Doença do coronavírus 2019 (COVID-19)

Vilobelimabe

O vilobelimabe é um novo anticorpo monoclonal anti-C5a intravenoso experimental. O C5a desempenha um papel na lesão pulmonar grave. Um ensaio clínico de fase 3, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo revelou que o vilobelimabe, adicionado à assistência padrão, reduziu as mortalidades a 28 e a 60 dias em pacientes criticamente enfermos em ventilação mecânica invasiva (redução do risco absoluto de 11%) em comparação com o placebo.[795] A Food and Drug Administration dos EUA emitiu uma autorização de uso emergencial para o vilobelimabe, para o tratamento de adultos hospitalizados quando iniciado em até 48 horas do recebimento de ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea.[796] Atualmente, as diretrizes não recomendam o vilobelimabe para o tratamento da COVID-19, pois não há evidências suficientes para recomendar ou não seu uso.[394]

Anakinra

O anakinra é um inibidor da interleucina-1 aprovado na Europa para adultos com pneumonia por COVID-19 que estiverem necessitando de oxigênio suplementar em sistema de baixo ou alto fluxos e que estiverem em risco de desenvolver insuficiência respiratória grave, conforme determinado por níveis do receptor de ativador de plasminogênio da uroquinase solúvel (suPAR) no sangue de pelo menos 6 nanogramas/mL. Ele é autorizado sob uma autorização de uso emergencial nos EUA para a mesma indicação. Atualmente, as diretrizes não recomendam o anakinra para o tratamento da COVID-19, pois não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra seu uso.[394][680] Revisões sistemáticas e metanálises revelaram que o anakinra pode reduzir a mortalidade e a necessidade de ventilação mecânica invasiva em pacientes hospitalizados, particularmente aqueles com níveis de proteína C-reativa >100 mg/L, em comparação com a assistência padrão somente.[797][798][799] No entanto, uma revisão Cochrane não encontrou evidências de um efeito clínico benéfico importante dos inibidores da interleucina-1, e as evidências são incertas para vários desfechos. O anakinra provavelmente resulta em pouca ou nenhuma melhora nos sintomas a 28 dias após o tratamento (evidência de certeza moderada). É incerto se o anakinra faz diferença no número de mortes 28 dias após o tratamento (evidências de baixa certeza).[800]

Colchicina

A colchicina é um agente anti-inflamatório que regula várias vias pró-inflamatórias a jusante. As diretrizes recomendam contra o uso de colchicina para o tratamento de COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[394][396][397][680] Uma revisão Cochrane revelou que o uso de colchicina provavelmente tem pouca ou nenhuma influência sobre a mortalidade ou a progressão clínica em pacientes hospitalizados com doença moderada a grave, em comparação com o placebo ou a assistência padrão somente (evidências de certeza moderada). As evidências do efeito sobre a mortalidade por todas as causas para pessoas com doença leve ou assintomática são incertas; no entanto, o uso provavelmente resulta em uma leve redução nas internações hospitalares ou na mortalidade a 28 dias.[801]

Inibidores do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos

Os inibidores do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) (por exemplo, lenzilumabe, mavrilimumabe, otilimabe) podem mitigar a inflamação pulmonar em doenças graves e críticas, minimizando a produção a jusante de vários mediadores pró-inflamatórios. Atualmente, as diretrizes não recomendam inibidores de GM-CSF para o tratamento de COVID-19, pois não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra seu uso.[394] Ensaios clínicos randomizados e controlados mostraram resultados positivos para o lenzilumabe, mas não para o mavrilimumabe.[802][803] Uma metanálise revelou que os inibidores de GM-CSF podem reduzir a incidência de ventilação mecânica e diminuir a mortalidade, mas as evidências são limitadas e estudos adicionais são necessários.[804]

