Enfoque

La infección por el virus del Ébola es una enfermedad notificable por obligación. La definición de caso de infección por el virus del Ébola es muy amplia e incluye una larga lista de posibles diagnósticos diferenciales.

La evaluación inicial de un paciente con sospecha de infección por el virus del Ébola depende de 2 factores principales:

  • Riesgo epidemiológico (p. ej., vivir, trabajar o viajar a una zona endémica en los 21 días previos); y

  • Presencia o antecedentes de fiebre en las últimas 24 horas.

Aislamiento y equipo de protección individual

Debe evaluarse el riesgo de control de la infección. Luego de determinar que un paciente puede estar infectado, el médico necesita determinar el grado de infección que padece el paciente actualmente. Por ejemplo, la ausencia de vómitos/diarrea reduce el riesgo; sin embargo, la diarrea no controlada aumenta mucho el riesgo de transmisión.

Identificar que un paciente sintomático puede estar en riesgo de infección exige procedimientos de aislamiento de precaución y uso de equipo de protección individual hasta que la infección sea confirmada o descartada. Es extremadamente importante reducir al mínimo el riesgo de transmisión durante el análisis del paciente.[71][72]

La Organización Mundial de la Salud (OMS) y los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) proporcionan una guía detallada sobre el equipo de protección individual:

Los CDC y la OMS también producen una guía detallada sobre el control de la infección para profesionales de salud en África Occidental:

Antecedentes

La anamnesis detallada es útil para esclarecer el nivel de riesgo de infección por el virus del Ébola, además de evaluar la posibilidad de otras causas de un síndrome febril agudo.

Las personas que viven o trabajan en zonas endémicas (p. ej., África Occidental) tienen riesgo alto de infección. Sin embargo, una reciente llegada desde zonas endémicas también es un importante factor de riesgo.

En los países desarrollados, la mayoría de los pacientes con sospecha de infección son personas que regresan de viaje y profesionales de salud que han tratado a pacientes durante brotes. Por lo tanto, es extremadamente importante un exhaustivo historial de viajes. La anamnesis de viajes recientes de una zona endémica es significativa. El conocimiento actualizado de las zonas geográficas de epidemia activa es útil para esclarecer el riesgo epidemiológico del paciente.

Además de los profesionales de salud, otras ocupaciones con riesgo alto incluyen aquellas personas que trabajan con primates o murciélagos originarios de zonas endémicas o con muestras clínicas de riesgo alto.

Dado que la malaria es aún la causa más común de enfermedad febril en personas que regresan de viaje de África Occidental, debe evaluarse la presencia de factores de riesgo para contraer malaria (p. ej., vivir, trabajar o viajar a una zona endémica; quimioprofilaxis inadecuada o ausente; no usar insecticidas o mosquiteros de cama).[73] Sin embargo, se observó coinfección con malaria en hasta un 5% de los pacientes en África Occidental durante el brote de 2014, de modo que se debe considerar la posibilidad de infección doble en todos los pacientes.[74]

Riesgo de exposición

Quienes han estado en contacto con pacientes infectados (incluso profesionales de salud y personas con las que tengan contacto en el hogar) están en riesgo de infección si se expusieron a los fluidos corporales del paciente infectado sin el equipo de protección adecuado. El periodo de incubación después de la infección es de 2 a 21 días (normalmente de 3 a 12 días)[2] Los períodos de incubación pueden ser más cortos en los niños.[3] Las interacciones breves, como caminar al lado de una persona o llevarla hasta un hospital, no constituyen un contacto próximo.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la persona que tuvo contacto como alguien que:[75]

  • Durmió en el mismo hogar que el paciente

  • Tuvo contacto físico directo con el paciente durante la enfermedad o en el funeral

  • Tocó los fluidos corporales, la ropa de cama o la ropa del paciente durante la enfermedad

  • Fue amamantado por la paciente (bebés).

