Etiologia

Virologia

  • A síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) é um betacoronavírus antes desconhecido, que foi descoberto em amostras de lavagem broncoalveolar obtida nos núcleos de pacientes com pneumonia de causa desconhecida na cidade de Wuhan, província de Hubei, China, em dezembro de 2019.[38]

  • Os coronavírus constituem uma grande família de vírus de RNA envelopados, inclusive alguns que causam doenças em humanos (por exemplo, resfriado comum, síndrome respiratória aguda grave [SARS], síndrome respiratória do Oriente Médio [MERS]) e outros que circulam entre mamíferos e aves. Raramente, os coronavírus de animais podem se disseminar para humanos e, em seguida, se disseminam na população, como foi o caso da SARS e da MERS. 

  • SARS-CoV-2 pertence ao subgênero Sarbecovirus da família Coronaviridae e é o sétimo coronavírus a infectar seres humanos. Descobriu-se que o vírus é similar aos coronavírus do tipo SARS de morcegos, mas é diferente do SARS-CoV e do MERS-CoV.[39][40] O genoma completo foi determinado e publicado no GenBank. GenBank external link opens in a new window

  • Um estudo preliminar sugere que há dois tipos (ou cepas) principais do vírus SARS-CoV-2 na China, denominados L e S. O tipo L é mais prevalente durante os estágios iniciais do surto na cidade de Wuhan e pode ser mais agressivo (embora essa informação seja meramente especulativa), mas sua frequência diminuiu desde o início de janeiro. A relevância desse achado é desconhecida no momento, e são necessárias mais pesquisas.[41]

com.bmj.content.model.Caption@84e66cf[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Ilustração mostrando a morfologia ultraestrutural apresentada pela síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) quando observada por microscopia eletrônica.Centros de Controle e Prevenção de Doenças [Citation ends].

Origem do vírus

  • A maioria dos pacientes no estágio inicial desse surto relatou uma relação com o Mercado de peixe de Huanan no Sul da China , um mercado de animais vivos ou "úmido", o que sugere que o vírus tenha origem zoonótica.[4][5][42]

  • Embora os potenciais reservatórios animais e hospedeiros intermediários sejam desconhecidos, estudos sugerem que podem derivar de um vírus recombinante entre o coronavírus do morcego e um coronavírus de origem desconhecida; no entanto, isso ainda não foi confirmado.[39][40][43][44] Sugeriu-se que os pangolins são os hospedeiros intermediários, pois foram observados como um reservatório natural de coronavírus do tipo SARS-CoV-2.[45][46] Mais de 5 meses após o surto inicial, o vírus ainda não foi identificado em um hospedeiro animal.[47]

Dinâmica da transmissão

  • Uma avaliação inicial da dinâmica de transmissão nos primeiros 425 casos confirmados constatou que 55% dos casos antes de 01 de janeiro de 2020 foram associados ao Mercado de Peixe do Sul da China de Huanan; por outro lado, apenas 8.6% dos casos após essa data foram associados ao mercado. Isso confirma que a disseminação entre pessoas ocorreu entre contatos próximos desde meados de dezembro de 2019, incluido infecções em profissionais da saúde.[42] 

  • As evidências disponíveis sugerem que a transmissão entre pessoas ocorre principalmente por meio de contato direto, indireto ou próximo com pessoas infectadas por meio de secreções infectadas, como saliva e secreções respiratórias, ou por gotículas respiratórias, que são expelidas quando uma pessoa infectada tosse, espirra, fala ou canta. A transmissão via fômites também parece ser provável. A transmissão pelo ar pode ocorrer nos ambientes de assistência médica durante procedimentos que geram aerossóis. Existem alguns relatos de surtos que sugerem que a transmissão por aerossóis é possível na comunidade; no entanto, esses relatórios são relacionados a espaços lotados com pouca ventilação (por exemplo, restaurantes, práticas de coral, aulas de ginástica) e uma investigação detalhada desses grupos sugere que a transmissão por gotículas e fômites também pode explicar a transmissão nesses relatos. São necessárias pesquisas adicionais.[48]