Plasma de convalescente

O plasma de convalescente de alto título é um hemoderivado que contém altos títulos de anticorpos contra o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2) provenientes de pacientes que se recuperaram. As diretrizes não recomendam o uso de plasma de convalescente para o tratamento de pacientes hospitalizados com COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[394][397][680] As recomendações das diretrizes nos pacientes com doença não grave são conflitantes. Algumas diretrizes o recomendam em pacientes selecionados (por exemplo, pacientes ambulatoriais com alto risco de progressão para doença grave que não têm outras opções de tratamento).[680][805] Outras diretrizes recomendam contra o seu uso nesses pacientes.[394][397] O plasma convalescente de alto título, obtido de um doador vacinado que se recuperou recentemente de COVID-19 causada por uma variante semelhante à variante que causa a doença do paciente, pode ser usado em pacientes imunocomprometidos que apresentarem doença sintomática prolongada com evidências de replicação viral contínua, apesar de receberem um ciclo inicial de terapia antiviral. O plasma convalescente coletado antes do surgimento da variante Ômicron não é recomendado.[394] Uma revisão Cochrane revelou que o plasma de convalescente não reduz a mortalidade por todas as causas a 28 dias e tem pouco ou nenhum impacto sobre medidas de melhora clínica para o tratamento da doença moderada a grave, em comparação com placebo ou a assistência padrão somente (evidências de alta certeza).[806] Uma revisão sistemática e metanálise em rede viva revelou que o plasma de convalescente pode não conferir nenhum benefício significativo em pacientes com qualquer gravidade da doença, mas permanece incerto se o plasma de convalescente com altos títulos confere algum benefício.[807] As evidências das metanálises são conflitantes. Enquanto algumas metanálises revelaram que o tratamento com plasma de convalescente não foi significativamente associado a uma diminuição na mortalidade por todas as causas (ou qualquer benefício para outros desfechos) em comparação com o placebo ou com a assistência padrão, outras encontraram uma redução na mortalidade e na hospitalização, especialmente em indivíduos imunocomprometidos e quando os ensaios com plasma de convalescente com baixos títulos foram removidos das análises.[808][809][810][811][812][813][814][815]

Imunoglobulina intravenosa

A imunoglobulina intravenosa (IGIV) é um hemoderivado preparado a partir de soro coletado de doadores saudáveis. Ela tem um efeito imunomodulador que suprime uma resposta imune hiperativa. Atualmente, as diretrizes não recomendam a IGIV específica para o SARS-CoV-2 para o tratamento de COVID-19, pois não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra seu uso.[394] As diretrizes recomendam contra o uso de IGIV não específica para SARS-CoV-2 para o tratamento de COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico, salvo indicação em contrário.[394] Uma revisão Cochrane descobriu que a IVIG pode ter pouco ou nenhum impacto sobre a mortalidade e na melhora e no agravamento clínicos em comparação com a terapia padrão em pacientes com doença moderada a grave, mas pode aumentar os eventos adversos. No entanto, as evidências são incertas, e os estudos foram realizados antes do lançamento da vacina e do surgimento de variantes preocupantes.[816] Uma revisão sistemática e metanálise ativa em rede revelou que a IGIV pode não conferir nenhum benefício significativo em pacientes com qualquer gravidade da doença.[807] No entanto, outras metanálises constataram que a IGIV pode reduzir a mortalidade em pacientes com doença grave ou crítica.[817][818]

Terapia com células-tronco

As células-tronco mesenquimais são um produto experimental que foram estudadas por suas propriedades imunomoduladoras. As diretrizes recomendam contra o uso de células-tronco mesenquimais para o tratamento de COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[394] Revisões sistemáticas e metanálises revelaram que as células-tronco mesenquimais podem reduzir a incidência de eventos adversos e mortalidade em pacientes com doença grave ou crítica. No entanto, as evidências são limitadas.[819][820][821]

Interferonas

As interferonas são uma família de citocinas com propriedades antivirais. As diretrizes recomendam contra o uso de interferonas (alfa, beta ou lambda) para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[394] O estudo Solidarity da OMS revelou que a betainterferona parece ter pouco ou nenhum efeito nos pacientes hospitalizados, conforme indicado pela mortalidade global, início da ventilação e tempo de permanência hospitalar.[822] Um ensaio de fase 2 revelou que a peginterferona lambda reduziu a carga viral e aumentou o número de participantes com um swab nasofaríngeo negativo no dia 7 em pacientes ambulatoriais com doença leve a moderada em comparação com o placebo.[823] Um ensaio clínico randomizado e controlado constatou que uma única dose de interferona peguilada lambda reduziu a incidência de hospitalização ou idas a prontos-socorros, em comparação com placebo, entre pacientes ambulatoriais predominantemente vacinados.[824]

Novos anticorpos monoclonais

Estão em desenvolvimento novos anticorpos monoclonais com atividade contra as variantes atuais do SARS-CoV-2. O VYD222, um anticorpo monoclonal de meia-vida estendida amplamente neutralizante, demonstrou neutralização in vitro contra novas variantes, incluindo a JN.1. O fabricante solicitou autorização de uso emergencial para o VYD222 para profilaxia pré-exposição em adultos e adolescentes imunocomprometidos com base em resultados positivos de um ensaio de fase 3 em andamento.