Definiciones de caso

Las definiciones de caso son actualizadas con frecuencia y difieren según la organización. A continuación figuran los enlaces para las definiciones de caso de la OMS y los CDC:

Síntomas

Los pacientes no se consideran infecciosos hasta que desarrollan síntomas. La presentación inicial es inespecífica, lo cual dificulta el diagnóstico clínico temprano; sin embargo, los síntomas típicos incluyen lo siguiente:[5]

  • Fiebre

  • Fatiga.

  • Náuseas o vómitos.

  • Diarrea

  • Cefalea

  • Dolor abdominal

  • Mialgia

  • Postración

  • Dolor de garganta

  • Sangrado o hematomas inexplicables.

Los síntomas más frecuentes que se reportan entre el inicio de los síntomas y la detección del caso en el brote de 2014 incluyen: fiebre (87.1% a 89%), fatiga (76.4%), pérdida de apetito (64.5%), vómitos (67.6%), diarrea (65.6%), cefalea (53.4%), dolor abdominal (44.3%) y sangrado inexplicable (18%).[18][22] También se reportó dolor torácico (10%), tos (7%) y dolor de garganta (9%),[19] pero rara vez se observó afectación directa de los pulmones.[76] También se reportó mialgia (22%) y, en los centros que podían medirlo, se observó con frecuencia un aumento de creatina-cinasa (36% a 83%).[19][74][77][78]

Generalmente se reconocen tres fases de la enfermedad, que comienza con algunos días de fiebre inespecífica, cefalea y mialgia, y sigue con una fase gastrointestinal durante la cual la diarrea, los vómitos, los síntomas abdominales y la deshidratación son prominentes.[54] En la segunda semana, el paciente puede recuperarse o empeorar, y se manifiesta entonces la tercera fase de la enfermedad que incluye colapso, manifestaciones neurológicas y sangrado. Esta fase generalmente es mortal.[18]

Los datos del brote de 2014 indican que los niños están relativamente a salvo. Sin embargo, esto se puede confundir con una alta tasa de letalidad antes de registrarse como un caso, o el sesgo de altas tasas de profesionales de salud.[79] Los niños presentan síntomas similares a los de los adultos; sin embargo, en brotes anteriores, se reportó que los niños pequeños presentan más síntomas respiratorios (p. ej., tos, disnea) y gastrointestinales, pero menos sangrado y signos neurológicos en comparación con los adultos.[80] Los datos obtenidos para este grupo de pacientes en el brote de 2014 fueron escasos.[80][81] En un estudio de cohorte pediátrica en Sierra Leona, se describieron los síntomas de 282 pacientes y se encontró que los vómitos (60%), el dolor abdominal (59%), la diarrea (45%) y la conjuntivitis (38%) fueron frecuentes, mientras que el hipo (5%) y el sangrado (2%) fueron raros.[82] Otro estudio en Sierra Leona encontró que cada uno de los síntomas de debilidad, fiebre y dificultad para respirar estaban presentes en más del 63% de los niños y la pérdida de apetito, la diarrea y la tos en más del 50%. Aproximadamente, el 25% de estos niños no presentaban fiebre en el momento del ingreso.[83]

Esporádicamente, los niños menores de 4 años de edad presentan inicialmente síntomas más sutiles antes de desarrollar fiebre, y a menudo se los diagnostica posteriormente durante la evolución de la enfermedad.

Exploración física

Debe llevarse a cabo una exploración física completa con el objetivo de descartar un foco de sepsis mientras se buscan síntomas de fiebre hemorrágica viral (p. ej., inyección conjuntival, erupción purpúrica u otros síntomas de sangrado).