  • Relatórios preliminares sugeriram que o número reprodutivo (R₀), o número de pessoas que adquirem a infecção de uma pessoa infectada, foi estimado entre 2.2 e 3.3.[42][49] No entanto, o R₀ pode realmente ser menor à luz das medidas de distanciamento social que têm sido instituídas.[50]

  • Verificou-se que o vírus é mais estável no plástico e no aço inoxidável (até 72 horas) em comparação com o cobre (até 4 horas) e o papelão (até 24 horas).[51] Em serviços de saúde, o vírus é amplamente distribuído no ar e nas superfícies dos objetos (por exemplo, assoalhos, latas de lixo, corrimãos de leitos e mouses de computador) nas enfermarias gerais e nas unidades de terapia intensiva, com maior risco de contaminação na unidade de terapia intensiva.[52] Embora o RNA viral tenha sido detectado em superfícies e amostras de ar em vários ambientes de assistência aguda à saúde, nenhum vírus foi cultivado a partir dessas amostras, indicando que a deposição pode refletir um RNA viral não viável.[53]

  • O vírus já foi detectado nas fezes. A taxa combinada de detecção do RNA do SARS-CoV-2 fecal nos pacientes com COVID-19 é de aproximadamente 44%. A taxa é maior em pacientes do sexo feminino, naqueles com sintomas gastrointestinais e nos pacientes com doença grave.[54] Evidências observacionais e mecanísticas apoiam a hipótese de que o SARS-CoV-2 pode infectar e eliminar partículas virais a partir do trato gastrointestinal.[55] Embora a transmissão fecal-oral (ou a transmissão respiratória através de fezes aerossolizadas) possa ser possível, ela ainda não foi relatada. 

  • A contribuição para a transmissão pela presença do vírus em outros fluidos corporais é desconhecida; no entanto, o vírus já foi detectado no sangue, no líquido cefalorraquidiano, no líquido pericárdico, no líquido pleural, no tecido placentário, na urina, no sêmen, na saliva, nas lágrimas e nas secreções conjuntivais.[56][57][58][59][60][61][62][63][64] A presença de vírus ou de componentes virais nesses fluidos ou a liberação de RNA viral não são necessariamente equivalentes à infectividade. Ainda não foi relatada infecção transmitida sexualmente.[63] 

  • A transmissão nosocomial em profissionais da saúde e pacientes foi relatada em 44% dos pacientes.[65] A taxa de infecção nosocomial em um grande hospital escola de Londres foi de cerca de 15% durante o pico do surto, com uma taxa de letalidade de casos de 36% para esta coorte.[66] Relatórios recentes de profissionais da saúde expostos a casos índice (não na presença de procedimentos geradores de aerossóis) não revelaram transmissão nosocomial quando foram usadas precauções para evitar o contato e as gotículas.[48]

  • A transmissão disseminada foi relatada em unidades de cuidados de longa permanência, em abrigos, instalações de processamento de carne, em prisões e em navios de cruzeiro (19% dos 3700 passageiros e tripulantes foram infectados a bordo do Diamond Princess).[67][68][69][70][71][72][73] Aproximadamente 16,000 casos foram relatados em funcionários de instalações de processamento de carne e aves nos EUA em 23 estados e 239 instalações, com 87% dos casos ocorrendo em minorias raciais ou étnicas.[74] Faltam evidências sobre a transmissão no ambiente escolar.[75]

  • Foram relatados conjuntos de casos originados em reuniões familiares, casamentos, práticas de coral, aulas de ginástica, reuniões religiosas e igrejas.[76][77][78][79][80][81] Intervenções não farmacológicas (por exemplo, quarentena na chegada, distanciamento social, coberturas de pano para o rosto, isolamento rápido) podem limitar a incidência e a disseminação em ambientes de congregação, de acordo com um estudo realizado em uma base da força aérea dos EUA.[82]

  • A taxa de ataques secundários entre todos os contatos próximos é de aproximadamente 0.45% a 0.7%.[83][84] A taxa de ataques secundários entre membros da família é maior e varia de 4.6% a 30%.[83][84][85][86] A taxa de ataques secundários é maior nos contatos conjugais do caso índice. A taxa caiu para 0% em um estudo em que os pacientes índice estiveram em quarentena por conta própria desde o início dos sintomas.[86] A taxa de ataques secundários nas crianças é menor em comparação com os adultos. Em um estudo, a taxa de ataques secundários em crianças foi de 6.1%; crianças com idade <5 anos apresentaram taxas mais baixas de infecção (1.3%) em comparação com crianças mais velhas após a exposição a um membro infectado da família. O risco de infecção secundária nas crianças foi maior se o caso índice doméstico tiver sido a mãe.[87]

