Novos tratamentos

Introdução

Vários tratamentos para COVID-19 estão em ensaios clínicos em todo o mundo. Global coronavirus COVID-19 clinical trial tracker external link opens in a new window Nenhum tratamento foi aprovado ou demonstrou ser seguro e eficaz para o tratamento da COVID-19, com exceção do remdesivir, que recebeu autorização para uso emergencial nos EUA. Existem vários tratamentos que estão sendo usados de forma off-label (uso de um medicamento licenciado para uma indicação que não tenha sido aprovada por uma autoridade nacional regulatória de medicamentos), com base no uso compassivo ou como parte de um ensaio clínico randomizado e controlado.[564][565] WHO: off-label use of medicines for COVID-19 external link opens in a new window É importante notar que pode haver efeitos adversos graves associados a esses medicamentos, e que esses efeitos adversos podem se sobrepor às manifestações clínicas da COVID-19. Esses medicamentos também podem aumentar o risco de morte em um paciente mais idoso ou em um paciente com um problema de saúde subjacente. Por exemplo, a cloroquina/hidroxicloroquina, a azitromicina, o oseltamivir e o lopinavir/ritonavir podem prolongar o intervalo QT, e todos estão potencialmente associados a um aumento do risco de morte cardíaca.[566] As interações medicamentosas com os medicamentos do paciente já existentes também devem ser consideradas (por exemplo, antivirais podem interagir com muitos medicamentos, incluindo os anticoagulantes orais diretos). A Organização Mundial da Saúde (OMS) e seus parceiros lançaram o estudo Solidarity, um grande estudo internacional para comparar quatro tratamentos diferentes (tratamento padrão local associado a remdesivir, lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir associado a betainterferona ou hidroxicloroquina/cloroquina) comparados com o tratamento padrão local isolado (que pode incluir outras terapias medicamentosas experimentais como parte do tratamento padrão local).[567] Um estudo nacional para identificar tratamentos que podem ser benéficos para pessoas hospitalizadas com suspeita ou confirmação de COVID-19 está em andamento no Reino Unido. O estudo randomizado de avaliação da terapia para COVID-19 (RECOVERY) está testando as seguintes opções terapêuticas: lopinavir/ritonavir; dexametasona em baixa dose; hidroxicloroquina; azitromicina; tociluzumabe; e plasma de convalescentes. RECOVERY trial external link opens in a new window

