez da ausência do tratamento antiviral em pacientes hospitalizados com doença grave com base em evidências de certeza moderada. O painel não recomenda o uso rotineiro de remdesivir nos pacientes hospitalizados que não requeiram oxigênio e tenham uma saturação de oxigênio >94% ao ar ambiente, com base em evidências de certeza muito baixa.[610]Bhimraj A, Morgan RL, Hirsch Shumaker A, et al. Infectious Diseases Society of America guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19 infection. 2020 [internet publication].
https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/
O American College of Physicians recomenda o uso do remdesivir nos pacientes hospitalizados com doença moderada. Essa recomendação é baseada em evidências de baixa certeza que sugerem que o remdesivir pode reduzir levemente a mortalidade e os eventos adversos graves, reduzir o tempo para a melhora clínica e a recuperação e reduzir a necessidade de ventilação mecânica invasiva ou ECMO em comparação com o tratamento padrão.[769]Qaseem A, Yost J, Etxeandia-Ikobaltzeta I, et al. Should remdesivir be used for the treatment of patients with COVID-19? Rapid, living practice points from the American College of Physicians (version 1). Ann Intern Med. 2020 Oct 5 [Epub ahead of print].
https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-5831
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33017175?tool=bestpractice.com
[770]Wilt TJ, Kaka AS, MacDonald R, et al. Remdesivir for adults with COVID-19: a living systematic review for an American College of Physicians practice points. Ann Intern Med. 2020 Oct 5 [Epub ahead of print].
https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-5752
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33017170?tool=bestpractice.com
No Reino Unido e na Europa, o remdesivir é condicionalmente aprovado em adolescentes ≥12 anos de idade e adultos com pneumonia que requeira oxigênio suplementar (geralmente classificada como doença grave).[771]European Medicines Agency. First COVID-19 treatment recommended for EU authorisation. 2020 [internet publication].
https://www.ema.europa.eu/en/news/first-covid-19-treatment-recommended-eu-authorisation
No entanto, a European Medicines Agency está revisando os dados da OMS para ver se alguma alteração é necessária na autorização de comercialização europeia e recomendou uma alteração na autorização de comercialização para esclarecer que só deve ser usada em pacientes que estejan recebendo oxigênio em sistema de baixo ou alto fluxo ou outra ventilação não invasiva no início do tratamento.[772]European Medicines Agency. Update on remdesivir: EMA will evaluate new data from Solidarity trial. 2020 [internet publication].
https://www.ema.europa.eu/en/news/update-remdesivir-ema-will-evaluate-new-data-solidarity-trial
[773]European Medicines Agency. Veklury. 2020 [internet publication].
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/veklury-0
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o remdesivir para o tratamento da COVID-19 em crianças hospitalizadas (≥12 anos de idade e ≥40 kg) e adultos. A aprovação não abrange toda a população que havia sido previamente autorizada sob a autorização de uso emergencial original. A autorização de uso emergencial foi revisada para autorizar o uso do remdesivir em crianças hospitalizadas com peso entre 3.5 kg e 40 kg, e crianças <12 anos de idade com peso mínimo de 3.5 kg.[774]US Food and Drug Administration. FDA approves first treatment for COVID-19. 2020 [internet publication].
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-covid-19
O remdesivir pode causar sintomas gastrointestinais, níveis elevados de transaminases e um aumento no tempo de protrombina. Reações de hipersensibilidade também foram relatadas durante e após a administração. O remdesivir não deve ser usado em pacientes com taxa de filtração glomerular estimada <30 mL/minuto e deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática. A segurança e a eficácia não foram avaliadas em gestantes, lactantes ou crianças. O remdesivir não deve ser negado a gestantes, se indicado por outros motivos. O remdesivir pode interagir com a hidroxicloroquina/cloroquina, mas é considerado seguro com os corticosteroides.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
A European Medicines Agency iniciou uma revisão de um sinal de segurança para avaliar notificações de lesão renal aguda em alguns pacientes. Nesta fase, não foi determinado se existe uma relação causal entre o remdesivir e a lesão renal aguda.[775]European Medicines Agency. Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 28 September - 1 October 2020. 2020 [internet publication].
https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-28-september-1-october-2020
Anticorpos monoclonais
Os anticorpos monoclonais contra SARS-CoV-2 têm potencial para serem utilizados para a profilaxia e o tratamento da COVID-19. Esses anticorpos se ligam ao domínio de ligação ao receptor da proteína Spike da superfície do SARS-CoV-2, que bloqueia a ligação do vírus ao receptor da enzima conversora de angiotensina-2 (ECA2) da superfície da célula hospedeira.[776]Marovich M, Mascola JR, Cohen MS. Monoclonal antibodies for prevention and treatment of COVID-19. JAMA. 2020 Jun 15 [Epub ahead of print].
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2767383
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32539093?tool=bestpractice.com
A combinação de casirivimabe e imdevimabe (anteriormente conhecido como REGN-COV2) recebeu uma autorização de uso emergencial pela FDA para o tratamento da doença leve a moderada em crianças e adultos. A autorização abrange pacientes com resultados positivos na testagem viral direta para SARS-CoV-2 que tenham 12 anos de idade ou mais, pesando pelo menos 40 kg e que estejam em alto risco de evoluir para doença grave e/ou hospitalização. Isso inclui pacientes com 65 anos de idade ou mais, ou que apresentem certas afecções clínicas crônicas. A autorização foi baseada em um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em adultos não hospitalizados com sintomas leves a moderados. O ensaio revelou que a combinação de anticorpos monoclonais reduziu a hospitalização relacionada à COVID-19 ou as idas ao pronto-socorro em pacientes com alto risco de progressão da doença até 28 dias após o tratamento, em comparação com o placebo. O estudo ainda não foi publicado.[777]US Food and Drug Administration. Coronavirus (COVID-19) update: FDA authorizes monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. 2020 [internet publication].
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibodies-treatment-covid-19
Uma análise interina de um estudo de fase 1-3 randomizado e duplo-cego em andamento em pacientes não hospitalizados, revelou que o casirivimabe/imdevimabe reduziu a carga viral a partir do basal até o dia 7, com um efeito maior em pacientes cuja resposta imunológica ainda não havia iniciado ou que apresentava uma carga viral elevada na linha basal.[778]Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGN-COV2, a neutralizing antibody cocktail, in outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Dec 17 [Epub ahead of print].
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035002
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33332778?tool=bestpractice.com
O casirivimabe/imdevimabe não está autorizado para uso em pacientes hospitalizados ou que necessitem de oxigênio, uma vez que não demonstrou benefício nesses pacientes. A inclusão adicional de pacientes que necessitem de oxigênio em sistema de alto fluxo ou ventilação mecânica foi suspensa devido a um potencial sinal de segurança e um perfil de risco/benefício desfavorável no momento. No entanto, a inclusão de pacientes hospitalizados que necessitam de oxigênio de baixo fluxo ou não necessitam de oxigênio foi mantida.[779]Regeneron Pharmaceuticals, Inc. REGN-COV2 independent data monitoring committee recommends holding enrollment in hospitalized patients with high oxygen requirements and continuing enrollment in patients with low or no oxygen requirements. 2020 [internet publication].
https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regn-cov2-independent-data-monitoring-committee-recommends
O estudo RECOVERY do Reino Unido está investigando se a adição de casirivimabe/imdevimabe ao padrão de cuidados habitual (versus padrão de cuidados isolado) tem algum impacto na mortalidade por todas as causas em 28 dias.[780]Mahase E. Covid-19: RECOVERY trial will evaluate "antiviral antibody cocktail". BMJ. 2020 Sep 15;370:m3584.
https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3584
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32933902?tool=bestpractice.com
O painel de diretrizes do National Institutes of Health declara que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra o uso do casirivimabe/imdevimabe para o tratamento de pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve a moderada, e que ele não deve ser considerado o padrão de tratamento. Os pacientes com maior risco de progressão da doença devem ter prioridade no tratamento, e os pacientes hospitalizados não devem receber o casirivimabe/imdevimabe fora de um ensaio clínico.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
O tratamento deve ser administrado como uma infusão intravenosa.