Transmissão sintomática

  • A transmissão ocorre principalmente de pessoas sintomáticas para outras pessoas por contato próximo através de gotículas respiratórias, contato direto com pessoas infectadas ou contato com objetos e superfícies contaminados.[2]

Transmissão pré-sintomática

  • O período de incubação é estimado entre 1 e 14 dias, com mediana de 5 a 6 dias. Alguns pacientes podem ser contagiosos durante o período de incubação, geralmente 1 a 3 dias antes do início dos sintomas. A transmissão pré-sintomática ainda exige que o vírus seja disseminado por gotículas infecciosas ou pelo contato direto ou indireto com fluidos corporais de uma pessoa infectada.[2]

  • A transmissão pré-sintomática foi relatada em 12.6% dos casos na China.[88] Um estudo realizado em Cingapura identificou 6.4% dos pacientes em sete grupos de casos em que a transmissão pré-sintomática provavelmente ocorreu 1 a 3 dias antes do início dos sintomas.[89]

  • A taxa geral de ataques secundários para contatos próximos de pessoas pré-sintomáticas é de aproximadamente 3.3%, com uma taxa de 16.1% para contactantes domiciliares, 1.1% para contatos sociais e 0% para contatos profissionais.[90]

Transmissão assintomática

  • Um caso assintomático é um caso confirmado por exame laboratorial que não desenvolve sintomas. Há alguma evidência de que a disseminação a partir de portadores assintomáticos é possível, embora se pense que a transmissão seja maior quando as pessoas são sintomáticas (especialmente à época do início dos sintomas).[91][92][93][94][95][96][97] Segundo a Organização Mundial da Saúde, indivíduos assintomáticos têm muito menos probabilidade de transmitir o vírus do que aqueles que desenvolvem sintomas.[98] Um caso de um paciente assintomático com 455 contatos constatou que nenhum dos contatos (que incluíram outros pacientes, familiares e profissionais da saúde) foi infectado.[99] A maioria das pessoas infectadas assintomáticas permaneceu assintomática durante todo o curso da infecção em um estudo de coorte.[100] Outro pequeno estudo de coorte retrospectivo não encontrou evidências de transmissão assintomática de nove portadores para qualquer contato próximo durante uma média de 85 dias.[101] Apesar dos dados tranquilizadores, existem algumas evidências limitadas para a suspeita de transmissão assintomática.[102]

  • Estimar a prevalência dos casos assintomáticos na população é difícil. Uma metanálise de mais de 50,000 pacientes constatou que aproximadamente 15.6% dos pacientes confirmados com COVID-19 são assintomáticos, e quase metade desses pacientes desenvolverá sintomas posteriormente. As crianças têm maior probabilidade de apresentar uma infecção assintomática.[103] Estudos com um grande tamanho de amostra (>1000) estimam que 1.2% a 12.9% das pessoas que contraem COVID-19 provavelmente são assintomáticas.[104] Até agora, a melhor evidência vem do navio de cruzeiro Diamond Princess, que foi colocado em quarentena com todos os passageiros e tripulantes sendo repetidamente testados e estritamente monitorados. Um estudo de modelagem constatou que aproximadamente 700 pessoas com infecção confirmada (18%) foram assintomáticas.[105] No entanto, um estudo japonês com cidadãos evacuados da cidade de Wuhan estima que a taxa seja mais próxima de 31%.[106] Os dados iniciais de uma vila isolada de 3000 pessoas na Itália estimam que esse número seja maior, de 50% a 75%.[107] Outros estudos variaram de 4% a 80%.[108] Uma revisão narrativa de 16 coortes constatou que a taxa de infecção assintomática pode ser de 40% a 45%.[109]