Remdesivir

Um novo análogo de nucleosídeos intravenoso experimental e com ampla atividade antiviral que mostra atividade in vitro contra o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2). Nos EUA, a Food and Drug Administration (FDA) emitiu uma autorização de uso emergencial para o remdesivir no tratamento de COVID-19 suspeitada ou confirmada em adultos e crianças hospitalizados com doença grave (definida como pacientes com níveis baixos de oxigênio no sangue ou que necessitam de oxigenoterapia ou suporte respiratório mais intensivo, como um ventilador mecânico).[568] Esta autorização é baseada nos resultados preliminares de um ensaio randomizado e controlado por placebo com o remdesivir em 1063 pacientes hospitalizados com COVID-19 grave, realizado pelo National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID). O estudo constatou que os pacientes que tomaram um ciclo de 10 dias de remdesivir apresentaram um tempo de recuperação mais rápido (isto é, definido como um paciente que não necessita mais de hospitalização, ou hospitalizado que não necessita mais de oxigênio ou cuidados médicos contínuos) em comparação com o placebo, com um tempo de recuperação mediano de 11 dias vs 15 dias. Os resultados foram significantes apenas entre os pacientes que receberam oxigênio. A taxa de mortalidade foi de 7.1% com o remdesivir em comparação com 11.9% com o placebo, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significante. A incidência de efeitos adversos não foi significativamente diferente entre os dois grupos. Embora o ensaio estivesse em andamento, o conselho de monitoramento da segurança e dos dados fez a recomendação para quebra do caráter cego dos resultados aos membros da equipe do ensaio do NIAID, que posteriormente decidiram tornar os resultados públicos.[569] As diretrizes do National Institutes of Health recomendam o remdesivir para o tratamento da COVID-19 nos pacientes hospitalizados com doença grave, definida como SpO₂ ≤94% em ar ambiente (ao nível do mar), que necessitem de oxigênio suplementar, ventilação mecânica ou oxigenação por membrana extracorpórea. O painel de diretrizes recomenda que os pacientes não intubados recebam 5 dias de tratamento; no entanto, reconhece que alguns especialistas podem estender o ciclo de tratamento para 10 dias nos pacientes ventilados mecanicamente ou que estejam recebendo oxigenação por membrana extracorpórea, ou que não apresentem resposta clínica adequada após 5 dias. Onde o suprimento for limitado, o remdesivir deve ser priorizado nos pacientes hospitalizados com COVID-19 que necessitarem de oxigênio suplementar mas que não estejam sob ventilação mecânica ou oxigenação por membrana extracorpórea. O painel de diretrizes não recomenda a favor ou contra o remdesivir para o tratamento de COVID-19 leve ou moderada, pois não há dados suficientes.[3] A Infectious Diseases Society of America recomenda o remdesivir, em comparação a nenhum tratamento antiviral, entre os pacientes hospitalizados com COVID-19 grave, com a mesma duração de tratamento recomendada acima.[520] Um ciclo de 5 dias foi considerado tão seguro e eficaz quanto um ciclo de 10 dias em pacientes com doença grave sem necessidade de ventilação; no entanto, este não foi um estudo controlado por placebo.[570] Resultados preliminares de um estudo de fase 3 aberto em pacientes com doença moderada constataram que um ciclo de 5 dias resultou em maior melhora clínica no dia 11 em comparação com os cuidados padrão; no entanto, os resultados completos ainda não foram publicados.[571] Os primeiros resultados de um ensaio de pacientes tratados com remdesivir com base no uso compassivo indicaram que aproximadamente dois terços dos pacientes apresentaram sinais de melhora clínica (68% dos pacientes apresentaram melhora nas necessidades de suporte com oxigênio); no entanto, o estudo não teve braço de controle, e a maioria dos pacientes relatou efeitos adversos.[572] Um ensaio randomizado, controlado por placebo, realizado com 240 pacientes hospitalizados com COVID-19 grave na China, revelou que o remdesivir não esteve associado a benefícios clínicos significativos; no entanto, o ensaio foi estatisticamente insuficiente e, embora tenha apresentado algumas tendências não significativas em termos de benefício, não satisfez o desfecho primário.[573] Uma revisão do National Institute for Health and Care Excellence sugere que há algum benefício com o remdesivir em comparação com o placebo na redução das medidas de suporte, incluindo ventilação mecânica, e na redução do tempo até a recuperação em pacientes com COVID-19 leve, moderada ou grave em uso de oxigenoterapia. No entanto, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas para a mortalidade e os eventos adversos graves.[574] O remdesivir parece ser seguro para ser usado durante a gravidez.[575] Os possíveis efeitos adversos incluem elevação das enzimas hepáticas e reações relacionadas à infusão (por exemplo, hipotensão, náuseas, vômitos, sudorese, tremores). A FDA dos EUA não recomenda o uso concomitante de remdesivir e cloroquina ou hidroxicloroquina devido a uma interação medicamentosa que pode resultar em atividade antiviral reduzida do remdesivir, embora isso não tenha sido observado na prática.[576] A European Medicines Agency recomendou a concessão de uma autorização condicional de comercialização para o remdesivir para o tratamento da COVID-19 em adultos e crianças com 12 anos de idade ou mais com pneumonia que necessitem de oxigênio suplementar.[577] Uma política provisória de comissionamento clínico foi estabelecida para definir o acesso de rotina ao remdesivir no tratamento da COVID-19 em todo o Reino Unido a partir de 3 de julho.[578] Um teste do remdesivir por via inalatória está prestes a ser iniciado como ensaio clínico de fase 1.