A FDA emitiu uma autorização de uso emergencial para o bamlanivimab (LY-CoV555) para o tratamento de doença leve a moderada em crianças e adultos. A autorização abrange pacientes com resultados positivos nos testes virais diretos para SARS-CoV-2 que tenham 12 anos de idade ou mais, pesando pelo menos 40 kg e que estejam em alto risco de evoluir para doença grave e/ou hospitalização. Isso inclui pacientes com 65 anos de idade ou mais, ou que apresentem certas afecções clínicas crônicas.[781]US Food and Drug Administration. Coronavirus (COVID-19) update: FDA authorizes monoclonal antibody for treatment of COVID-19. 2020 [internet publication].
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibody-treatment-covid-19
O bamlanivimab, em combinação com o remdesivir, não demonstrou eficácia entre os pacientes hospitalizados que tinham COVID-19 sem insuficiência de órgãos-alvo.[782]ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group; Lundgren JD, Grund B, Barkauskas CE, et al. A neutralizing monoclonal antibody for hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Dec 22 [Epub ahead of print].
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2033130
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33356051?tool=bestpractice.com
Outro ensaio que estava investigando a eficácia do bamlanivimab em pacientes hospitalizados foi interrompido com base em dados do estudo que sugerem que o bamlanivimab provavelmente não ajudará os pacientes hospitalizados a se recuperarem da doença avançada. Outros estudos do bamlanivimab na doença leve a moderada recentemente diagnosticada, na doença recentemente diagnosticada em ambiente ambulatorial e na prevenção da doença em residentes e funcionários de unidades de cuidados de longa permanência continuam em andamento.[783]Eli Lilly and Company. Lilly statement regarding NIH’s ACTIV-3 clinical trial. 2020 [internet publication].
https://www.lilly.com/news/stories/statement-activ3-clinical-trial-nih-covid19
O painel de diretrizes do National Institutes of Health declara que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra o uso do bamlanivimabe para o tratamento de pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve a moderada, e que ele não deve ser considerado o padrão de tratamento. Os pacientes com maior risco de progressão da doença devem ter prioridade no tratamento, e os pacientes hospitalizados não devem receber o bamlanivimabe fora de um ensaio clínico.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
A Infectious Diseases Society of America recomenda contra o uso de rotina de bamlanivimabe em pacientes ambulatoriais; no entanto, afirma que o bamlanivimabe pode ser uma opção de tratamento razoável nos pacientes com maior risco.[610]Bhimraj A, Morgan RL, Hirsch Shumaker A, et al. Infectious Diseases Society of America guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19 infection. 2020 [internet publication].
https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/
A combinação AZD7442 (AZD8895 e AZD1061) está atualmente em ensaios de fase 2 e está definida para avançar para ensaios de fase 3. Esta combinação de anticorpos de ação prolongada derivados de pacientes convalescentes foi projetada para estender a meia-vida dos anticorpos e aumentar a proteção para 6 a 12 meses após a administração.[784]AstraZeneca. COVID-19 long-acting antiBody (LAAB) combination AZD7442 rapidly advances into phase III clinical trials. 2020 [internet publication].
https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2020/covid-19-long-acting-antibody-laab-combination-azd7442-rapidly-advances-into-phase-iii-clinical-trials.html
Plasma de convalescente
Estão em andamento ensaios clínicos para determinar a segurança e a eficácia do plasma de convalescentes que contenha anticorpos contra o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2) nos pacientes com COVID-19. Nos EUA, a FDA emitiu uma autorização de uso emergencial para o plasma de convalescente para o tratamento da COVID-19 em pacientes hospitalizados.[785]US Food and Drug Administration. FDA issues emergency use authorization for convalescent plasma as potential promising COVID–19 treatment, another achievement in administration’s fight against pandemic. 2020 [internet publication].
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-issues-emergency-use-authorization-convalescent-plasma-potential-promising-covid-19-treatment
Isto segue a publicação de uma pré-impressão (sem revisão por pares) de um estudo de programa de acesso expandido multicêntrico e aberto de mais de 35,000 pacientes que revelou que o plasma de convalescente diminuiu a mortalidade em 7 dias em 9% nos pacientes hospitalizados quando administrado em até 3 dias após o diagnóstico, e em 12% quando administrado 4 ou mais dias depois.[786]Joyner MJ, Senefeld JW, Klassen SA, et al; medRxiv. Effect of convalescent plasma on mortality among hospitalized patients with COVID-19: initial three-month experience. 2020 [internet publication].
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.12.20169359v1
Uma metanálise e uma revisão sistemática com um total de 5444 pacientes revelaram que o uso de plasma de convalescente reduziu a mortalidade, aumentou a cura viral e resultou em melhora clínica em pacientes com COVID-19; no entanto, a evidência é de baixa qualidade, e mais ensaios clínicos randomizados e controlados são necessários.[787]Sarkar S, Soni KD, Khanna P. Convalescent plasma a clutch at straws in COVID-19 management! A systematic review and meta-analysis. J Med Virol. 2020 Aug 10 [Epub ahead of print].
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.26408
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32776573?tool=bestpractice.com
Um ensaio clínico randomizado e controlado em caráter aberto em pacientes hospitalizados com doença moderada revelou que o plasma de convalescente não esteve associado a uma redução na progressão para doença grave ou mortalidade por todas as causas.[788]Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, et al. Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID trial). BMJ. 2020 Oct 22;371:m3939.
https://www.bmj.com/content/371/bmj.m3939
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33093056?tool=bestpractice.com
No entanto, um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes mais velhos com doença leve que receberam plasma de convalescente dentro de 72 horas após o início dos sintomas revelou que a administração precoce reduziu a progressão para doença grave.[789]Libster R, Pérez Marc G, Wappner D, et al. Early high-titer plasma therapy to prevent severe Covid-19 in older adults. N Engl J Med. 2021 Jan 6 [Epub ahead of print].
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2033700
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33406353?tool=bestpractice.com
Os autores de uma revisão Cochrane não conseguiram ter certeza sobre se o plasma de convalescente é benéfico para os pacientes hospitalizados com COVID-19. As evidências atualmente disponíveis sobre a segurança e a eficácia do plasma de convalescente para o tratamento de pacientes hospitalizados é de baixa ou muito baixa certeza.[790]Chai KL, Valk SJ, Piechotta V, et al. Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 12;10:CD013600.
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD013600.pub3/full
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33044747?tool=bestpractice.com
O painel de diretrizes do National Institutes of Health diz que atualmente não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra o uso de plasma de convalescente para o tratamento da COVID-19.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
A Infectious Diseases Society of America recomenda o plasma de convalescentes apenas no contexto de um ensaio clínico.[610]Bhimraj A, Morgan RL, Hirsch Shumaker A, et al. Infectious Diseases Society of America guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19 infection. 2020 [internet publication].
https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/
O estudo RECOVERY do Reino Unido está atualmente investigando se o plasma de convalescente é eficaz no tratamento da COVID-19.
Baricitinibe
O baricitinibe, um inibidor oral da Janus quinase, pode prevenir a produção desregulada de citocinas pró-inflamatórias observada nos pacientes com COVID-19 grave/crítica. A FDA emitiu uma autorização de uso emergencial para o baricitinibe em combinação com o remdesivir para o tratamento de COVID-19 suspeitada ou confirmada em adultos hospitalizados e crianças com 2 anos ou mais que requeiram oxigênio suplementar, ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea.[791]US Food and Drug Administration. Coronavirus (COVID-19) update: FDA authorizes drug combination for treatment of COVID-19. 2020 [internet publication].
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-drug-combination-treatment-covid-19
A autorização é baseada em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que revelou que o baricitinibe associado ao remdesivir reduziu o tempo de recuperação (definido como receber alta do hospital, ou ser hospitalizado mas não requerer oxigênio suplementar e não mais requerer cuidados médicos contínuos) dentro de 29 dias após o início do tratamento em comparação com pacientes que receberam placebo associado ao remdesivir. O tempo mediano para a recuperação foi de 7 dias para o baricitinibe associado ao remdesivir e 8 dias para o placebo associado ao remdesivir.[792]Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al. Baricitinib plus remdesivir for hospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Dec 11 [Epub ahead of print].