Ivermectina

A ivermectina é um agente antiparasitário de amplo espectro que demonstrou ser eficaz contra o SARS-CoV-2 in vitro.[825] As diretrizes não recomendam a ivermectina para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico para doença grave ou crítica.[394][396][397][680] Não há evidências suficientes para esclarecer até que ponto a ivermectina é útil ou prejudicial. Para a maioria dos desfechos principais, incluindo mortalidade, ventilação mecânica, internação hospitalar, duração da hospitalização e eliminação do vírus, a evidência é de certeza muito baixa.[669][670] Os dados das metanálises são conflitantes. Uma metanálise de 24 ensaios clínicos randomizados e controlados revelou que a ivermectina forneceu um benefício significativo na sobrevida (evidências de certeza moderada) e um provável benefício clínico em termos de melhora e deterioração (evidências de baixa certeza). No geral, as evidências sugerem que o uso precoce pode reduzir a morbidade e a mortalidade.[826] Outras metanálises também dão suporte a uma melhora nos desfechos clínicos, embora a qualidade das evidências tenha sido muito baixa a baixa.[827][828][829][830][831] No entanto, existem outras metanálises que revelaram que a ivermectina não reduz a mortalidade por todas as causas nem resulta em melhora em outros desfechos clínicos.[832][833][834][835] Uma revisão Cochrane revelou que a ivermectina não tem efeito benéfico nos pacientes ambulatoriais (evidência de baixa a alta certeza). Além disso, ela não tem efeito benéfico na melhora clínica ou na eliminação do vírus em pacientes internados, mas as evidências de que ela previne a morte ou a piora clínica nos pacientes internados são incertas (evidências de baixa certeza).[836]

Nitazoxanida

A nitazoxanida é um agente antiparasitário de amplo espectro com atividade in vitro contra o SARS-CoV-2. As diretrizes recomendam contra o uso de nitazoxanida para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[394] Uma revisão sistemática e metanálise revelou que a nitazoxanida não diminuiu a carga viral, a frequência de positividades no teste de reação em cadeia pela polimerase ou o risco de progressão da doença ou morte em comparação com o placebo em pacientes com doença leve a moderada.[837]

Fluvoxamina

A fluvoxamina é um inibidor seletivo de recaptação de serotonina que possui efeitos anti-inflamatórios e possíveis efeitos antivirais. As diretrizes recomendam contra o uso de fluvoxamina para o tratamento da COVID-19, pois não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra seu uso.[394][397][680] Uma revisão Cochrane constatou que a fluvoxamina (além da assistência padrão) pode reduzir ligeiramente a mortalidade por todas as causas a 28 dias e reduzir o risco de internação hospitalar ou mortalidade em pacientes com doença leve, em comparação com a assistência padrão associada a placebo (evidências de baixa certeza).[838] Uma metanálise de ensaios clínicos randomizados e controlados, entre eles o ensaio TOGETHER, constatou que os pacientes que receberam a fluvoxamina tiveram menos probabilidade de sofrer deterioração clínica ou hospitalização em comparação com o placebo, embora a análise dos dados das hospitalizações somente não tenha sido estatisticamente significativa.[839]

Metformina

A metformina é um agente antidiabético que tem sido identificado como uma potencial terapêutica devido às suas possíveis propriedades antivirais, anti-inflamatórias e antitrombóticas. As diretrizes atualmente não recomendam a metformina, pois não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra o seu uso em pacientes não hospitalizados.[394] Os ensaios clínicos randomizados e controlados não demonstraram benefício na redução dos riscos de hospitalização ou morte.[840][841]

Sabizabulina

A sabizabulina é um medicamento experimental que se liga aos microtúbulos nas células (semelhante à colchicina), interferindo assim no ciclo de vida do vírus SARS-CoV-2, e tem efeitos antivirais e anti-inflamatórios. A European Medicines Agency iniciou uma revisão dos dados disponíveis sobre o uso da sabizabulina para o tratamento da COVID-19.[842] A Food and Drug Administration dos EUA votou contra uma autorização de uso emergencial para uso em pacientes hospitalizados com infecção moderada a grave. Entretanto, o fabricante planeja dar continuidade ao desenvolvimento do medicamento a estágios avançados. Resultados provisórios de um pequeno ensaio clínico de fase 3 (204 pacientes) revelaram que a sabizabulina esteve associada a uma redução na mortalidade em comparação com um placebo (45% versus 20%).[843]

VV116 (remdesivir oral)