Cloroquina e hidroxicloroquina

A cloroquina e a hidroxicloroquina são medicamentos orais usados para a profilaxia e o tratamento da malária, e o tratamento de certas condições autoimunes, como artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico. Ambos os medicamentos têm atividade in vitro contra o SARS-CoV-2, com a hidroxicloroquina com uma potência relativamente maior.[579][580] Eles estão sendo testados em pacientes para o tratamento e a profilaxia da COVID-19. Os dados iniciais pareciam promissores, mas as evidências até agora são fracas e conflitantes.[581] Um pequeno ensaio clínico randomizado e controlado constatou que a hidroxicloroquina (com ou sem azitromicina) foi eficiente na redução da carga viral nasofaríngea do SARS-CoV-2 em 3 a 6 dias na maioria dos pacientes.[582] No entanto, este ensaio foi criticado por suas limitações, e os resultados de um ensaio semelhante não puderam replicar esses achados.[583][584] Outro ensaio randomizado com 62 pacientes na China revelou que a hidroxicloroquina pode reduzir o tempo para a recuperação clínica (em termos de remissão da febre e da tosse, e melhora da pneumonia na imagem por tomografia computadorizada); no entanto, este estudo ainda não passou pela revisão por pares.[585] Os primeiros resultados do maior ensaio clínico randomizado controlado concluído até agora, com 150 pessoas na China, revelaram que a taxa de conversão global para o status negativo em 28 dias não foi significativamente diferente entre os pacientes que receberam hidroxicloroquina e os que receberam o tratamento padrão. No entanto, a adição da hidroxicloroquina levou a uma normalização mais rápida dos níveis de proteína C-reativa e à recuperação da linfopenia basal, o que pode ser importante. O tempo para alívio dos sintomas foi menor em comparação com o tratamento padrão no subgrupo de pacientes que não receberam tratamento antiviral na análise post-hoc. A taxa de efeitos adversos foi maior no grupo da hidroxicloroquina (diarreia sendo o efeito adverso mais comum). Este estudo ainda não passou pela revisão por pares e possui várias limitações (por exemplo, atraso entre o início dos sintomas e o início do tratamento, inclusão de outras terapias antivirais no grupo do tratamento padrão).[586] De acordo com um estudo observacional de mais de 1400 pacientes hospitalizados em Nova York, a hidroxicloroquina não foi associada a uma redução no risco de intubação ou morte em comparação com aqueles que não receberam hidroxicloroquina, e os autores concluem que são necessários mais ensaios clínicos randomizados e controlados.[587] Outro estudo observacional de 181 pacientes em quatro centros de atendimento terciário na França revelaram que, em pacientes com COVID-19 grave que necessitam de oxigênio, a hidroxicloroquina parece não ter efeito na redução das internações em terapia intensiva ou mortes no dia 21 após a internação hospitalar.[588] Uma análise multinacional de registros do uso da hidroxicloroquina ou cloroquina (com ou sem um antibiótico macrolídeo) constatou que o uso desses esquemas esteve associado de maneira independente a um aumento do risco de mortalidade intra-hospitalar e arritmias ventriculares; no entanto, esse estudo sofreu retratação e foi retirado de publicação.[589] O estudo foi criticado por mais de 140 cientistas e médicos em uma carta aberta aos autores que lista numerosas preocupações sobre a validade do estudo.[590][591] Resultados preliminares do estudo RECOVERY do Reino Unido revelaram que a hidroxicloroquina não reduz o risco de morte nem melhora outros desfechos nos pacientes hospitalizados, e os pesquisadores interromperam a inclusão de participantes no braço da hidroxicloroquina.[592] Em consequência disso, a OMS interrompeu o braço da hidroxicloroquina no estudo Solidarity em 17 de junho.[593] Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo constatou que a hidroxicloroquina não preveniu a infecção sintomática quando usada como profilaxia pós-exposição até 4 dias após a exposição de risco moderado ou alto; no entanto, a grande maioria dos participantes não conseguiu acessar a testagem e o desfecho foi baseado na presença de sintomas compatíveis com COVID-19, em vez de um resultado positivo confirmado por teste molecular.[594] Apesar desses resultados negativos, recentemente, um estudo observacional retrospectivo multicêntrico de mais de 2500 pacientes nos EUA constatou que o tratamento com hidroxicloroquina isolada (e em combinação com azitromicina) esteve associado a uma redução da mortalidade quando os fatores de risco foram controlados.