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2031994
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33306283?tool=bestpractice.com
O painel de diretrizes do National Institutes of Health declara que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra o uso do baricitinibe em combinação com o remdesivir para o tratamento de pacientes hospitalizados nos casos em que os corticosteroides possam ser usados. Nos raros casos em que os corticosteroides não possam ser usados, o painel recomenda o baricitinibe em combinação com o remdesivir para o tratamento de pacientes hospitalizados não intubados que necessitem de suplementação de oxigênio. O painel não recomenda o uso do baricitinibe sem o remdesivir. Não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra o uso do baricitinibe em combinação com corticosteroides.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
Ivermectina
A ivermectina, um agente antiparasitário de amplo espectro, demonstrou ser eficaz contra o SARS-CoV-2 in vitro.[793]Caly L, Druce JD, Catton MG, et al. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020 Jun;178:104787.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32251768?tool=bestpractice.com
Não está claro se as doses necessárias para atingir a atividade antiviral contra o SARS-CoV-2 são alcançáveis em humanos.[794]Momekov G, Momekova D; medRxiv. Ivermectin as a potential COVID-19 treatment from the pharmacokinetic point of view: antiviral levels are not likely attainable with known dosing regimens. 2020 [internet publication].
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.11.20061804v2
Numerosos estudos clínicos registrados da ivermectina, isolada ou em combinação com outros medicamentos (por exemplo, doxiciclina, hidroxicloroquina), estão em andamento em muitos países para o tratamento ou a prevenção da COVID-19. Pesquisa adicional em ensaios clínicos randomizados e controlados são necessárias. Uma revisão sistemática e metanálise revelaram que adicionar ivermectina ao tratamento habitual levou a uma melhora clínica significativa e a uma redução significativa na mortalidade por todas as causas em comparação com o tratamento habitual; no entanto, a qualidade da evidência foi muito baixa.[795]Padhy BM, Mohanty RR, Das S, et al. Therapeutic potential of ivermectin as add on treatment in COVID 19: a systematic review and meta-analysis. J Pharm Pharm Sci. 2020;23:462-9.
https://journals.library.ualberta.ca/jpps/index.php/JPPS/article/view/31457/21594
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33227231?tool=bestpractice.com
O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso de ivermectina para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
Hidroxicloroquina/cloroquina
A hidroxicloroquina e a cloroquina são medicamentos orais indicados na profilaxia e no tratamento da malária, bem como no tratamento de algumas doenças autoimunes. Ambos os medicamentos mostram atividade in vitro contra o SARS-CoV-2; no entanto, a hidroxicloroquina tem sido usada mais comumente em ensaios devido ao seu melhor perfil de efeitos adversos.[796]Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-71.
https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32020029?tool=bestpractice.com
[797]Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, et al. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. J Crit Care. 2020 Jun;57:279-83.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0883944120303907
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32173110?tool=bestpractice.com
Os dados iniciais dos ensaios clínicos da hidroxicloroquina pareceram promissores.[798]Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32205204?tool=bestpractice.com
[799]Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al; medRxiv. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. 2020 [internet publication].
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v2.full.pdf
[800]Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ. 2020 May 14;369:m1849.
https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1849
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32409561?tool=bestpractice.com
Entretanto, uma revisão sistemática viva das evidências atuais (até 21 de setembro) conclui que há evidências de baixa força de ensaios e estudos de coorte de que a hidroxicloroquina não tem efeito positivo sobre a mortalidade por todas as causas ou sobre a necessidade de ventilação mecânica. Os ensaios mostram baixa força de evidência para ausência de efeito positivo sobre intubação ou morte e alta hospitalar, enquanto as evidências de estudos de coorte sobre esses desfechos permanecem insuficientes. Os dados não são suficientemente fortes para apoiar um benefício do tratamento com hidroxicloroquina para outros desfechos (por exemplo, internação em unidade de terapia intensiva, remissão dos sintomas). Nos ensaios em que a hidroxicloroquina é iniciada em ambiente ambulatorial, há pouca evidência de que ela reduza a hospitalização; no entanto, não há evidências suficientes de estudos de coorte.[801]Hernandez AV, Roman YM, Pasupuleti V, et al. Hydroxychloroquine or chloroquine for treatment or prophylaxis of COVID-19: a living systematic review. Ann Intern Med. 2020 May 27 [Epub ahead of print].
https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-2496
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32459529?tool=bestpractice.com
[802]Hernandez AV, Roman YM, Pasupuleti V, et al. Update alert 3: hydroxychloroquine or chloroquine for the treatment or prophylaxis of COVID-19. Ann Intern Med. 2020 Oct 21 [Epub ahead of print].
https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/L20-1257
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33085507?tool=bestpractice.com
Uma metanálise pré-impressão revelou que o uso precoce da hidroxicloroquina em pacientes não hospitalizados reduziu o risco de infecção, hospitalização e morte (agrupados em um desfecho composto – uma limitação do estudo) em 24%, sem eventos cardíacos adversos graves relatados.[803]Ladapo JA, McKinnon JE, McCullough PA, et al; medRxiv. Randomized controlled trials of early ambulatory hydroxychloroquine in the prevention of COVID-19 infection, hospitalization, and death: meta-analysis. 2020 [internet publication].
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.30.20204693v1
Uma revisão sistemática de 43 estudos principalmente retrospectivos ou prospectivos observacionais pré-impressão também constatou que ela é eficaz quando usada precocemente no contexto ambulatorial.[804]Prodromos C, Rumschlag T. Hydroxychloroquine is effective, and consistently so used early, for Covid-19: a systematic review. New Microbes New Infect. 2020 Oct 5:100776.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7534595/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33042552?tool=bestpractice.com
A hidroxicloroquina está em ensaios para a prevenção da COVID-19 (principalmente em profissionais da saúde). Um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com 132 profissionais da saúde revelou que não houve diferença significativa nas taxas de infecção em participantes que receberam hidroxicloroquina diariamente por 8 semanas em comparação com placebo, e efeitos adversos leves foram mais comuns no braço da hidroxicloroquina. No entanto, este estudo foi encerrado precocemente e pode ter sido insuficiente para detectar uma diferença clinicamente importante.[805]Abella BS, Jolkovsky EL, Biney BT, et al. Efficacy and safety of hydroxychloroquine vs placebo for pre-exposure SARS-CoV-2 prophylaxis among health care workers: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2020 Sep 30 [Epub ahead of print].
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2771265
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33001138?tool=bestpractice.com
A profilaxia pós-exposição com hidroxicloroquina não se mostrou eficaz em outros estudos.[806]Mitjà O, Corbacho-Monné M, Ubals M, et al. A cluster-randomized trial of hydroxychloroquine for prevention of Covid-19. N Engl J Med. 2020 Nov 24 [Epub ahead of print].
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2021801
[807]Barnabas RV, Brown ER, Bershteyn A, et al. Hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis to prevent severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection : a randomized trial. Ann Intern Med. 2020 Dec 8 [Epub ahead of print].
https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-6519
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33284679?tool=bestpractice.com
A OMS e o National Institutes of Health descontinuaram prematuramente seus ensaios clínicos da hidroxicloroquina, alegando falta de eficácia. O estudo Solidarity da OMS revelou que a hidroxicloroquina parece ter pouco ou nenhum efeito nos pacientes hospitalizados, conforme indicado pela mortalidade global, início da ventilação e tempo de permanência no hospital.[768]WHO Solidarity Trial Consortium., Pan H, Peto R, et al. Repurposed antiviral drugs for Covid-19: interim WHO Solidarity trial results. N Engl J Med. 2020 Dec 2 [Epub ahead of print].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7727327/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33264556?tool=bestpractice.com
Os resultados do estudo RECOVERY do Reino Unido revelaram que a hidroxicloroquina não reduz o risco de morte a 28 dias em comparação com o tratamento habitual.[808]RECOVERY Collaborative Group; Horby P, Mafham M, Linsell L, et al. Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Oct 8 [Epub ahead of print].