  • Dados de uma unidade de cuidados de longa permanência nos EUA constataram que 30% dos pacientes com resultados positivos nos testes estavam assintomáticos (ou pré-sintomáticos) no dia do teste.[110] Em uma instituição de longa permanência qualificada, 64% dos residentes tiveram resultado positivo 3 dias após um residente ter tido resultado positivo; 56% dos residentes com resultados positivos e que participaram de pesquisas de prevalência pontual estavam assintomáticos no momento do teste, embora a maioria tenha desenvolvido sintomas.[111]

  • A transmissão assintomática proveniente de profissionais da saúde pode ser uma fonte de transmissão. Entre 249 profissionais da saúde que trabalharam em unidades hospitalares com pacientes com COVID-19 por 1 mês, 7.6% apresentaram resultado positivo para anticorpos contra SARS-CoV-2; no entanto, apenas 58% das pessoas com sorologia positiva relataram sintomas de uma doença viral prévia.[112]

  • A transmissão assintomática (ou paucissintomática) foi relatada em grupos familiares.[113]

  • Pensa-se que a proporção de casos assintomáticos em crianças é significativa, e as crianças podem desempenhar um papel na disseminação comunitária.[114] No entanto, há um relato de caso de uma criança assintomática que não transmitiu a doença a 172 contatos próximos, apesar de ter tido interações escolares. Isso sugere que pode haver diferentes dinâmicas de transmissão entre crianças.[115]

Eventos de super-disseminação

  • Foram relatados vários eventos de super-disseminação com a COVID-19. Esses eventos estão associados ao crescimento explosivo no início de um surto e à transmissão sustentada em estágios posteriores.[116] 

  • "Super disseminadores" podem transmitir a infecção para um grande número de pessoas, inclusive para profissionais da saúde. Esse fenômeno está bem documentado para infecções como síndrome respiratória aguda grave (SARS), infecção pelo vírus Ebola e MERS.[117][118]

  • Alguns desses indivíduos também são superconcentradores do vírus, mas os motivos por trás dos eventos de supertransmissão costumam ser mais complexos que a eliminação de partículas virais em excesso e podem incluir uma variedade de fatores ambientais e comportamentais.[117]

Transmissão perinatal

  • Atualmente, faltam evidências sobre a transmissão perinatal, embora tenha havido casos em que há suspeita.[119] Um caso de transmissão intrauterina suspeitada e um caso de transmissão transplacentária comprovado foram relatados.[120][121] A infecção neonatal é incomum; em uma revisão sistemática, 4% dos neonatos apresentaram infecção pós-natal confirmada. A taxa de infecção não é maior quando o bebê nasce via parto natural, é amamentado ou o contato com a mãe é permitido.[122]  Fragmentos virais foram detectados no leite materno, mas o significado disso é desconhecido.[123][124][125]

Carga viral e disseminação

  • Foram detectadas cargas virais altas em swabs de nariz e garganta logo após o início dos sintomas, e acredita-se que o padrão de eliminação de partículas virais seja similar ao dos pacientes com gripe (influenza). Constatou-se que um paciente assintomático tem carga viral similar quando comparado a pacientes sintomáticos.[126][127] A alta carga viral inicial pode estar associada a doença mais grave e a risco de progressão da doença.[128]

  • A disseminação de partículas virais a partir da faringe é alta durante a primeira semana de sintomas, quando os sintomas são leves ou prodrômicos, atingindo a intensidade máxima no dia 4. Isso sugere replicação viral ativa nos tecidos do trato respiratório superior.[129] 

  • A duração mediana da eliminação de partículas virais foi estimada entre 8 e 20 dias após a remissão dos sintomas. No entanto, o vírus foi detectado por até 60 dias em várias amostras e por 104 dias em uma gestante.[130][131][132][133][134][135][136] A eliminação de partículas virais continuou até o óbito nos não sobreviventes.[130] 

  • A duração da eliminação de partículas virais foi maior nos pacientes sintomáticos em comparação com pacientes assintomáticos (25.2 dias contra 22.6 dias).[137] A duração mediana da eliminação de partículas virais foi menor na doença leve em comparação com a doença grave (14 dias contra 21 dias).[138]

