Tratamientos emergentes

REGN-EB3

El REGN-EB3 (también conocido como REGN3470-3471-3479) es un cóctel de anticuerpos compuesto por tres anticuerpos monoclonales totalmente humanos dirigidos a tres epítopos que no se solapan de glicoproteína del ebolavirus del Zaire. Un análisis intermedio de un ensayo controlado aleatorizado encontró que el REGN-EB3 se asoció con una mayor probabilidad de supervivencia en comparación con el ZMapp y el remdesivir. Aproximadamente el 6% de los pacientes que recibieron REGN-EB3 fallecieron, en comparación con el 24% de los pacientes que recibieron ZMapp y el 33% de los pacientes que recibieron remdesivir.[142] REGN-EB3 ha recibido la designación de fármaco huérfano por parte de la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.UU. (FDA) y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y se administra como una dosis única intravenosa. Se está utilizando bajo las condiciones de uso compasivo como uno de los dos tratamientos de elección en el brote actual en la República Democrática del Congo.

mAb114

Un anticuerpo monoclonal humano IgG1 dirigido para la glicoproteína del virus del Ébola de Zaire. Fue aislado de un sobreviviente humano del brote de 1995 en Kikwit (República Democrática del Congo) y desarrollado por el National Institutes of Health de Estados Unidos. El análisis intermedio de un ensayo controlado aleatorizado encontró que el mAb114 se asoció con una mayor probabilidad de supervivencia en comparación con el ZMapp y el remdesivir. Aproximadamente el 11% de los pacientes que recibieron mAb114 fallecieron, en comparación con el 24% de los pacientes que recibieron ZMapp y el 33% de los pacientes que recibieron remdesivir.[142]mAb114 ha recibido la designación de fármaco huérfano por parte de la FDA y se administra como una dosis intravenosa única. Se está utilizando bajo las condiciones de uso compasivo como uno de los dos tratamientos de elección en el brote actual en la República Democrática del Congo.

ZMapp

Es una combinación experimental de 3 anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos a 3 epítopos de glucoproteína del virus del Ébola, desarrollada para expresión en plantas de tabaco.[149][150][151] Se halló que el ZMapp ofrece protección cuando se lo administra a primates no humanos 24 a 48 horas después de la infección. Otro estudio demostró que el fármaco era capaz de recuperar primates no humanos cuando el tratamiento se inicia hasta 5 días después de la infección.[152] Un ensayo aleatorizado controlado en 72 pacientes en áreas de Liberia, Sierra Leona, Guinea y EE.UU. encontró que, aunque el uso de ZMapp sumado al estándar actual de atención parecía ser beneficioso en comparación con el estándar actual de atención en solitario, los resultados no alcanzaron el umbral estadístico preespecificado para la eficacia y se requiere investigación adicional.[153] No se registraron importantes preocupaciones relativas a la seguridad en este ensayo y sólo se encontró un efecto adverso grave (hipertensión) relacionado con la propia infusión. En el actual brote en la República Democrática del Congo se está utilizando con fines compasivos.

Remdesivir

Es un profármaco de análogo nucleotídico de adenina que tiene una potente actividad frente a una variedad de filovirus en modelos de infección de células de primates. Los estudios iniciales han demostrado una excelente eficacia como tratamiento en primates no humanos infectados con el virus del Ébola.[154] Se usó en el Reino Unido para un caso de recidiva tardía de virus de Ébola con meningoencefalitis. El paciente se recuperó después de ser tratado durante un ciclo de tratamiento de 14 días en combinación con un corticosteroide a dosis altas. En el actual brote en la República Democrática del Congo se está utilizando con fines compasivos.

Favipiravir

Conocido anteriormente como T-705, el favipiravir es un fármaco antiviral experimental que inhibe selectivamente la polimerasa del ácido ribonucleico (ARN) viral dependiente de ARN. Es activo contra el virus de la gripe, el virus del Nilo Occidental, el virus de fiebre amarilla, el exantema vírico de manos, pies y boca y también contra otros flavivirus, arenavirus, bunyavirus y alfavirus. Actualmente el fármaco está aprobado en Japón para pandemias de gripe, pero se halló que es eficaz contra el virus del Ébola en modelos de ratón.[155] Se iniciaron ensayos de fase II en humanos en Guinea, utilizando una dosis más alta que la utilizada para la gripe. El ensayo JIKI, un ensayo multicéntrico no aleatorio realizado en Guinea entre 2014-2015, sugirió una buena tolerabilidad a una dosis más alta en un entorno de bajos recursos, así como un beneficio potencial en pacientes con cargas virales bajas.[156] En el actual brote en la República Democrática del Congo se está utilizando con fines compasivos.

vacuna rVSV-ZEBOV (Ervebo®)