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2022926
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33031652?tool=bestpractice.com
A OMS recomenda fortemente contra o uso da hidroxicloroquina ou da cloroquina, independentemente da gravidade da doença, com base em evidências de certeza baixa a moderada.[565]World Health Organization. Therapeutics and COVID-19: living guideline. 2020 [internet publication].
https://www.who.int/publications/i/item/therapeutics-and-covid-19-living-guideline
[606]Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19: update 3. BMJ. 2020 Dec 17;370:m3379.
https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3379
O painel de diretrizes do National Institutes of Health faz recomendação contrária ao uso de hidroxicloroquina ou cloroquina para o tratamento da COVID-19 em pacientes hospitalizados. O painel não recomenda o uso de ambos os medicamentos em pacientes não hospitalizados, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
A Infectious Diseases Society of America recomenda fortemente contra o uso de hidroxicloroquina ou cloroquina (com ou sem azitromicina) para o tratamento de COVID-19 nos pacientes hospitalizados com base em evidências de qualidade moderada.[610]Bhimraj A, Morgan RL, Hirsch Shumaker A, et al. Infectious Diseases Society of America guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19 infection. 2020 [internet publication].
https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/
A FDA revogou sua autorização de uso emergencial para a hidroxicloroquina e a cloroquina, pois acredita que os benefícios potenciais não superam mais os riscos conhecidos e potenciais.[598]Moores LK, Tritschler T, Brosnahan S, et al. Prevention, diagnosis, and treatment of VTE in patients with coronavirus disease 2019: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2020 Jun 2 [Epub ahead of print].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7265858/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32502594?tool=bestpractice.com
Se usadas, a hidroxicloroquina e a cloroquina devem ser usadas com cautela nos pacientes com doença cardiovascular preexistente devido ao risco de arritmias, e um ecocardiograma de base é recomendado antes do tratamento, particularmente nos pacientes criticamente enfermos.[809]Roden DM, Harrington RA, Poppas A, et al. Considerations for drug interactions on QTc in exploratory COVID-19 (coronavirus disease 2019) treatment. Circulation. 2020 Jun 16;141(24):e906-7.
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047521
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32267732?tool=bestpractice.com
[810]Kamp TJ, Hamdan MH, January CT. Chloroquine or hydroxychloroquine for COVID-19: is cardiotoxicity a concern? J Am Heart Assoc. 2020 May 28:e016887.
https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/JAHA.120.016887
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32463308?tool=bestpractice.com
Recomenda-se cautela no uso desses medicamentos com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT (por exemplo, azitromicina) devido a um aumento do risco de prolongamento do intervalo QT e/ou taquicardia ventricular (incluindo torsades de pointes).[811]Bessière F, Roccia H, Delinière A, et al. Assessment of QT intervals in a case series of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection treated with hydroxychloroquine alone or in combination with azithromycin in an intensive care unit. JAMA Cardiol. 2020 May 1 [Epub ahead of print].
https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2765633
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32356858?tool=bestpractice.com
[812]Mercuro NJ, Yen CF, Shim DJ, et al. Risk of QT interval prolongation associated with use of hydroxychloroquine with or without concomitant azithromycin among hospitalized patients testing positive for coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 May 1 [Epub ahead of print].
https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2765631
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32356863?tool=bestpractice.com
[813]Nguyen LS, Dolladille C, Drici MD, et al. Cardiovascular toxicities associated with hydroxychloroquine and azithromycin: an analysis of the World Health Organization pharmacovigilance database. Circulation. 2020 May 22 [Epub ahead of print].
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048238
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32442023?tool=bestpractice.com
Um ensaio de fase 1 de hidroxicloroquina lipossomal por via inalatória foi aprovado.[814]TLC. TLC receives Australian and Taiwan approval to initiate phase I clinical trial of TLC19 inhalable liposomal hydroxychloroquine for COVID-19. 2020 [internet publication].
https://www.tlcbio.com/en-global/press-releases/detail/News_20201007
Lopinavir/ritonavir
Um antirretroviral oral inibidor da protease atualmente aprovado para o tratamento da infecção por HIV.
Os resultados do estudo RECOVERY do Reino Unido revelaram que não há efeito benéfico do lopinavir/ritonavir nos pacientes hospitalizados com COVID-19. Não houve diferença significativa na mortalidade a 28 dias, no risco de progressão para ventilação mecânica ou morte, ou no tempo de permanência hospitalar entre os dois braços de tratamento (lopinavir/ritonavir versus cuidados habituais isoladamente).[815]RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2020 Oct 5;:.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32013-4/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33031764?tool=bestpractice.com
O estudo Solidarity da OMS revelou que lopinavir/ritonavir parece ter pouco ou nenhum efeito nos pacientes hospitalizados, conforme indicado pela mortalidade global, início da ventilação e tempo de permanência hospitalar.[768]WHO Solidarity Trial Consortium., Pan H, Peto R, et al. Repurposed antiviral drugs for Covid-19: interim WHO Solidarity trial results. N Engl J Med. 2020 Dec 2 [Epub ahead of print].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7727327/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33264556?tool=bestpractice.com
Uma revisão sistemática e metanálise constatou que o lopinavir/ritonavir não teve nenhuma vantagem significativa na eficácia sobre o padrão de cuidados, ausência de tratamento antiviral ou outros tratamentos antivirais.[816]Alhumaid S, Mutair AA, Alawi ZA, et al. Efficacy and safety of lopinavir/ritonavir for treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Trop Med Infect Dis. 2020 Nov 28;5(4):E180.
https://www.mdpi.com/2414-6366/5/4/180/htm
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33260553?tool=bestpractice.com
A OMS recomenda fortemente contra o uso de lopinavir/ritonavir, independentemente da gravidade da doença, com base em evidências de certeza baixa a moderada.[565]World Health Organization. Therapeutics and COVID-19: living guideline. 2020 [internet publication].
https://www.who.int/publications/i/item/therapeutics-and-covid-19-living-guideline
[606]Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19: update 3. BMJ. 2020 Dec 17;370:m3379.
https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3379
O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso de lopinavir/ritonavir para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
A Infectious Diseases Society of America não recomenda o uso de lopinavir/ritonavir com base em evidências de certeza moderada.[610]Bhimraj A, Morgan RL, Hirsch Shumaker A, et al. Infectious Diseases Society of America guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19 infection. 2020 [internet publication].
https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/
O lopinavir/ritonavir causa prolongamento do intervalo QT e pode aumentar o risco de bradicardia, especialmente nos pacientes mais idosos e criticamente enfermos.[817]Beyls C, Martin N, Hermida A, et al. Lopinavir-ritonavir treatment for COVID-19 infection in intensive care unit: risk of bradycardia. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2020 Aug;13(8):e008798.
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCEP.120.008798
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32809882?tool=bestpractice.com
Imunoglobulina intravenosa
A imunoglobulina intravenosa (IGIV) está sendo testada em alguns pacientes com COVID-19.[44]Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-13.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30211-7/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32007143?tool=bestpractice.com
[818]Jawhara S. Could intravenous immunoglobulin collected from recovered coronavirus patients protect against COVID-19 and strengthen the immune system of new patients? Int J Mol Sci. 2020 Mar 25;21(7).
https://www.mdpi.com/1422-0067/21/7/2272/htm
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32218340?tool=bestpractice.com
Um estudo retrospectivo de 58 pacientes com COVID-19 grave constatou que a IGIV, quando usada como tratamento adjuvante em até 48 horas após a hospitalização, pode reduzir o uso de ventilação mecânica, reduzir a permanência no hospital/unidade de terapia intensiva e reduzir a mortalidade em 28 dias; no entanto, este estudo teve várias limitações.[819]Xie Y, Cao S, Li Q, et al. Effect of regular intravenous immunoglobulin therapy on prognosis of severe pneumonia in patients with COVID-19. J Infect. 2020 Apr 10 [Epub ahead of print].
https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(20)30172-9/pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32283154?tool=bestpractice.com
Atualmente, não há evidências suficientes para recomendar a IGIV para o tratamento da COVID-19.[820]Zhang J, Yang Y, Yang N, et al. Effectiveness of intravenous immunoglobulin for children with severe COVID-19: a rapid review. Ann Transl Med. 2020 May;8(10):625.