[595] Um ciclo de 5 dias de hidroxicloroquina não reduziu de maneira substancial a gravidade dos sintomas em pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve inicial provável ou confirmada em um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com quase 500 pessoas; no entanto, apenas 58% dos participantes foram testados para o SARS-CoV-2.[596] A hidroxicloroquina tem efeitos terapêuticos semelhantes à cloroquina, mas menos efeitos adversos, é considerada segura na gravidez e está mais prontamente disponível em alguns países.[597] Ambos os medicamentos devem ser usados com cautela nos pacientes com doença cardiovascular preexistente devido ao risco de arritmias.[598] É razoável fazer-se uma ecocardiografia basal antes do tratamento sempre que possível, principalmente nos pacientes criticamente enfermos.[599] Doses mais altas de cloroquina têm sido associadas a um aumento do risco de prolongamento do intervalo QT em comparação com doses mais baixas, especialmente quando usadas em combinação com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT.[600] Como tanto a cloroquina/hidroxicloroquina quanto a azitromicina podem causar prolongamento do intervalo QT, recomenda-se cautela ao usar esses dois medicamentos em conjunto.[601][602] O risco de prolongamento do intervalo QT e/ou taquicardia ventricular (incluindo torsades de pointes) é maior quando esses medicamentos são usados em combinação em comparação com o risco associado a qualquer medicamento usado isoladamente (0.6% versus 1.5%).[603] Um estudo em pré-impressão (sem revisão por pares) encontrou um aumento do risco de mortalidade cardiovascular em 30 dias quando a azitromicina foi adicionada à hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19.[604] Esta combinação não é recomendada, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3][520] Recomenda-se cautela com o regime de dosagem utilizado para a cloroquina devido ao risco de intoxicação por cloroquina.[605] Diretrizes na China e na Itália recomendam esses medicamentos para o tratamento da COVID-19; no entanto, isso é baseado em evidências fracas.[606] As diretrizes da Surviving Sepsis Campaign e do National Institutes of Health concluíram que não há evidências suficientes para oferecer qualquer recomendação sobre o uso desses medicamentos em unidades de terapia intensiva.[492] O National Institutes of Health não recomenda o uso de qualquer um desses medicamentos, exceto em um estudo clínico, mas interrompeu seus ensaios clínicos.[3] A Infectious Diseases Society of America recomenda esses medicamentos apenas no contexto de um ensaio clínico.[520] A American Thoracic Society recomenda que qualquer medicamento possa ser usado caso a caso, desde que a condição do paciente esteja grave o suficiente para justificar o uso da terapia em estudo, os benefícios e riscos do tratamento sejam discutidos com o paciente, os dados sobre os desfechos sejam coletados e o medicamento não esteja com suprimento escasso.[546] A European Medicines Agency (EMA) enfatizou que esses medicamentos ainda não demonstraram ser eficazes no tratamento de COVID-19 e devem ser usados apenas no contexto de ensaios clínicos ou programas de uso emergencial.[607] Com base nos resultados do estudo RECOVERY, a Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency do Reino Unido instruiu os pesquisadores no Reino Unido que usam a hidroxicloroquina em ensaios clínicos a suspenderem o recrutamento de participantes adicionais, embora a hidroxicloroquina ainda possa ser usada em ensaios para a prevenção da COVID-19 em profissionais da saúde.[608] Nos EUA, a FDA revogou a autorização de uso emergencial para a cloroquina e a hidroxicloroquina, pois acredita que os possíveis benefícios não superam mais os riscos conhecidos e potenciais.[609] Ela recomenda que esses medicamentos não sejam usados fora do ambiente hospitalar ou de um ensaio clínico devido ao risco de arritmias, especialmente quando usados em combinação com azitromicina.[610] Atualmente, não há evidências fortes de eficácia da hidroxicloroquina ou da cloroquina no tratamento ou prevenção da COVID-19.[611] Centre for Evidence-Based Medicine: hydroxychloroquine for COVID-19 – what do the clinical trials tell us? external link opens in a new window