  • A eliminação de partículas virais nas fezes foi detectada em 41% dos pacientes.[139] A duração da eliminação das partículas virais é significativamente mais longa nas amostras fecais que nas amostras respiratórias e séricas. A duração mediana da eliminação de partículas virais nas amostras fecais foi de 22 dias, em comparação com 18 dias nas amostras respiratórias e 16 dias nas amostras séricas.[138]

  • Os fatores associados à eliminação de partículas virais prolongada incluem sexo masculino, idade avançada, hipertensão comórbida, atraso na internação hospitalar após o início dos sintomas ou doença grave à internação e uso de ventilação mecânica invasiva ou corticosteroides.[140]

  • Não há evidências convincentes de que a duração da eliminação de partículas virais se correlacione com a duração da infectividade.[141]

Fisiopatologia

A fisiopatologia da COVID-19 não está totalmente esclarecida; no entanto, foi confirmado que o SARS-CoV-2 se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina-2 (ECA2) em humanos, o que sugere uma patogênese semelhante à SARS.[40][142] Uma característica estrutural particular do domínio de ligação ao receptor da glicoproteína Spike do SARS-CoV-2 (responsável pela penetração do vírus nas células hospedeiras) confere uma afinidade de ligação potencialmente maior para a ECA2 nas células hospedeiras, em comparação ao SARS-CoV.[143] Evidências mecanicistas de outros coronavírus sugerem que o SARS-CoV-2 pode fazer a downregulation do ECA2, causando um acúmulo excessivo tóxico da angiotensina-II no plasma, o que pode induzir síndrome do desconforto respiratório agudo e miocardite fulminante.[144][145]

Com base em uma análise de conjuntos de dados de sequenciamento do RNA de células únicas derivados dos principais sistemas fisiológicos humanos, os órgãos considerados mais vulneráveis à infecção por SARS-CoV-2 devido aos seus níveis de expressão de ACE2 incluem os pulmões, o coração, o esôfago, os rins, a bexiga e o íleo.[146] Isso pode explicar as manifestações extrapulmonares associadas à infecção. Uma menor expressão de ECA2 no epitélio nasal de crianças com idade <10 anos, em comparação com adultos, pode explicar por que a COVID-19 é menos prevalente nas crianças; no entanto, pesquisas adicionais sobre isso são necessárias.[147]

O vírus utiliza a serino-protease transmembrana 2 (TMPRSS2) do hospedeiro para a iniciação da proteína S e a fusão do vírus com as membranas celulares do hospedeiro.[148] Um sítio de clivagem semelhante à furina foi identificado na proteína Spike do vírus; isso não existe em outros coronavírus similares aos causadores de SARS.[149]

Estudos de autópsia revelaram que pacientes que morreram de insuficiência respiratória apresentavam evidências de dano alveolar difuso exsudativo com congestão capilar maciça, frequentemente acompanhada de microtrombos. A formação de membrana hialina e a hiperplasia atípica dos pneumócitos são comuns. Foi identificada obstrução da artéria pulmonar por material trombótico nos níveis macroscópico e microscópico. Os pacientes também apresentaram sinais de microangiopatia trombótica generalizada. Foi observada lesão endotelial grave associada à presença de vírus intracelular e rompimento de membranas celulares. Os outros achados incluem broncopneumonia, embolia pulmonar, hemorragia alveolar e vasculite. O crescimento significativo de novos vasos sanguíneos através da angiogênese intussusceptiva distingue a patologia pulmonar decorrente da COVID-19 da infecção por influenza grave.[150][151][152][153][154][155]

O exame histopatológico de amostras cerebrais mostrou alterações hipóxicas, mas ausência de encefalite ou de outras alterações cerebrais específicas devidas ao vírus em um estudo de autópsia. O vírus foi detectado em baixos níveis no tecido cerebral.[156]

Existe uma hipótese de que a COVID-19 seja uma doença do endotélio.[157][158][159] A endoteliopatia e a ativação plaquetária parecem ser características importantes da COVID-19 nos pacientes hospitalizados e provavelmente estão associadas a coagulopatia, doença crítica e morte.[160] A hiperviscosidade foi relatada nos pacientes. É conhecida por danificar o endotélio e é um fator de risco conhecido para trombose. A ligação potencial entre a hiperviscosidade e as complicações trombóticas justificam investigações adicionais.[161]

Classificação

Organização Mundial da Saúde: gravidade da COVID-19[2]

Doença leve

  • Pacientes sintomáticos que atendem à definição de caso para COVID-19 sem evidência de hipóxia ou pneumonia.