http://atm.amegroups.com/article/view/43600/html
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32566562?tool=bestpractice.com
O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso de IGIV não específica para SARS-CoV-2 para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
Inibidores da interleucina-6 (IL-6)
Os inibidores de IL-6 (por exemplo, tocilizumabe, siltuximabe) estão sendo testados em pacientes com COVID-19 para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas induzida pelo vírus. Esses medicamentos já são aprovados em alguns países para outras indicações. Esses medicamentos já são aprovados em alguns países para outras indicações. Uma revisão sistemática com metanálise viva revelou que (até 08 de outubro de 2020) há evidências de certeza moderada de que o tocilizumabe reduz o risco de ventilação mecânica nos pacientes hospitalizados. Evidências de baixa certeza de estudos de coorte sugerem uma associação entre tocilizumabe e menor mortalidade.[821]Tleyjeh IM, Kashour Z, Damlaj M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in COVID-19 patients: a living systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2020 Nov 5 [Epub ahead of print].
https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/article/S1198-743X(20)30690-X/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33161150?tool=bestpractice.com
O ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 EMPACTA revelou que o tocilizumabe reduziu a necessidade de ventilação mecânica nos pacientes hospitalizados em comparação com o placebo, embora não tenha havido diferença estatística na mortalidade entre os dois braços.[822]Genentech. Genentech’s phase III EMPACTA study showed Actemra reduced the likelihood of needing mechanical ventilation in hospitalized patients with COVID-19 associated pneumonia. 2020 [internet publication].
https://www.gene.com/media/press-releases/14881/2020-09-17/genentechs-phase-iii-empacta-study-showe
No entanto, o ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 COVACTA não alcançou seu desfecho primário de status clínico, e constatou que o tocilizumabe não melhorou a mortalidade.[823]Furlow B. COVACTA trial raises questions about tocilizumab's benefit in COVID-19. Lancet Rheumatol. 2020 Sep 9 [Epub ahead of print].
https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(20)30313-1/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32929415?tool=bestpractice.com
Os resultados completos de ambos os ensaios ainda não foram publicados. Outros ensaios randomizados também apresentam resultados conflitantes.[824]Gupta S, Wang W, Hayek SS, et al. Association between early treatment with tocilizumab and mortality among critically ill patients with COVID-19. JAMA Intern Med. 2020 Oct 20 [Epub ahead of print].
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772185
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33080002?tool=bestpractice.com
[825]Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al. Effect of tocilizumab vs standard care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2020 Oct 20 [Epub ahead of print].
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772186
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33080005?tool=bestpractice.com
[826]Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, et al. Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2020 Oct 20 [Epub ahead of print].
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772187
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33080017?tool=bestpractice.com
[827]Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al. Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Oct 21 [Epub ahead of print].
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2028836
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33085857?tool=bestpractice.com
[828]Salama C, Han J, Yau L, et al. Tocilizumab in patients hospitalized with Covid-19 pneumonia. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):20-30.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2030340
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33332779?tool=bestpractice.com
O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso dos inibidores de IL-6 para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
A Infectious Diseases Society of America não recomenda o uso de rotina do tocilizumabe em pacientes hospitalizados com base em evidências de baixa certeza.[610]Bhimraj A, Morgan RL, Hirsch Shumaker A, et al. Infectious Diseases Society of America guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19 infection. 2020 [internet publication].
https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/
No Reino Unido, os pacientes são elegíveis para o tocilizumabe se forem admitidos à unidade de terapia intensiva com pneumonia grave que necessite de suporte respiratório e a infecção for confirmada por testes microbiológicos, ou quando uma equipe multidisciplinar tiver um alto nível de confiança de que as características clínicas e radiológicas sugerem que a COVID-19 é o diagnóstico mais provável. Além disso, o paciente não deve atender a critérios de exclusão específicos para o tratamento.[829]Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Publication of an interim position statement: tocilizumab for patients admitted to ICU with COVID-19 pneumonia (adults). 2020 [internet publication].
https://www.cas.mhra.gov.uk/ViewandAcknowledgment/ViewAlert.aspx?AlertID=103116
O ensaio RECOVERY do Reino Unido está atualmente investigando se o tocilizumabe é eficaz no tratamento da COVID-19.
Anakinra
O anakinra, um inibidor da interleucina-1, está sendo testado em pacientes com COVID-19 para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas induzida pelo vírus. Ele já é aprovado em alguns países para outras indicações. A adição de anakinra intravenoso em altas doses à ventilação não invasiva e ao padrão de cuidados (que incluiu hidroxicloroquina e lopinavir/ritonavir) em pacientes com COVID-19 com síndrome do desconforto respiratório agudo moderado a grave e hiperinflamação foi associada a uma maior taxa de sobrevida a 21 dias em um pequeno estudo retrospectivo.[830]Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020 Jun;2(6):e325-31.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7252085/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32501454?tool=bestpractice.com
Um pequeno estudo de coorte prospectivo constatou que o anakinra reduziu significativamente a necessidade de ventilação mecânica invasiva e mortalidade em pacientes com doença grave.[831]Huet T, Beaussier H, Voisin O, et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2020 Jul;2(7):e393-400.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7259909/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32835245?tool=bestpractice.com
Uma pequena série de casos retrospectivos revelou que o anakinra pode ser benéfico em pacientes com síndrome de liberação de citocinas quando iniciado precocemente após o início da insuficiência respiratória hipóxica aguda.[832]Navarro-Millán I, Sattui SE, Lakhanpal A, et al. Use of anakinra to prevent mechanical ventilation in severe COVID-19: a case series. Arthritis Rheumatol. 2020 Jun 30 [Epub ahead of print].
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/art.41422
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32602262?tool=bestpractice.com
Um estudo de fase 3 comparando on anakinra com o padrão de cuidados otimizado em pacientes hospitalizados foi suspenso devido ao excesso de mortalidade no braço da intervenção.[833]ClinicalTrials.gov. Anakinra for COVID-19 respiratory symptoms (ANACONDA). 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04364009
O painel de diretrizes do National Institutes of Health afirma que atualmente não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra o uso de anakinra no tratamento da COVID-19.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
O National Institute for Health and Care Excellence no Reino Unido declara que não há evidências disponíveis para determinar se o anakinra é eficaz, seguro ou custo-efetivo para o tratamento de adultos e crianças com linfo-histiocitose hemofagocítica secundária desencadeada por SARS-CoV-2 ou um coronavírus semelhante.[834]National Institute for Health and Care Excellence. COVID 19 rapid evidence summary: anakinra for COVID-19 associated secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis. 2020 [internet publication].
https://www.nice.org.uk/advice/es26/chapter/Key-messages
Anticorpos monoclonais contra o fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF)
O mavrilimumabe foi associado a melhores desfechos clínicos em comparação com o padrão de cuidados em pacientes não mecanicamente ventilados com doença grave e hiperinflamação sistêmica em um estudo de coorte prospectivo em um único centro.[835]De Luca G, Cavalli G, Campochiaro C, et al. GM-CSF blockade with mavrilimumab in severe COVID-19 pneumonia and systemic hyperinflammation: a single-centre, prospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020 Aug;2(8):e465-73.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7430344/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32835256?tool=bestpractice.com
O lenzilumabe foi associado a uma redução no risco relativo de progressão para ventilação mecânica invasiva e/ou morte em pacientes com COVID-19 de alto risco com pneumonia grave em comparação com uma coorte de controle correspondente de pacientes que receberam padrão de cuidados isolado em um pequeno estudo de 39 pacientes.[836]Temesgen Z, Assi M, Shweta FNU, et al. GM-CSF neutralization with lenzilumab in severe COVID-19 pneumonia: a case-control study. Mayo Clin Proc. 2020 Aug [Epub ahead of print].
https://els-jbs-prod-cdn.jbs.elsevierhealth.com/pb/assets/raw/Health%20Advance/journals/jmcp/jmcp_ft95_8_7.pdf
[837]Temesgen Z, Assi M, Vergidis P, et al. First clinical use of lenzilumab to neutralize GM-CSF in patients with severe COVID-19 pneumonia. medRxiv. 2020 Jun 14 [Epub ahead of print].