Uma formulação oral do remdesivir, conhecida como VV116 (um derivado do remdesivir), está em desenvolvimento atualmente. Um ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 constatou que um ciclo de 5 dias de VV116 não foi inferior ao nirmatrelvir/ritonavir para reduzir o tempo até a recuperação clínica sustentada em adultos sintomáticos com doença leve a moderada, que tinham risco de evolução para doença grave, com menos preocupações de segurança (durante o período da Ômicron).[844] Um ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 revelou que um ciclo de 5 dias de VV116 reduziu significativamente o tempo para a resolução sustentada dos sintomas clínicos em pacientes com doença leve a moderada, independentemente da presença de fatores de alto risco para progressão para doença grave ou status de vacinação, comparado com placebo.[845] As diretrizes recomendam contra o uso do VV116 para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico.[397]

Ensitrelvir

Um novo antiviral oral experimental que age inibindo seletivamente a protease viral 3CL. Ele atualmente está aprovado no Japão em caráter regulatório emergencial, mas não está aprovado em outros países. O ensitrelvir demonstrou atividade antiviral in vitro contra as subvariantes BA.4 e BA.5 da Ômicron.[846] Um ensaio clínico randomizado e controlado de fase 2/3 constatou que o ensitrelvir reduziu o tempo até a resolução de cinco sintomas típicos relacionados com a Ômicron, em comparação com um placebo, em pacientes com doença leve a moderada.[847] Há muitos outros ensaios clínicos de fase 3 em andamento ou em planejamento. A Food and Drug Administration dos EUA concedeu a designação de tramitação rápida para o ensitrelvir.

Olgotrelvir

Inibidor oral da protease principal (Mpro) em caráter experimental para o SARS-CoV-2 que possui um amplo espectro de atividade antiviral, inclusive contra o vírus SARS-CoV-2 original e a variante Ômicron. O olgotrelvir evita o uso concomitante do inibidor de CYP3A4 ritonavir, diminuindo o risco de interações medicamentosas em comparação com o nirmatrelvir/ritonavir. Um ensaio clínico de fase 3 foi concluído.[848]

Bemnifosbuvir

Um antiviral oral de ação direta experimental. O bemnifosbuvir tem como alvo a polimerase do RNA do SARS-CoV-2 e inibe tanto a polimerase de RNA dependente do RNA quanto a nucleotidiltransferase. Atualmente ele está sendo avaliado no ensaio clínico global SUNRISE-3, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de fase 3.[849] A Food and Drug Administration dos EUA concedeu a designação de tramitação rápida para o bemnifosbuvir para tratamento da COVID-19.

Corticosteroides inalatórios

Acredita-se que os corticosteroides inalatórios modulem as vias inflamatórias no trato respiratório superior e na circulação após a infecção. As diretrizes não recomendam corticosteroides inalatórios para o tratamento da COVID-19, exceto no contexto de um ensaio clínico, pois não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra seu uso.[394][396][680] Os pacientes que estiverem recebendo tratamento com corticosteroides inalatórios para uma afecção subjacente deverão continuar o tratamento.[394] Uma revisão Cochrane revelou que os corticosteroides inalatórios (budesonida e ciclesonida) provavelmente reduziram o desfecho combinado de internação hospitalar ou morte e aumentaram a resolução dos sintomas iniciais ao dia 14 em pessoas com sintomas leves (evidências de certeza moderada). No entanto, os corticosteroides inalatórios fazem pouca ou nenhuma diferença na mortalidade por todas as causas a 30 dias, mas podem diminuir a duração até a remissão completa dos sintomas (evidências de baixa certeza).[850]

Aspirina

A aspirina (e outros medicamentos antiagregantes plaquetários) não é atualmente recomendada pelas diretrizes, e as evidências para seu uso são conflitantes. O estudo RECOVERY revelou que a aspirina não esteve associada a uma redução na mortalidade a 28 dias ou a um menor risco de progressão para ventilação ou morte, e esteve associada a um aumento do risco de eventos hemorrágicos importantes.[851] Outros ensaios clínicos randomizados e controlados também não demonstraram benefício com a aspirina (isolada ou em combinação com rivaroxabana).[852][853] No entanto, metanálises revelaram que a aspirina pode reduzir a mortalidade.[854][855] São necessários ensaios clínicos randomizados e controlados adicionais.