Lopinavir/ritonavir

Um antirretroviral oral inibidor da protease atualmente aprovado para o tratamento da infecção por HIV. O lopinavir/ritonavir tem sido utilizado em ensaios clínicos para o tratamento de COVID-19. Os resultados de uma pequena série de casos constataram que as evidências de benefícios clínicos com lopinavir/ritonavir foram equivocadas.[612] Um ensaio clínico randomizado e controlado de 200 pacientes com doença grave constatou que o tratamento com lopinavir/ritonavir associado ao padrão de cuidados (isto é, oxigênio, ventilação não invasiva e invasiva, antibióticos, vasopressores, terapia renal substitutiva e oxigenação por membrana extracorpórea, conforme necessários) não foi associado a uma diminuição do tempo até a melhora clínica em comparação com o padrão de cuidados isolado, e a mortalidade a 28 dias foi semelhante em ambos os grupos.[613] Resultados preliminares do estudo RECOVERY do Reino Unido revelaram que não há efeito benéfico do lopinavir/ritonavir em pacientes hospitalizados com COVID-19. Não houve diferença significativa na mortalidade a 28 dias, no risco de progressão para ventilação mecânica ou no tempo de permanência hospitalar entre os dois braços de tratamento (lopinavir/ritonavir versus padrão de cuidados isolado), e os resultados foram consistentes em diferentes subgrupos de pacientes.[614] O lopinavir/ritonavir pode aumentar o risco de bradicardia, especialmente nos pacientes idosos e criticamente enfermos.[615] O lopinavir/ritonavir deve ser utilizado apenas no contexto de um ensaio clínico.[3] Centre for Evidence-Based Medicine: lopinavir/ritonavir – a rapid review of effectiveness in COVID-19 external link opens in a new window

Plasma de convalescente

O plasma do período de convalescência de pacientes que se recuperaram de infecções virais foi usado como tratamento em surtos virais anteriores, como SARS, gripe aviária e infecção pelo vírus Ebola.[616] Estão em andamento ensaios clínicos para determinar a segurança e a eficácia do plasma de convalescentes que contenha anticorpos contra o SARS-CoV-2 nos pacientes com COVID-19. Um ensaio clínico randomizado e controlado revelou que o plasma de convalescentes adicionado aos cuidados padrão não melhorou de maneira significativa o tempo de melhora clínica em 28 dias em pacientes com doença grave ou com risco de vida. No entanto, o estudo foi encerrado precocemente e pode ter sido insuficiente para detectar uma diferença clinicamente importante.[617] Uma revisão sistemática de cinco estudos constatou que o plasma de convalescentes pode reduzir a mortalidade em pacientes críticos, ter efeito benéfico sobre os sintomas clínicos e reduzir a carga viral.[618] Nos EUA, a FDA está facilitando o acesso ao plasma de convalescentes de COVID-19 para uso nos pacientes com infecções graves ou com risco imediato de vida em decorrência da COVID-19, através de processos de solicitação de emergência para um único paciente de novo medicamento em fase experimental, e emitiu orientações para seu uso. A FDA está incentivando os pacientes que se recuperaram (resolução completa dos sintomas durante pelo menos 2 semanas antes da doação; não é necessário um teste negativo de reação em cadeia da polimerase [RT-PCR] via transcriptase reversa para se qualificar para a doação) para doarem seu plasma.[619][620][621] Atualmente, não há evidências suficientes para se fazerem recomendações a favor ou contra o uso de plasma de convalescente no tratamento de COVID-19.[3] A Infectious Diseases Society of America recomenda o plasma de convalescentes apenas no contexto de um ensaio clínico.[520] Os autores de uma revisão Cochrane rápida não conseguiram certeza sobre se o plasma de convalescentes é benéfico para os pacientes hospitalizados com COVID-19. Os estudos concluídos foram de baixa qualidade, e os resultados podem estar relacionados à progressão natural da doença ou a outros tratamentos que o paciente possa ter recebido. Há informações limitadas sobre efeitos adversos e evidências de muito baixa certeza para a segurança nos pacientes com COVID-19.[622]