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.08.20125369v2
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32587983?tool=bestpractice.com
Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) alfa
Um ensaio foi lançado no Reino Unido para investigar se o adalimumabe é efetivo no tratamento de pacientes na comunidade, incluindo as instituições de longa permanência. O estudo testará dois níveis de dosagem do adalimumabe, e os pacientes serão acompanhados por 4 meses. O ensaio se inicia depois que um estudo recente relatou que os inibidores de TNF foram associados a uma diminuição das chances de hospitalização em pessoas com doença reumática e COVID-19.[838]Mahase E. Covid-19: Anti-TNF drug adalimumab to be trialled for patients in the community. BMJ. 2020 Oct 1;371:m3847.
https://www.bmj.com/content/371/bmj.m3847
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33004419?tool=bestpractice.com
Terapia com células-tronco
A terapia com célula-tronco está sendo investigada para o tratamento de pacientes com COVID-19 em ensaios clínicos. Acredita-se que as células-tronco mesenquimais possam reduzir as alterações patológicas da doença que ocorrem nos pulmões e inibir a resposta imune inflamatória mediada por células.[839]ClinicalTrials.gov. Mesenchymal stem cell treatment for pneumonia patients infected with 2019 novel coronavirus. 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252118
Remestemcel-L (células-tronco mesenquimais humanas adultas cultivadas ex vivo da medula óssea de doadores adultos saudáveis) está atualmente em estudos de fase 3 para o tratamento da síndrome do desconforto respiratório agudo moderada a grave em pacientes com COVID-19 dependentes de ventilador; no entanto, uma análise interina dos dados revelou que o estudo provavelmente não atingirá seu desfecho de redução da mortalidade em 30 dias e interrompeu a inclusão, embora o estudo seja concluído com os pacientes atualmente incluídos, com acompanhamento conforme planejado.[840]Mesoblast Limited. Mesoblast update on COVID-19 ARDS trial. 2020 [internet publication].
http://investorsmedia.mesoblast.com/static-files/bc0ce366-1c50-46ce-a9d4-d06b7ce403e5
O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso de células-tronco mesenquimais para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
As células-tronco mesenquimais derivadas de tecido adiposo foram aprovadas pela FDA para o tratamento da COVID-19 grave.
Fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF)
O G-CSF recombinante associado ao cuidado habitual não acelerou a melhora clínica em comparação com os cuidados habituais isolado, de acordo com os achados preliminares de um ensaio clínico randomizado em pacientes com linfopenia e sem comorbidades. Estudos maiores são necessários para determinar se o G-CSF, que aumenta a contagem de leucócitos e linfócitos do sangue periférico, é benéfico em pacientes com COVID-19.[841]Cheng LL, Guan WJ, Duan CY, et al. Effect of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor for patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) and lymphopenia: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2020 Sep 10 [Epub ahead of print].
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2770680
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32910179?tool=bestpractice.com
Evidências de certeza muito baixa sugerem que o G-CSF recombinante pode reduzir o risco de morte e a necessidade de ventilação mecânica em comparação com o padrão de cuidados.[607]Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2020 Jul 30;370:m2980.
https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2980
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32732190?tool=bestpractice.com
[608]Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, et al. Update to living systematic review on drug treatments for covid-19. BMJ. 2020 Dec 17;371:m4852.
https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2980
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33334735?tool=bestpractice.com
Vacina do bacilo de Calmette e Guérin (BCG)
A vacina BCG está sendo testada em alguns países para a prevenção da COVID-19, inclusive em profissionais da saúde. Existe alguma evidência de que a vacinação com BCG previne outras infecções do trato respiratório em crianças e idosos mediada pela indução da memória imune inata.[842]Centre for Evidence-Based Medicine; Soliman R, Brassey J, Plüddemann A, et al. Does BCG vaccination protect against acute respiratory infections and COVID-19? A rapid review of current evidence. 2020 [internet publication].
https://www.cebm.net/covid-19/does-bcg-vaccination-protect-against-acute-respiratory-infections-and-covid-19-a-rapid-review-of-current-evidence/
No entanto, não há evidências para embasar seu uso na COVID-19, e a OMS não a recomenda para a prevenção da COVID-19.[843]World Health Organization. Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccination and COVID-19: scientific brief. 2020 [internet publication].
https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/bacille-calmette-guérin-(bcg)-vaccination-and-covid-19
Bemcentinibe
Uma pequena molécula experimental que inibe a quinase AXL. O bemcentinibe já demonstrou ação no tratamento do câncer, mas há também relatos de atividade antiviral em modelos pré-clínicos, incluindo atividade contra o SARS-CoV-2. Este foi o primeiro candidato a ser selecionado como parte do estudo Accelerating COVID-19 Research and Development (ACCORD) do Reino Unido.[844]Department of Health and Social Care. COVID-19 treatments could be fast-tracked through new national clinical trial initiative. 2020 [internet publication].
https://www.gov.uk/government/news/covid-19-treatments-could-be-fast-tracked-through-new-national-clinical-trial-initiative
O estudo interrompeu o recrutamento de novos pacientes para o ensaio devido à redução de novos casos de COVID-19 no Reino Unido. Os pacientes já recrutados continuarão em tratamento de acordo com o protocolo do estudo.
Antagonistas do receptor de angiotensina II
Os antagonistas do receptor de angiotensina II, como a losartana, estão sendo investigados como potencial tratamento, pois acredita-se que o receptor da enzima conversora da angiotensina 2 (ACE2) seja o principal local de ligação do vírus.[845]Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020 Mar 4 [Epub ahead of print].
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ddr.21656
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32129518?tool=bestpractice.com
[846]ClinicalTrials.gov. Losartan for patients with COVID-19 requiring hospitalization. 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04312009
[847]ClinicalTrials.gov. Losartan for patients with COVID-19 not requiring hospitalization. 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04311177
No entanto, alguns especialistas acreditam que esses medicamentos podem agravar a COVID-19 devido à superexpressão de ECA2 em pessoas que os tomam.
Agonistas do receptor de angiotensina II
O C21, um agonista do receptor de angiotensina II oral de baixo peso molecular, o primeiro dessa classe, demonstrou eficácia em um estudo de fase 2 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. O C21 reduziu o risco de necessidade de oxigênio ou ventilação mecânica em pacientes hospitalizados em comparação com o placebo.[848]ClinicalTrials.gov. Safety and efficacy of C21 in subjects with COVID-19. 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04452435
[849]Vicore Pharma. Vicore Pharma reports positive top line data from the ATTRACT clinical study in patients with COVID-19. 2020 [internet publication].
https://vicorepharma.com/investors/press-releases/press/?releaseID=82FD41BA3EBA3689
Interferonas
Um estudo de fase 2 randomizado e controlado por placebo revelou que a betainterferona 1a nebulizada esteve associada a maiores chances de melhora clínica e recuperação mais rápida.[850]Monk PD, Marsden RJ, Tear VJ, et al. Safety and efficacy of inhaled nebulised interferon beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2 infection: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2020 Nov 12 [Epub ahead of print].
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30511-7/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33189161?tool=bestpractice.com
O estudo Solidarity da OMS revelou que a betainterferona 1a parece ter pouco ou nenhum efeito nos pacientes hospitalizados, conforme indicado pela mortalidade global, início da ventilação e tempo de permanência hospitalar.[768]WHO Solidarity Trial Consortium., Pan H, Peto R, et al. Repurposed antiviral drugs for Covid-19: interim WHO Solidarity trial results. N Engl J Med. 2020 Dec 2 [Epub ahead of print].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7727327/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33264556?tool=bestpractice.com
A terapia tripla com betainterferona 1b, lopinavir/ritonavir e ribavirina foi testada em pacientes hospitalizados com COVID-19 em um pequeno ensaio clínico randomizado de fase 2. Os pacientes que receberam a terapia tripla tiveram um tempo mediano significativamente menor para um resultado negativo de swab nasofaríngeo em comparação com o grupo controle (lopinavir/ritonavir somente). Os pacientes apresentavam doença leve a moderada no momento da inclusão.[851]Hung IF, Lung KC, Tso EY, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020 May 30;395(10238):1695-704.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7211500/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32401715?tool=bestpractice.com
Um ensaio de fase 2 revelou que a peginterferona lambda reduziu a carga viral e aumentou o número de participantes com um swab nasofaríngeo negativo no dia 7 em pacientes ambulatoriais com doença leve a moderada em comparação com o placebo.[852]ClinicalTrials.gov. Interferon lambda for immediate antiviral therapy at diagnosis in COVID-19 (ILIAD). 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04354259
[853]Eiger BioPharmaceuticals. Eiger BioPharmaceuticals announces positive results of investigator sponsored randomized controlled trial at University of Toronto with peginterferon lambda in outpatients with mild to moderate COVID-19. 2020 [internet publication].