Se deben verificar las constantes vitales:

  • Fiebre: es el síntoma de presentación en aproximadamente el 90% de los pacientes,[18][22][84] su presencia es suficiente para despertar sospecha de infección en el contexto epidemiológico adecuado. Aunque la fiebre es un síntoma de presentación importante, es frecuente una temperatura normal en la presentación. Pueden observarse variaciones amplias en la temperatura corporal durante la evolución de la enfermedad, especialmente en los niños,[83][85]con normotermia o hipotermia ocurriendo en las etapas finales de la infección de desenlace fatal.[16][17][80] Algunos pacientes pueden presentar inicialmente febrícula sin ningún otro síntoma, o bien la temperatura puede ser prácticamente normal en la primera evaluación.[86] El umbral de temperatura para la fiebre difiere según los países y las guías de práctica clínica, y el uso de un umbral de temperatura más bajo (p.ej., ≥37.5°C) aumenta la sensibilidad para el diagnóstico de casos.[84][87]La Organización Mundial de la Salud utiliza un umbral de >38°C.[88]Sin embargo, en una gran cohorte de Sierra Leona, <30% de los pacientes presentaba fiebre ≥38 °C en la presentación, aunque el 89% reportó antecedentes de fiebre.[22]

  • Tensión arterial: la hipotensión es una característica de la enfermedad preterminal y el choque. No está bien documentada en estudios de campo, debido a la falta de equipos de medición en zonas endémicas.[16] Sin embargo, el shock séptico con oclusión vascular y fracaso microcirculatorio no parece ser una característica dominante.

  • Pulso: puede presentarse bradicardia en las etapas iniciales de la enfermedad; sin embargo, se puede observar taquicardia en las últimas etapas de infecciones mortales.[16]

  • Frecuencia respiratoria: la taquipnea, junto con la taquicardia, se relaciona con una infección más grave o avanzada, y es más probable que sea el resultado de una compensación respiratoria de acidosis metabólica, que una afectación respiratoria.[16] Sin embargo, se ha descrito afectación respiratoria.[76]

Otros hallazgos pueden incluir:[16]

  • Erupción maculopapular: se desarrolla de forma temprana en el transcurso de la enfermedad en aproximadamente el 25% al 52% de los pacientes,[16] aunque fue mucho menor (del 1% al 5%) en el brote de 2014.[18][19][78] Se describe normalmente como no pruriginosa, eritematosa y maculopapular. Puede comenzar localizada y luego tornarse difusa, generalizada y confluente. Algunos la han descrito como morbiliforme. Puede volverse purpúrica o petequial posteriormente en el curso de la infección en pacientes con coagulopatía.[23] Puede ser difícil de distinguir en pacientes de piel oscura.

  • Sangrado: se presentaron manifestaciones de sangrado (p. ej., epistaxis, sangrado gingival, hemoptisis, fácil formación de hematomas, sangrado conjuntival, hematuria, exudación de sitios de inyección o venopunción) en entre el 30% y el 36% de los pacientes infectados en brotes previos;[11][16][17] sin embargo, se reportaron solo en un porcentaje de 5% a 18% de los pacientes en el brote de 2014.[18][19][20][21][22] Es menos frecuente en niños.[82]

  • Hipo: un síntoma de infección avanzada; generalmente se observa en los últimos 2 a 3 días de las infecciones mortales. Son menos frecuentes en niños.[82][83]

  • Hepatomegalia: se ha reportado hepatomegalia sensible a la palpación con el borde del hígado palpable debajo de la caja torácica, pero es infrecuente.

  • Linfadenopatía: se ha reportado agrandamiento de los ganglios linfáticos, pero es infrecuente.

  • Signos neurológicos: disminución del nivel de consciencia, encefalopatía y convulsiones ocurren raras veces, pero su presencia indica infección avanzada. El estado de confusión fue más frecuente en el brote de 2014.[78]El estado de confusión puede ser multifactorial en niños y está asociado con un mal pronóstico.[83][85]

Pruebas iniciales

Todas las muestras deben tomarse de acuerdo con protocolos estrictos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) han publicado guías al respecto:

La principal prueba de confirmación de infección por el virus del Ébola es una reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) positiva para el virus del Ébola.[89] Esta prueba se debe solicitar para todos los pacientes con sospecha de infección por el virus del Ébola mientras el paciente se encuentre en aislamiento. Tiene la ventaja de poder obtener un resultado 24 a 48 horas antes del ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA). Existen varios kits comerciales de PCR con diferentes sensibilidades, especificidades y límites de detección.[90] En entornos occidentales, la prueba podría estar disponible solo en laboratorios regionales o nacionales con instalaciones de categoría 4.[10] En entornos epidémicos y en algunos países, se instalan laboratorios de categoría 4 localmente y los resultados están listos 4 horas después de recibida la muestra. Se puede detectar ácido ribonucléico (ARN) viral en la sangre del paciente mediante RT-PCR a partir del día 3 hasta los días 6 a 17 luego del inicio de los síntomas. Una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva implica que el paciente probablemente esté infectado, sobre todo si presenta diarrea activa, vómitos o sangrado. Si el resultado fuese negativo, la prueba debe repetirse dentro de las 48 horas ya que la carga viral es baja y puede ser indetectable al inicio de la evolución de la enfermedad. Se deben repetir las pruebas negativas para descartar un diagnóstico fuertemente sospechoso (o confirmar la resolución de la infección).[89] Una carga viral más alta está relacionada con desenlaces adversos y mayor mortalidad.[20][21][22][61][74][89][91]

La opción de realizar esta prueba para infección por el virus del Ébola depende de la anamnesis del paciente y del riesgo de infección de acuerdo con el algoritmo que figura abajo.

com.bmj.content.model.Caption@c1385eb[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Vía para el análisis diagnóstico de sospecha de infección por el virus del ÉbolaProducido por el BMJ Evidence Centre [Citation ends].

La malaria continúa siendo la causa más común de fiebre en personas que viven/trabajan en zonas endémicas o que regresan de esas zonas, y debe ser descartada.[92] Se observó coinfección con malaria en hasta un 5% de los pacientes en África Occidental durante el brote de 2014, de modo que se debe considerar la posibilidad de infección doble en todos los pacientes.[74] En el caso de una prueba diagnóstica rápida positiva para malaria, la infección debe tratarse teniendo en cuenta el riesgo del paciente de infección por el virus del Ébola y la posibilidad de una infección doble. La infección por el virus del Ébola se debe considerar en pacientes que no responden al tratamiento antipalúdico.

Si se sospecha infección por el virus del Ébola, se recomienda realizar pruebas de confirmación adecuadas para la infección por el virus del Ébola antes de hacer pruebas de diferenciación para sospecha de otras enfermedades, o en conjunto con dichas pruebas.

Otras pruebas diagnósticas

Tradicionalmente, no se recomendaba ninguna otra investigación además del cribado para malaria y de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) debido al temor de poner en peligro a los profesionales de laboratorio. Sin embargo, actualmente se reconoce que pueden realizarse otras investigaciones de manera segura de acuerdo con las directrices recomendadas, siempre y cuando se informe con anticipación al laboratorio con respecto a la muestra y siempre que la sangre esté correctamente embalada y se retenga al final en caso de que la RT-PCR sea positiva. Los protocolos locales deben ser claros en cuanto al transporte seguro de muestras hacia los laboratorios locales y de referencia, y a la manipulación segura una vez que las recibe el laboratorio local.

Las investigaciones siguientes agregan información importante al análisis diagnóstico y ayudan a orientar el manejo adicional; deben solicitarse si fuera posible. Si las investigaciones son limitadas debido a localización geográfica o instalaciones disponibles, las pruebas más importantes incluyen función renal, electrolitos séricos y lactato en sangre (si estuviesen disponibles).