La vacuna rVSV-ZEBOV (también conocida como rVSV-ZEBOV-GP o V920) consiste en un virus atenuado de la estomatitis vesicular con 1 de sus genes sustituido por un gen del virus del Ébola. Los ensayos de fase I confirmaron la seguridad de esta vacuna, si bien el dolor en las articulaciones parece ser un efecto adverso común aunque autolimitado.[157][158][159][160] El ensayo STRIVE (las siglas en inglés de 'Sierra Leone Trial to Introduce a Vaccine against Ebola'), un ensayo clínico combinado de fase II y III para evaluar la seguridad y eficacia del rVSV-ZEBOV, encontró que no se reportaron casos de Ébola en los 7998 participantes vacunados.[161] En Guinea se llevó a cabo un ensayo de vacunación en anillo, abierto y aleatorio, en el que se vacunó a los contactos de un presunto caso de Ébola con una dosis intramuscular única de rVSV-ZEBOV. Los pacientes recibieron la vacuna inmediatamente en el brazo de tratamiento, mientras que la vacunación se retrasó 21 días en el brazo de control. El estudio encontró que el rVSV-ZEBOV tiene una alta eficacia protectora. Ningún paciente de los que recibió la vacuna desarrolló infección por el virus del Ébola 10 días o más después de la aleatorización en el brazo que se trató de inmediato; sin embargo, se produjeron casos en pacientes no vacunados en el grupo de comparación.[162] El Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico (SAGE) en materia de inmunización de la Organización Mundial de la Salud recomienda una estrategia de vacunación en anillo y la vacunación de los trabajadores sanitarios y otros trabajadores de primera línea con rVSV-ZEBOV para la prevención de la infección por el virus del Ébola, y se está utilizando en el brote actual en la República Democrática del Congo. World Health Organization: interim recommendations on vaccination against Ebola virus disease (EVD) external link opens in a new windowLos resultados preliminares sobre la eficacia de rVSV-ZEBOV utilizando una estrategia de vacunación en anillo en el brote actual revelaron que la vacuna tiene una eficacia superior al 97%.[163]La Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos ha aprobado la vacuna para la prevención del Ébola en adultos. Se ha concedido una autorización condicional de comercialización en la Unión Europea para la inmunización activa de adultos con riesgo de infección por el Ébola. La OMS ha precalificado la vacuna, un paso que ayuda a acelerar la concesión de licencias, el acceso a la misma y su aplicación en los países con mayor riesgo de brotes de Ébola.

Vacuna Ad26.ZEBOV/MVA-BN-Filo

Una candidata a vacuna que utiliza una estrategia de estímulo primario para mejorar la inmunogenicidad e implica el uso de 2 vectores virales distintos que se administran en dosis diferentes. El componente Ad26.ZEBOV del régimen es una vacuna monovalente basada en el adenovirus de serotipo 26 vector (Ad26) que expresa la glicoproteína EBOV, y está diseñada para proporcionar una inmunidad activa específica adquirida al ebolavirus del Zaire. El componente MVA-BN-Filo del régimen es una vacuna polivalente basada en el vector de la vacuna modificada de Ankara (MVA) que expresa las glicoproteínas del virus de la EBOV, del virus del Sudán y del virus de Marburgo y la nucleoproteína del virus del Bosque Tai, y está diseñada para proporcionar inmunidad al ebolavirus del Sudán, al ebolavirus del Zaire, al ebolavirus del Bosque Tai y al virus de Marburgo. La vacuna es de 2 dosis heterólogas, administrada con 56 días de diferencia. Actualmente se encuentra en la fase III de los ensayos, y se está utilizando en el actual brote en la República Democrática del Congo.[164]

Vacuna ChAd3-ZEBOV

La vacuna ChAd3-ZEBOV es un vector de adenovirus derivado de chimpancé en el cual se ha inserido un gen del virus del Ébola. Un ensayo aleatorio de fase II controlado con placebo encontró que se observó una respuesta de anticuerpos a la vacunación con ChAd3-ZEBOV o rVSV-ZEBOV en el 71% al 84% de los receptores activos de vacunas frente al 3% de los recipientes de placebo durante 1 mes. Las respuestas se mantuvieron en su gran mayoría a los 12 meses.[165]

TKM-100802 (siRNA)

También conocido como TKM-Ébola. Consiste en una combinación de pequeños interferentes de ácido ribonucleico (ARN) enfocados a la polimerasa-L del ARN del virus del Ébola, formulada con la tecnología de nanopartículas lipídicas. Se demostró que ofrece protección en primates no humanos y es eficaz contra el virus de Marburg en conejillos de indias y monos.[150][166][167][168] La FDA otorgó acceso expandido al uso de este medicamento bajo una solicitud de un nuevo medicamento en investigación (IND). Con el uso de protocolos de emergencia, se administró a un número reducido de pacientes.[136][149] Sin embargo, debido a la falta de beneficio clínico, en junio de 2015 se suspendió un ensayo de fase II de un solo grupo que comenzó en Sierra Leona en marzo de 2015, en el cual se habían inscrito 19 pacientes.[169]