https://ir.eigerbio.com/news-releases/news-release-details/eiger-biopharmaceuticals-announces-positive-results-investigator
Foram iniciados ensaios clínicos com o remdesivir por via inalatória e o remdesivir associado a betainterferona 1a.[854]National Institutes of Health. NIH clinical trial testing remdesivir plus interferon beta-1a for COVID-19 treatment begins. 2020 [internet publication].
https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-testing-remdesivir-plus-interferon-beta-1a-covid-19-treatment-begins
O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso de interferonas para o tratamento de pacientes graves ou criticamente enfermos, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
A - antibióticos
O estudo PRINCIPLE no Reino Unido está atualmente avaliando três estratégias de tratamento em pessoas idosas (pessoas com mais de 65 anos ou pessoas com mais de 50 anos com uma condição de saúde subjacente): cuidados habituais isolados; cuidados habituais associados a azitromicina; e os cuidados habituais associados a doxiciclina.[855]University of Oxford. PRINCIPLE trial. 2020 [internet publication].
https://www.principletrial.org
O estudo RECOVERY do Reino Unido revelou que a azitromicina não mostrou nenhum benefício clínico significativo (ou seja, duração da internação, necessidade de ventilação mecânica invasiva, mortalidade a 28 dias) em pacientes hospitalizados em comparação com o padrão de assistência habitual isolado. A Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency do Reino Unido recomenda que a azitromicina não seja usada no tratamento da COVID-19 confirmada ou suspeitada em pacientes hospitalizados, a menos que haja indicações adicionais para as quais seu uso continue apropriado.[856]Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Azithromycin in the management of COVID-19 (SARS-CoV-2). 2020 [internet publication].
https://www.cas.mhra.gov.uk/ViewandAcknowledgment/ViewAlert.aspx?AlertID=103125
Favipiravir
Uma metanálise constatou melhora clínica e radiológica significativa após o tratamento com favipiravir em comparação com o padrão de cuidados.[857]Shrestha DB, Budhathoki P, Khadka S, et al. Favipiravir versus other antiviral or standard of care for COVID-19 treatment: a rapid systematic review and meta-analysis. Virol J. 2020 Sep 24;17(1):141.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7512218/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32972430?tool=bestpractice.com
Colchicina
A colchicina, um agente anti-inflamatório usado no tratamento da gota e outras doenças inflamatórias, está sendo testada em vários ensaios clínicos. O ensaio RECOVERY do Reino Unido está atualmente investigando se a colchicina é eficaz no tratamento da COVID-19. O principal desfecho que o ensaio avaliará é a mortalidade após 28 dias. Os outros desfechos incluem o impacto sobre a permanência hospitalar e a necessidade de ventilação.[858]Nuffield Department of Population Health. Colchicine to be investigated as a possible treatment for COVID-19 in the RECOVERY trial. 2020 [internet publication].
https://www.recoverytrial.net/news/colchicine-to-be-investigated-as-a-possible-treatment-for-covid-19-in-the-recovery-trial
Aspirina
Embora não seja atualmente recomendada, a aspirina pode ser eficaz na prevenção de coágulos sanguíneos nos pacientes com COVID-19. O estudo RECOVERY do Reino Unido está atualmente investigando se a aspirina associada ao padrão de cuidados habitual reduz a mortalidade a 28 dias, o tempo de internação hospitalar ou a necessidade de ventilação em pacientes hospitalizados com COVID-19 em comparação com o padrão de cuidados isoladamente.[859]Nuffield Department of Population Health. Aspirin to be investigated as a possible treatment for COVID-19 in the RECOVERY trial. 2020 [internet publication].
https://www.recoverytrial.net/news/aspirin-to-be-investigated-as-a-possible-treatment-for-covid-19-in-the-recovery-trial
Vitamina C
A suplementação de vitamina C mostrou-se promissora no tratamento de infecções virais.[860]Boretti A, Banik BK. Intravenous vitamin C for reduction of cytokines storm in acute respiratory distress syndrome. PharmaNutrition. 2020 Apr 21:100190.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7172861/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32322486?tool=bestpractice.com
A vitamina C intravenosa em altas doses está sendo testada em alguns centros para o tratamento da COVID-19 grave.[861]ClinicalTrials.gov. Vitamin C infusion for the treatment of severe 2019-nCoV infected pneumonia. 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04264533
Não há evidências para apoiar ou refutar o uso da vitamina C no tratamento de pacientes com COVID-19; no entanto, um número substancial de estudos está em andamento.[862]Baladia E, Pizarro AB, Ortiz-Muñoz L, et al. Vitamin C for COVID-19: a living systematic review. Medwave. 2020 Jul 28;20(6):e7978.
https://www.medwave.cl/link.cgi/English/Original/SystReviews/7978.act
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32759894?tool=bestpractice.com
Um ensaio clínico randomizado e controlado piloto constatou que a vitamina C intravenosa em altas doses pode mostrar benefício potencial em melhorar a oxigenação e reduzir a mortalidade em pacientes criticamente enfermos; no entanto, o ensaio teve poder insuficiente.[863]Zhang J, Rao X, Li Y; Research Square. Pilot trial of high-dose vitamin C in critically ill COVID-19 patients. 2020 [internet publication].
https://www.researchsquare.com/article/rs-52778/v2
O painel de diretrizes do National Institutes of Health declara que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra a vitamina C para o tratamento de COVID-19 em pacientes não críticos ou criticamente enfermos.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
Vitamina D
A suplementação com vitamina D tem sido associada a um risco reduzido de infecções respiratórias agudas como a gripe (influenza).[864]Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, et al. Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influenza and COVID-19 infections and deaths. Nutrients. 2020 Apr 2;12(4).
https://www.mdpi.com/2072-6643/12/4/988/htm
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32252338?tool=bestpractice.com
[865]McCartney DM, Byrne DG. Optimisation of vitamin D status for enhanced immuno-protection against Covid-19. Ir Med J. 2020 Apr 3;113(4):58.
http://imj.ie/optimisation-of-vitamin-d-status-for-enhanced-immuno-protection-against-covid-19/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32268051?tool=bestpractice.com
[866]Jakovac H. COVID-19 and vitamin D: is there a link and an opportunity for intervention? Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020 May 1;318(5):E589.
https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.00138.2020
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32297519?tool=bestpractice.com
[867]Jolliffe DA, Camargo CA, Sluyter JD, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: systematic review and meta-analysis of aggregate data from randomised controlled trials. medRxiv. 2020 Nov 25 [Epub ahead of print].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7709175/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33269357?tool=bestpractice.com
A vitamina D está sendo testada em pacientes com COVID-19.[868]ClinicalTrials.gov. Vitamin D on prevention and treatment of COVID-19 (COVITD-19). 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04334005
[869]ClinicalTrials.gov. COVID-19 and vitamin D supplementation: a multicenter randomized controlled trial of high dose versus standard dose vitamin D3 in high-risk COVID-19 patients (CoVitTrial). 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04344041
No entanto, não há evidências para recomendar a vitamina D para a profilaxia ou o tratamento da COVID-19 no momento.[870]Centre for Evidence-Based Medicine; Lee J, van Hecke O, Roberts N. Vitamin D: a rapid review of the evidence for treatment or prevention in COVID-19. 2020 [internet publication].
https://www.cebm.net/covid-19/vitamin-d-a-rapid-review-of-the-evidence-for-treatment-or-prevention-in-covid-19/
Um ensaio clínico randomizado e controlado piloto revelou que o calcifediol em altas doses, um análogo da vitamina D3, reduziu significativamente a necessidade de tratamento em unidade de terapia intensiva em pacientes hospitalizados e pode melhorar os desfechos clínicos.[871]Castillo ME, Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, et al. Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: a pilot randomized clinical study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020 Aug 29;105751.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7456194/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32871238?tool=bestpractice.com
O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido recomenda a suplementação de vitamina D em adultos (incluindo gestantes e lactantes), jovens e crianças com mais de 4 anos de idade entre outubro e início de março (e em outras épocas do ano se houver risco de deficiência de vitamina D) para manter a saúde óssea e muscular. No entanto, não recomenda a suplementação apenas para prevenir ou tratar a COVID-19, exceto como parte de um ensaio clínico.[872]National Institute for Health and Care Excellence. COVID-19 rapid guideline: vitamin D. 2020 [internet publication].
https://www.nice.org.uk/guidance/ng187
O painel de diretrizes do National Institutes of Health afirma que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra a vitamina D.[3]National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 2020 [internet publication].