Función renal y electrolitos séricos:

  • El aumento de la creatinina sérica o urea y las alteraciones en los electrolitos pueden indicar daño renal agudo. Esto puede observarse al final de la primera semana de infección.[93] En aproximadamente el 33% de los casos del brote de 2014, se observó hipopotasemia e hiperpotasemia, como consecuencia de los vómitos, la diarrea o el daño renal agudo.[74] La hipocalcemia se asoció con infección mortal. También puede observarse hematuria y proteinuria en enfermedad grave. La oliguria que no responde a la reposición de líquidos es un signo de mal pronóstico.[16]

Lactato en sangre:

  • El nivel elevado de lactato es un marcador de hipoperfusión tisular y un indicador de shock. Es útil en pacientes gravemente enfermos con signos de sepsis para identificar el grado de hipoperfusión sistémica y guiar la reposición de líquidos.[94] El lactato elevado fue un indicador de sepsis gram-negativa en el día 15 en un paciente tratado en Alemania.[37]

Gasometría arterial (GSA):

  • El pH sanguíneo arterial o venoso y el bicarbonato son útiles en pacientes gravemente enfermos con signos de sepsis para identificar el grado de hipoperfusión sistémica y guiar la reposición de líquidos.[94]

Hemograma completo (HC):

  • En las etapas iniciales de la infección puede observarse disminución del recuento de plaquetas y linfopenia acentuada; sin embargo, eso no es diagnóstico. Generalmente le sigue leucocitosis neutrofílica en las últimas etapas de los pacientes que eventualmente se recuperan, junto con normalización de la trombocitopenia. La leucocitosis puede persistir y mostrar formas inmaduras. Los pacientes con enfermedad grave pueden mostrar una disminución progresiva en el recuento de plaquetas como una manifestación de coagulación intravascular diseminada (CID). Se reportó una reducción de los niveles de hemoglobina en el 24% de los pacientes del brote de 2014, [74] que se asoció con sangrado en brotes previos.[16]

Estudios de coagulación:

  • El tiempo de protrombina prolongado (TP) o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) se asocia con infecciones más graves y manifestaciones de sangrado, como CID. Asimismo, se halló que pacientes con infecciones mortales presentan niveles de dímero D cuatro veces mayores en los días 6 a 8 de la infección en comparación con pacientes que sobreviven.[95]

Pruebas de función hepática (LFTs):

  • Tanto la alanina aminotransferasa (ALT) como la aspartato transaminasa (AST) generalmente están elevadas; sin embargo, la mayoría de los estudios muestran que la AST aumenta desproporcionadamente en relación con la ALT, y eso sugiere más un daño tisular sistemático que una lesión hepatocelular.[74] El ratio AST:ALT alcanzó un máximo de 15:1 en los días 6 a 8 de la infección en casos mortales cuando se comparó con casos no mortales, que tuvieron un máximo de 5:1.[8][16][95] La bilirrubina, GGT y FA a menudo están ligeramente elevadas. Un marcado aumento de la ALT con ictericia grave sugieren un diagnóstico alternativo (p. ej., hepatitis viral).

Amilasa sérica:

  • Se han reportado niveles elevados en varios estudios e indican la presencia de pancreatitis, un indicador de infección grave.[16]

Glucemia:

  • La hipoglucemia puede presentarse en adultos, pero no se refiere con frecuencia.[22] Sin embargo, es común en niños y puede ser severa. Es una causa de confusión potencialmente reversible.[82][83]

Hemocultivos:

  • Los hemocultivos negativos son útiles, pues descartan otras causas infecciosas no virales (p. ej., sepsis o fiebre entérica). En dos pacientes, se identificó bacteriemia gramnegativa, presumiblemente de la translocación intestinal, como una complicación de la evolución de la enfermedad.[96][37] Sin embargo, en un estudio de Sierra Leona, donde se tomaron hemocultivos de los pacientes al ingreso en un centro de tratamiento del Ébola, se encontró que solo uno de los 22 cultivos dió positivo para un presunto contaminante.[97] Por lo tanto, se debe recolectar sangre para el cultivo al inicio o en el momento de la aparición de los síntomas gastrointestinales o de otro deterioro clínico.

Pruebas de ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA) de captura de antígeno:

  • Una prueba diagnóstica útil con alta especificidad; sin embargo, no se encuentra disponible universalmente. Muestra mayor probabilidad de presentar un resultado positivo desde el día 3 hasta el día 6 luego del inicio de la infección y puede presentar resultados ampliamente variables desde los días 7 a 16.[42] Se puede usar para confirmar el diagnóstico junto con un resultado positivo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR).