Imunoglobulina intravenosa

A imunoglobulina intravenosa (IGIV) está sendo testada em alguns pacientes com COVID-19.[5][623] Um estudo retrospectivo de 58 pacientes com COVID-19 grave constatou que a IGIV, quando usada como tratamento adjuvante em até 48 horas após a hospitalização, pode reduzir o uso de ventilação mecânica, reduzir a permanência no hospital/unidade de terapia intensiva e reduzir a mortalidade em 28 dias; no entanto, este estudo teve várias limitações.[624] Atualmente, não há evidências suficientes para recomendar a IGIV para o tratamento da COVID-19.[625] O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso de IGIV não específica para SARS-CoV-2 para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]

Tratamentos com anticorpos monoclonais

Os anticorpos monoclonais contra SARS-CoV-2 têm potencial para serem utilizados para a profilaxia e o tratamento da COVID-19.[626] Anticorpos neutralizantes monoclonais recombinantes e totalmente humanos, como o JS016 e o LY-COV555, estão em desenvolvimento. Esses anticorpos se ligam ao domínio de ligação ao receptor da proteína Spike da superfície do SARS-CoV-2, que bloqueia a ligação do vírus ao receptor da enzima conversora de angiotensina-2 (ECA2) da superfície da célula hospedeira. Estudos de fase 1 foram iniciados para ambos os tratamentos com anticorpos.[627][628] Novas terapias com vários anticorpos em coquetel (por exemplo, REGN-COV2) também estão em ensaios clínicos para a profilaxia ou o tratamento.[629]

Antagonistas do receptor de interleucina-6 (IL-6)

Os anticorpos monoclonais contra antagonistas do receptor de IL-6 (por exemplo, tocilizumabe, sarilumabe, siltuximabe) estão sendo testados em pacientes com COVID-19 para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas induzida pelo vírus. Esses medicamentos já são aprovados em alguns países para outras indicações. Um estudo de coorte retrospectivo constatou que a melhora clínica e a mortalidade a 28 dias não foram estatisticamente diferentes entre o tocilizumabe e o padrão de cuidados.[630] Outros estudos revelaram que o uso do tocilizumabe foi associado a uma duração significativamente menor de suporte vasopressor, e que ele pode reduzir o risco de ventilação mecânica não invasiva ou morte nos pacientes com doença grave.[631][632] O tocilizumabe foi associado a um risco de mortalidade 45% menor, de acordo com um estudo observacional em uma coorte de pacientes sob ventilação mecânica, apesar de estar associado a um maior risco de superinfecção (principalmente devido à pneumonia associada à ventilação mecânica). Os pacientes com superinfecções não apresentaram uma taxa de mortalidade mais alta em comparação com aqueles sem.[633] Os ensaios com o sarilumabe foram interrompidos nos EUA porque o medicamento não atingiu os desfechos primários nem desfechos secundários importantes. 