ZMab

Es un producto experimental compuesto por 3 anticuerpos monoclonales dirigidos contra las glucoproteínas de la envoltura del virus del Ébola, desarrollado por el Laboratorio Nacional de Microbiología (Winnipeg, Canadá), a través de la Agencia de Salud Pública de Canadá. No se ha elaborado según los estándares de buenas prácticas de fabricación (GMP); se ha utilizado en algunos pacientes en forma compasiva. Han surgido preocupaciones debido a la existencia de informes sobre la rápida aparición de mutantes del virus de Ébola resistentes en primates con muerte retardada después del tratamiento con preparaciones de anticuerpos monoclonales, y se hace hincapié en la importancia de un seguimiento detallado de todos los pacientes tratados con estos productos.[170]

MIL-77

Contiene 3 anticuerpos monoclonales preparados en China en cultivos de línea celular de mamífero; en este caso, de ovario de hámster chino (CHO). Esta preparación experimental se ha utilizado en forma compasiva en dos pacientes británicos supervivientes.[171]

BCX-4430

Es un análogo de adenosina experimental; se halló que es activo contra el virus del Ébola en roedores. Se cree que su mecanismo de acción se debe a la inhibición de la polimerasa de ácido ribonucléico (ARN) viral dependiente de ARN. Es activo contra flavivirus, bunyavirus, arenavirus y paramixovirus. Se ha demostrado que el fármaco ofrece protección en primates no humanos y roedores, incluso cuando se lo administra 48 horas después de la infección.[172] Se encuentra en progreso un ensayo de seguridad de fase I.

FX06

Se ha tratado con éxito a un paciente muy grave en Alemania con 3 dosis de FX06, un péptido derivado de la fibrina, además de haber recibido diálisis y cuidados intensivos de alta calidad.[113] Este fármaco actualmente está bajo evaluación como posible tratamiento suplementario para sepsis con síndrome de fuga vascular en modelos animales. También se evaluó en humanos como posible tratamiento potencial para prevenir la lesión por reperfusión luego de revascularización cardíaca y no tuvo efectos adversos negativos importantes.[173][174] Se administró a 2 pacientes con base en uso compasivo; sin embargo, aún no es posible llegar a una conclusión.

AVI-7537

Es un fármaco que consiste en oligómeros de morfolino fosforodiamidato (PMO) antisentido que tiene como objetivo el gen VP24 del virus del Ébola. Se ha demostrado que confiere un beneficio en la supervivencia en primates no humanos infectados.[175] El AVI-6002 es un fármaco experimental que consiste en 2 PMO (AV-7537 y AV-7539 enfocado al gen VP35). El AV-6002 se sometió a estudios clínicos de fase I.[136][149][176]

Interferones

Los interferones se utilizaron en el pasado pero su eficacia no ha sido comprobada.[136] Un estudio de fase II se encuentra en progreso con inscripción limitada de pacientes hasta la fecha.

Brincidofovir

Conocido anteriormente como CMX-001, el brincidofovir es un fármaco antiviral experimental actualmente en estudios clínicos de fase III para el tratamiento de citomegalovirus y adenovirus. También muestra actividad contra el virus del Ébola in vitro.[136][149][177] El fabricante anunció que ya no participará en ensayos clínicos del fármaco para el tratamiento del Ébola debido a la disminución de nuevos casos de infección en Liberia y el fármaco dejó de tener prioridad para su uso en el tratamiento del Ébola.[178]

Otros fármacos

Los agentes terapéuticos utilizados para otras enfermedades, como clomifeno y cloroquina, inhiben las interacciones del virus del Ébola con células humanas en modelos, pero actualmente no existen ensayos registrados. Se demostró que la amiodarona inhibe la entrada de filovirus en las células y se utilizó de forma compasiva en una institución de tratamiento en Sierra Leona.[179][180][181] Se utilizó atorvastatina más irbesartán con o sin clomifeno para tratar a algunos pacientes en Sierra Leona; sin embargo, no hay datos clínicos disponibles. Están en estudio los aptámeros (moléculas de ADN o ARN seleccionadas in vitro y capaces de unir una amplia variedad de moléculas de ácido nucleico y no nucleico con afinidad y especificidad elevadas) para el tratamiento de infección por el virus del Ébola.[182] También se están estudiando inhibidores de moléculas pequeñas de la infección por el virus del Ébola.[183] La Organización Mundial de la Salud (OMS) priorizó el fármaco antipalúdico amodiaquina para pruebas en primates no humanos. El rintatolimod, un compuesto ARN experimental específicamente configurado, demostró resultados positivos frente al Ébola en un modelo animal.

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