Anticuerpos IgM e IgG:

  • Útiles en etapas avanzadas de infección. Los anticuerpos IgM pueden aparecer en el suero en el día 2 luego de la infección, pero pueden presentar resultados variables hasta el día 9. Estos se tornan negativos entre los días 30 y 168 luego del inicio de los síntomas. Una respuesta IgG se desarrolla entre el día 6 y el 18 y puede persistir durante varios años. Una IgM positiva o un título de IgG elevado es una fuerte evidencia de reciente infección por el virus del Ébola.[42]

Radiografía de tórax

  • Útil en pacientes con síntomas respiratorios. Los infiltrados pulmonares no son típicos de infección y sugieren un diagnóstico alternativo (o comórbido). Puede ser difícil realizarla en una unidad de aislamiento y debe solicitarse con cautela para evitar contaminación.[98]

Pruebas diagnósticas rápidas

Las pruebas rápidas de PCR para la infección por el virus del Ébola siguen siendo un gran obstáculo para el aislamiento eficaz y dirigido de los pacientes afectados. Para realizar las pruebas actuales se tarda un promedio de 4 horas en laboratorios de fácil acceso y totalmente equipados con un nivel de bioseguridad 3 o 4, pero en zonas remotas, los resultados pueden demorar varios días. Esto significa que, hasta que se confirmen como negativos, los pacientes con enfermedades febriles que no sean infección por el virus del Ébola están confinados a aislamiento y, a menudo, se exponen involuntariamente al virus. Las pruebas rápidas a pie de cama podrían contribuir de manera significativa al control de la infección en centros de tratamiento.

World Health Organization (WHO): interim guidance on the use of rapid Ebola antigen detection tests external link opens in a new window

La Organización Mundial de la Salud (OMS) está evaluando varias tecnologías diferentes para el uso en condiciones de campo. Estas incluyen numerosas pruebas basadas en reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), de uso más fácil y con un tiempo de espera para obtención de resultados <1 hora. La OMS ha incluido la prueba rápida de antígenos ReEBOV™ para su posible uso; sin embargo, actualmente solo se recomienda su uso en situaciones especiales. Las alternativas son ensayos de detección de antígeno basados en la técnica de ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA), que pueden ser más rápidos y simples y con la posible ventaja de necesitar solamente una gota de sangre. Su mayor desventaja es una sensibilidad reducida, particularmente en las etapas iniciales de la enfermedad.[99][100] La tecnología Nanopore puede permitir una rápida detección y secuenciación en presencia de niveles muy bajos de virus, y puede desplegarse potencialmente utilizando un kit de detección de tamaño bolsillo.[101][102] La rápida secuenciación del virus del Ébola mediante estas nuevas tecnologías durante un brote podría permitir la comprensión en tiempo real de la dinámica viral.[103]

Se ha desarrollado y probado una herramienta de diagnóstico GeneXpert® en la práctica. El Xpert® Ebola es un sistema automatizado basado en cartuchos que requiere una habilidad mínima en el laboratorio. Se coloca una muestra inactivada en un cartucho de un solo uso, que luego se introduce en la máquina adjunta. La preparación de muestras, la amplificación y detección de ácido nucleico y la producción de un resultado son procesos automatizados que minimizan los requisitos de formación del personal, el riesgo de infección y la contaminación cruzada.[104]Esta prueba se utilizó en el terreno durante el brote de 2018 en la República Democrática del Congo.

Este es un campo en evolución rápida y existen diferentes kits aprobados de acuerdo con el país y los entornos en los que se vayan a implementar. Las recomendaciones de la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) y la OMS están disponibles:

World Health Organization (WHO): clinical management of patients with viral haemorrhagic fever: a pocket guide for the front-line health worker external link opens in a new window

Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Ebola diagnosis external link opens in a new window

Public Health England: Ebola virus disease - clinical management and guidance external link opens in a new window

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