  • Os sintomas mais comuns incluem febre, tosse, fadiga, anorexia, dispneia e mialgia. Os outros sintomas inespecíficos incluem faringite, congestão nasal, cefaleia, diarreia, náuseas/vômitos e perda de olfato/paladar.

  • As pessoas idosas e imunossuprimidas podem apresentar sintomas atípicos (por exemplo, fadiga, estado de alerta reduzido, mobilidade reduzida, diarreia, perda de apetite, delirium, ausência de febre).

  • Os sintomas decorrentes de adaptações fisiológicas da gestação ou eventos adversos da gestação (por exemplo, dispneia, febre, sintomas gastrointestinais, fadiga) ou outras doenças (por exemplo, malária) podem se sobrepor aos sintomas da COVID-19. 

Doença moderada

  • Adolescente ou adulto: sinais clínicos de pneumonia (isto é, febre, tosse, dispneia, respiração acelerada), mas nenhum sinal de pneumonia grave, incluindo níveis de saturação de oxigênio no sangue (SpO₂) ≥90% em ar ambiente.

  • Crianças: sinais clínicos de pneumonia não grave (ou seja, tosse ou dificuldade em respirar associada a respiração acelerada e/ou retração torácica) e ausência de sinais de pneumonia grave. A respiração acelerada é definida como:

    • <2 meses de idade: ≥60 respirações/minuto

    • 2 a 11 meses de idade: ≥50 respirações/minuto

    • 1 a 5 anos de idade: ≥40 respirações/minuto.

  • Embora o diagnóstico possa ser feito por motivos clínicos, o exame de imagem torácico pode auxiliar no diagnóstico e identificar ou descartar complicações pulmonares.

Doença grave

  • Adolescente ou adulto: sinais clínicos de pneumonia (isto é, febre, tosse, dispneia, respiração rápida) associados a um dos seguintes:

    • Frequência respiratória >30 respirações/minuto

    • Dificuldade respiratória grave

    • SpO₂ <90% em ar ambiente.

  • Crianças: sinais clínicos de pneumonia (ou seja, tosse ou dificuldade para respirar) associados a pelo menos um dos seguintes: 

    • Cianose central ou SpO₂ <90%

    • Desconforto respiratório grave (por exemplo, respiração acelerada, gemência, retração torácica muito grave)

    • Sinais gerais de perigo

    • Incapacidade de mamar ou beber, letargia ou inconsciência, ou convulsões.

  • Embora o diagnóstico possa ser feito por motivos clínicos, o exame de imagem torácico pode auxiliar no diagnóstico e identificar ou descartar complicações pulmonares.

Doença crítica

  • Presença de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), sepse ou choque séptico.

  • As outras complicações incluem embolia pulmonar aguda, síndrome coronariana aguda, AVC agudo e delirium. 

National Institutes of Health: classificação clínica da COVID-19[3]

Infecção assintomática ou pré-sintomática

  • Pessoas que têm um teste positivo para o coronavírus causador de síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2), mas não apresentam sintomas.

Doença leve

  • Pessoas que apresentam vários sinais e sintomas (por exemplo, febre, tosse, faringite, mal-estar, cefaleia, dor muscular) sem falta de ar, dispneia ou exame de imagem anormal.

Doença moderada

  • Pessoas que apresentam evidências de doença no trato respiratório inferior por avaliação clínica ou exame de imagem e uma saturação de oxigênio (SpO₂) >93% em ar ambiente ao nível do mar.

Doença grave

  • Pessoas que têm frequência respiratória >30 respirações por minuto, SpO₂ ≤93% em ar ambiente ao nível do mar, razão entre pressão parcial arterial de oxigênio e fração de oxigênio inspirado (PaO₂/FiO₂) <300 ou infiltrações pulmonares >50%.

Doença crítica

  • Pessoas com insuficiência respiratória, choque séptico e/ou disfunção de múltiplos órgãos.

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