Anakinra

O anakinra, um inibidor da interleucina-1, está sendo testado em pacientes com COVID-19 para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas induzida pelo vírus. Ele já é aprovado em alguns países para outras indicações. A adição de anakinra intravenoso em altas doses à ventilação não invasiva e ao padrão de cuidados (que incluiu hidroxicloroquina e lopinavir/ritonavir) em pacientes com COVID-19 com síndrome do desconforto respiratório agudo moderado a grave e hiperinflamação foi associada a uma maior taxa de sobrevida a 21 dias em um pequeno estudo retrospectivo.[634] Um pequeno estudo de coorte prospectivo constatou que o anakinra reduziu significativamente a necessidade de ventilação mecânica invasiva e mortalidade em pacientes com doença grave.[635] Uma pequena série de casos retrospectivos revelou que o anakinra pode ser benéfico em pacientes com síndrome de liberação de citocinas quando iniciado precocemente após o início da insuficiência respiratória hipóxica aguda.[636] O painel de diretrizes do National Institutes of Health afirma que atualmente não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra o uso de anakinra no tratamento da COVID-19.[3] O National Institute for Health and Care Excellence no Reino Unido declara que não há evidências disponíveis para determinar se o anakinra é eficaz, seguro ou custo-efetivo para o tratamento de adultos e crianças com linfo-histiocitose hemofagocítica secundária desencadeada por SARS-CoV-2 ou um coronavírus semelhante.[637]

Mavrilimumabe

O mavrilimumabe, um anticorpo monoclonal anti-receptor alfa do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos, foi associado a melhores desfechos clínicos em comparação com o padrão de cuidados em pacientes não ventilados mecanicamente com doença grave e hiperinflamação sistêmica em um estudo de coorte prospectivo realizado em um único centro.[638]

Inibidores de Janus quinases

Inibidores de Janus quinases (por exemplo fedratinibe, ruxolitinibe, baricitinibe) estão atualmente em ensaios clínicos para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas associada à COVID-19.[639][640][641] O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso de inibidores de Janus quinases para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]

Terapia com células-tronco

A terapia com célula-tronco está sendo investigada para o tratamento de pacientes com COVID-19 em ensaios clínicos. Acredita-se que as células-tronco mesenquimais possam reduzir as alterações patológicas da doença que ocorrem nos pulmões e inibir a resposta imune inflamatória mediada por células.[642] O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso de células-tronco mesenquimais para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]

Vacina do bacilo de Calmette e Guérin (BCG)

A vacina BCG está sendo testada em alguns países para a prevenção da COVID-19, inclusive em profissionais da saúde. Existe alguma evidência de que a vacinação com BCG previne outras infecções do trato respiratório em crianças e idosos mediada pela indução da memória imune inata.[643] No entanto, não há evidências para embasar seu uso na COVID-19, e a OMS não a recomenda para a prevenção da COVID-19.[644]

Bemcentinibe

Uma pequena molécula experimental que inibe a quinase AXL. O bemcentinibe já demonstrou ação no tratamento do câncer, mas há também relatos de atividade antiviral em modelos pré-clínicos, incluindo atividade contra o SARS-CoV-2. Este é o primeiro candidato a ser selecionado como parte do estudo Accelerating COVID-19 Research and Development (ACCORD) do Reino Unido. O ensaio multicêntrico, de fase 2, com plataforma de randomização adaptável visa a avaliar a segurança e a eficácia de vários candidatos.[645]

Antagonistas do receptor de angiotensina II

Os antagonistas do receptor de angiotensina II, como a losartana, estão sendo investigados como potencial tratamento, pois acredita-se que o receptor da enzima conversora da angiotensina 2 (ACE2) seja o principal local de ligação do vírus.[646][647][648] No entanto, alguns especialistas acreditam que esses medicamentos podem agravar a COVID-19 devido à superexpressão de ECA2 nas pessoas que os tomam. 