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
Probióticos
Há novas evidências de que a disbiose intestinal pode ter um papel na patogênese da COVID-19.[330]Dhar D, Mohanty A. Gut microbiota and Covid-19- possible link and implications. Virus Res. 2020 May 13;285:198018.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168170220304603?via%3Dihub
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32430279?tool=bestpractice.com
[331]Zuo T, Zhang F, Lui GCY, et al. Alterations in gut microbiota of patients with COVID-19 during time of hospitalization. Gastroenterology. 2020 Sep;159(3):944-55.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7237927/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32442562?tool=bestpractice.com
[332]Gu S, Chen Y, Wu Z, et al. Alterations of the gut microbiota in patients with COVID-19 or H1N1 influenza. Clin Infect Dis. 2020 Jun 4 [Epub ahead of print].
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32497191?tool=bestpractice.com
Os probióticos podem representar uma abordagem complementar para a prevenção ou tratamento de lesões ou inflamação da mucosa através da modulação da microbiota intestinal; no entanto, pesquisas adicionais são necessárias.[873]Mak JWY, Chan FKL, Ng SC. Probiotics and COVID-19: authors' reply. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Aug;5(8):722-3.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7357987/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32673605?tool=bestpractice.com
Medicina tradicional chinesa
A medicina tradicional chinesa está sendo usada em pacientes com COVID-19 na China, de acordo com as diretrizes locais e como parte de ensaios clínicos.[874]Yang Y, Islam MS, Wang J, et al. Traditional Chinese medicine in the treatment of patients infected with 2019-new coronavirus (SARS-CoV-2): a review and perspective. Int J Biol Sci. 2020 Mar 15;16(10):1708-17.
https://www.ijbs.com/v16p1708.htm
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32226288?tool=bestpractice.com
Uma metanálise revelou que a medicina chinesa combinada com o tratamento convencional melhorou de maneira significativa a eficácia clínica em comparação com o tratamento convencional isolado; no entanto, são necessários ensaios clínicos randomizados e controlados de alta qualidade, em múltiplos centros e com grandes amostras.[875]Sun CY, Sun YL, Li XM. The role of Chinese medicine in COVID-19 pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Am J Emerg Med. 2020 Jul 8 [Epub ahead of print].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7342052/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33071103?tool=bestpractice.com
Fluvoxamina
Inibidor seletivo de recaptação de serotonina com forte afinidade para o receptor sigma-1. O agonismo do sigma-1 é um mecanismo potencial para a modulação imunológica. Estudos prévios mostraram que a fluvoxamina reduz os aspectos prejudiciais da resposta inflamatória durante a sepse. Um estudo duplo-cego, randomizado e preliminar da fluvoxamina versus placebo em pacientes ambulatoriais adultos com COVID-19 sintomática revelou que os pacientes tratados com fluvoxamina tiveram uma probabilidade menor de deterioração em 15 dias. No entanto, o estudo foi limitado pelo tamanho da amostra e pela curta duração do acompanhamento.[876]Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, et al. Fluvoxamine vs placebo and clinical deterioration in outpatients with symptomatic COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020 Nov 12 [Epub ahead of print].
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2773108
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33180097?tool=bestpractice.com
Oxigenoterapia hiperbárica
Evidências preliminares sugerem que o tratamento com oxigenoterapia hiperbárica foi utilizado com sucesso no tratamento de pacientes em deterioração gravemente hipoxêmicos com COVID-19 grave.[877]Harch PG. Hyperbaric oxygen treatment of novel coronavirus (COVID-19) respiratory failure. Med Gas Res. Apr-Jun 2020;10(2):61-2.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32541128?tool=bestpractice.com
[878]Thibodeaux K, Speyrer M, Raza A, et al. Hyperbaric oxygen therapy in preventing mechanical ventilation in COVID-19 patients: a retrospective case series. J Wound Care. 2020 May 1;29(sup5a):S4-8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32412891?tool=bestpractice.com
Atualmente, os ensaios clínicos estão em recrutamento.[879]ClinicalTrials.gov. Hyperbaric oxygen for COVID-19 patients. 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04332081
[880]ClinicalTrials.gov. Safety and efficacy of hyperbaric oxygen for ARDS in patients with COVID-19 (COVID-19-HBO). 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04327505
Óxido nítrico
Estudos indicam que o óxido nítrico pode ajudar a reduzir a infecção do trato respiratório por inativação de vírus e inibição de sua replicação nas células epiteliais.[881]Martel J, Ko YF, Young JD, et al. Could nasal nitric oxide help to mitigate the severity of COVID-19? Microbes Infect. 2020 May 6 [Epub ahead of print].
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1286457920300800?via%3Dihub
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32387333?tool=bestpractice.com
A FDA dos EUA aprovou um pedido de medicamento experimental para o óxido nítrico por via inalatória a ser estudado em um estudo de fase 3 com até 500 pacientes com COVID-19. Outros estudos estão atualmente em fase de recrutamento.
Aviptadil
Uma forma sintética do peptídeo vasoativo intestinal (também conhecido como RLF-100) recebeu um protocolo de acesso expandido (que torna o tratamento disponível para pacientes que tiverem esgotado as terapias aprovadas e que não forem elegíveis para o ensaio clínico atual do aviptadil) e a designação de tramitação rápida ("fast track") da FDA para o tratamento da insuficiência respiratória em pacientes com COVID-19. Atualmente, formulações intravenosas e inalatórias estão em ensaios clínicos de fases 2 e 3 nos EUA.[882]ClinicalTrials.gov. Intravenous aviptadil for critical COVID-19 with respiratory failure (COVID-AIV). 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04311697
[883]ClinicalTrials.gov. Inhaled aviptadil for the treatment of non-acute lung injury in COVID-19 (AVINALI). 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04360096
O fabricante solicitou autorização de uso emergencial para a FDA para o tratamento de pacientes com doença crítica e insuficiência respiratória que tiverem esgotado as terapias aprovadas, com base nos resultados de um pequeno estudo de caso-controle.[884]NeuroRx. NeuroRx submits request for emergency use authorization for RLF-100™ (aviptadil) in the treatment of patients with critical COVID-19 and respiratory failure who have exhausted approved therapy. 2020 [internet publication].
https://www.neurorxpharma.com/press-releases/neurorx-submits-request-for-emergency-use-authorization-for-rlf-100-aviptadil-in-the-treatment-of-patients-with-critical-covid-19-and-respiratory-failure-who-have-exhausted-approved-therapy/
Icatibanto
Um antagonista seletivo do receptor de bradicinina B2. Um pequeno estudo exploratório de caso-controle com 9 pessoas encontrou uma associação entre a administração de icatibanto e a melhora da oxigenação, sugerindo que a administração nos estágios iniciais da doença quando os pacientes estiverem hipóxicos pode ser benéfica. As estratégias de tratamento que têm como alvo o sistema calicreína-quinina requerem investigações adicionais em ensaios clínicos randomizados para os pacientes com COVID-19.[885]van de Veerdonk FL, Kouijzer IJE, de Nooijer AH, et al. Outcomes associated with use of a kinin B2 receptor antagonist among patients with COVID-19. JAMA Netw Open. 2020 Aug 3;3(8):e2017708.
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2769237
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32789513?tool=bestpractice.com
Tradipitant
Um antagonista de neurocinina 1 que está sendo testado para o tratamento da inflamação neurogênica do pulmão secundária à infecção por SARS-CoV-2. A análise interina do estudo ODYSSEY revelou que os pacientes hospitalizados melhoraram mais precocemente quando tratados com tradipitant em comparação com o placebo. O ensaio está em andamento.[886]Vanda Pharmaceuticals Inc. Vanda Pharmaceuticals' interim analysis from ODYSSEY study shows tradipitant may accelerate clinical improvement in patients with COVID-19 pneumonia. 2020 [internet publication].
https://vandapharmaceuticalsinc.gcs-web.com/node/14256/pdf
[887]ClinicalTrials.gov. ODYSSEY: a study to investigate the efficacy of tradipitant in treating severe or critical COVID-19 infection. 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04326426