A - antibióticos

A azitromicina e a tetraciclina foram investigadas para o tratamento da COVID-19. As diretrizes não recomendam o uso desses antibióticos para o tratamento da COVID-19 na ausência de outra indicação para seu uso.[394][396] Uma revisão Cochrane revelou que a azitromicina não reduziu a mortalidade por todas as causas a 28 dias em pacientes hospitalizados em comparação com a assistência padrão isoladamente (evidências de alta certeza). Pacientes hospitalizados com doença moderada a grave não se beneficiaram da azitromicina em termos de agravamento ou melhora clínica (evidências de certeza moderada). A azitromicina não teve efeito benéfico no cenário ambulatorial (evidências de baixa qualidade).[856] O estudo PRINCIPLE do Reino Unido revelou que o uso da doxiciclina não esteve associado a reduções clinicamente significativas no tempo de recuperação ou nas internações hospitalares ou mortes em pacientes com suspeita da doença na comunidade que estavam em alto risco de desfechos adversos.[857]

Vitaminas e minerais e suplementos

A vitamina C, a vitamina D e o zinco se mostraram promissores no tratamento de infecções virais do trato respiratório.[858][859][860] Atualmente, as diretrizes não recomendam a vitamina C, a vitamina D ou o zinco para o tratamento da COVID-19, exceto como parte de um ensaio clínico, pois não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra o seu uso.[394][396] Metanálises revelaram que altas doses de vitamina C reduziram os riscos de doença grave e mortalidade.[861][862] No entanto, esses achados são inconsistentes com outras metanálises e precisam ser fundamentados por mais estudos em grande escala.[863][864] Uma revisão Cochrane revelou que, atualmente, não há evidências suficientes para determinar os benefícios e malefícios da suplementação de vitamina D, e as evidências são muito incertas. Houve substancial heterogeneidade clínica e metodológica dos estudos incluídos, principalmente por causa de diferentes estratégias de suplementação, formulações, status de vitamina D dos participantes e desfechos relatados.[865] Metanálises revelaram que a vitamina D pode estar associada a melhores desfechos clínicos, incluindo diminuição dos riscos de internação em terapia intensiva e mortalidade, e que pode haver um papel potencial para a suplementação de vitamina D na redução da gravidade da doença, mas observou que evidências adicionais são necessárias.[866][867][868][869][870][871] O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido recomenda a suplementação de vitamina D em adultos (incluindo gestantes e lactantes), jovens e crianças com mais de 4 anos de idade entre outubro e início de março (e em outras épocas do ano a depender da idade e do risco de deficiência de vitamina D) para manter a saúde óssea e muscular, mas não recomenda a suplementação apenas para prevenir ou tratar a COVID-19, exceto como parte de um ensaio clínico.[396][872] Metanálises constataram que a suplementação de zinco pode estar associada a uma redução no risco de mortalidade.[873][874] Uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados e controlados revelou que os ácidos graxos ômega-3 podem estar associados a uma redução da mortalidade em pacientes hospitalizados, embora o tamanho da amostra tenha sido pequeno.[875]

Probióticos

Os probióticos têm sido usados em uma variedade de condições, incluindo infecções respiratórias. Uma revisão sistemática e metanálise revelou que os probióticos foram associados a uma redução de 51% nos sintomas relatados, com melhoras observadas na tosse, na cefaleia e na diarreia.[876] Os probióticos também podem reduzir a internação hospitalar e a mortalidade.[877][878] No entanto, são necessárias pesquisas adicionais.

Melatonina

A melatonina tem propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, imunomoduladoras e antivirais. Pequenos estudos sugeriram uma melhora nos sintomas e em desfechos clínicos.[879][880][881][882] No entanto, são necessárias pesquisas adicionais.

Transplante de pulmão

O transplante pulmonar tem sido usado como terapia de resgate em pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) associada à COVID–19 que não se recuperam apesar de um suporte ventilatório máximo, oxigenação por membrana extracorpórea e assistência médica ideal. Entre agosto de 2020 e setembro de 2021, 214 transplantes de pulmão foram realizados nos EUA (7% dos transplantes de pulmão em nível nacional). A sobrevida a 3 meses entre esses pacientes se aproximou daquela entre os pacientes que foram submetidos a transplante de pulmão por outros motivos diferentes da COVID-19.[883] Em uma série de casos retrospectiva de 30 pacientes com SDRA associada à COVID–19 que foram submetidos a transplante de pulmão, a sobrevida foi de 100% (acompanhamento mediano de 351 dias).[884]

Ensaios clínicos

Vários outros tratamentos estão em ensaios clínicos em todo o mundo. Estudos internacionais para identificar tratamentos que possam ser benéficos, como o estudo Solidarity da Organização Mundial da Saúde e o estudo randomizado de avaliação de terapias para COVID-19 (RECOVERY) do Reino Unido, estão em andamento.

Novos tratamentos