Outros antivirais

Vários outros medicamentos antivirais (monoterapia e terapia combinada) estão sendo testados em pacientes com COVID-19 (por exemplo, oseltamivir, darunavir, ganciclovir, favipiravir, baloxavir marboxil, umifenovir, ribavirina, interferona, leronlimabe).[649][650][651][652][653][654][655][656][657][658] Não há evidências para apoiar o uso de umifenovir.[659] A terapia tripla com betainterferona 1b, lopinavir/ritonavir e ribavirina foi testada em pacientes hospitalizados com COVID-19 em um pequeno ensaio clínico randomizado de fase 2. Os pacientes que receberam a terapia tripla tiveram um tempo mediano significativamente menor para um resultado negativo de swab nasofaríngeo em comparação com o grupo controle (lopinavir/ritonavir somente). Os pacientes apresentavam doença leve a moderada no momento da inclusão.[660] O painel de diretrizes do National Institutes of Health não recomenda o uso de interferonas para o tratamento de pacientes graves ou criticamente enfermos, exceto no contexto de um ensaio clínico.[3]

Vitamina C

A suplementação de vitamina C mostrou-se promissora no tratamento de infecções virais.[661] A vitamina C intravenosa em altas doses está sendo testada em alguns centros para o tratamento da COVID-19 grave.[662] O painel de diretrizes do National Institutes of Health afirma que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra a vitamina C.[3]

Vitamina D

A suplementação de vitamina D tem sido associada a um risco reduzido de infecções respiratórias, como a gripe (influenza), em alguns estudos.[663][664][665] Um pequeno estudo observacional retrospectivo pré-impressão (sem revisão por pares) sugere uma ligação entre a insuficiência de vitamina D e a gravidade da COVID-19.[666] No entanto, mais pesquisas são necessárias.[667][668][669][670] A vitamina D está sendo testada em pacientes com COVID-19.[671][672] No entanto, não há evidências para recomendar a vitamina D para a profilaxia ou o tratamento da COVID-19 no momento.[673] O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido afirma que, embora não haja evidências para dar suporte ao uso de vitamina D especificamente para prevenir ou tratar a COVID-19, ele recomenda que todas as pessoas tomem um suplemento de vitamina D diariamente, de acordo com as recomendações do governo do Reino Unido para manter a saúde óssea e muscular durante a pandemia, especialmente se não estiverem recebendo exposição solar suficiente devido às práticas de proteção ou autoisolamento.[674] O painel de diretrizes do National Institutes of Health afirma que não há dados suficientes para recomendar a favor ou contra a vitamina D.[3]

Probióticos

Há novas evidências de que a disbiose intestinal pode ter um papel na patogênese da COVID-19.[296][297][298] Os probióticos podem representar uma abordagem complementar para a prevenção ou tratamento de lesões ou inflamação da mucosa através da modulação da microbiota intestinal; no entanto, pesquisas adicionais são necessárias.[675]

Medicina tradicional chinesa

A medicina tradicional chinesa está sendo usada em pacientes com COVID-19 na China, de acordo com as diretrizes locais e como parte de ensaios clínicos.[676]

Oxigenoterapia hiperbárica

Evidências preliminares sugerem que o tratamento com oxigenoterapia hiperbárica foi utilizado com sucesso no tratamento de pacientes em deterioração gravemente hipoxêmicos com COVID-19 grave.[677][678] Atualmente, os ensaios clínicos estão em recrutamento.[679][680]

Óxido nítrico

Estudos indicam que o óxido nítrico pode ajudar a reduzir a infecção do trato respiratório por inativação de vírus e inibição de sua replicação nas células epiteliais.[681] A FDA dos EUA aprovou um pedido de medicamento experimental para o óxido nítrico por via inalatória a ser estudado em um estudo de fase 3 com até 500 pacientes com COVID-19. Outros estudos estão atualmente em fase de recrutamento.

Aviptadil

Uma forma sintética de peptídeo intestinal vasoativo (também conhecido como RLF-100) recebeu a designação de tramitação rápida ("fast track") da FDA para o tratamento de lesão pulmonar aguda/síndrome do desconforto respiratório agudo associada a COVID-19. Atualmente, formulações intravenosas e inalatórias estão em ensaios clínicos de fases 2 e 3 nos EUA.[682][683]

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