Novos tratamentos

REGN-EB3

O REGN-EB3 (também conhecido como REGN3470-3471-3479) é um coquetel de anticorpos que consiste em três anticorpos monoclonais totalmente humanos direcionados a três epítopos não sobrepostos de glicoproteínas do vírus Ebola do Zaire. Uma análise interina de um ensaio clínico randomizado e controlado indicou que o REGN-EB3 foi associado a uma maior probabilidade de sobrevida, comparado ao ZMapp e ao remdesivir. Aproximadamente 6% dos pacientes que receberam o REGN-EB3 morreram, comparados a 24% dos pacientes que receberam ZMapp e 33% dos pacientes que receberam remdesivir.[142] O REGN-EB3 recebeu designação de medicamento órfão da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e da European Medicines Agency (EMA) e é administrado como dose intravenosa única. Ele tem sido usado de maneira compassiva como um dos dois tratamentos de primeira escolha no atual surto na República Democrática do Congo.

mAb114

Um anticorpo monoclonal humano IgG1 dirigido à glicoproteína do vírus Ebola do Zaire. Foi isolado de um sobrevivente humano do surto de 1995 em Kikwit (República Democrática do Congo) e desenvolvido pelo National Institutes of Health nos EUA. Uma análise interina de um ensaio clínico randomizado e controlado indicou que o mAb114 foi associado a uma maior probabilidade de sobrevida, comparado ao ZMapp e ao remdesivir. Aproximadamente 11% dos pacientes que receberam mAb114 morreram, comparados a 24% dos pacientes que receberam ZMapp e 33% dos pacientes que receberam remdesivir.[142]O mAb114 recebeu a designação de medicamento órfão pela FDA e é administrado em dose intravenosa única. Ele tem sido usado de maneira compassiva como um dos dois tratamentos de primeira escolha no atual surto na República Democrática do Congo.

ZMapp

Uma combinação experimental de 3 anticorpos monoclonais humanizados contra 3 epítopos de glicoproteína do vírus Ebola, desenvolvido para expressão em plantas de tabaco.[149][150][151] Descobriu-se que o ZMapp oferece proteção quando administrado em primatas não humanos 24 a 48 horas após a infecção. Outro estudo mostrou que o medicamento era capaz de recuperar primatas não humanos quando o tratamento fosse iniciado até 5 dias após a infecção.[152] Um ensaio clínico randomizado e controlado em 72 pacientes em locais na Libéria, em Serra Leoa, na Guiné e nos EUA revelou que, embora o uso do ZMapp associado ao padrão de cuidados atual parecesse ser benéfico em comparação com o padrão de cuidados atual isoladamente, os resultados não atenderam ao limiar estatístico pré-especificado para eficácia, e mais pesquisas são necessárias.[153] Nenhuma questão importante de segurança foi observada neste ensaio, e apenas um efeito adverso grave (hipertensão) foi constatado como relacionado à própria infusão. Ele tem sido usado de maneira compassiva no atual surto na República Democrática do Congo.

Remdesivir

Um pró-fármaco de análogo de adenina nucleotídeo, o qual tem uma atividade potente contra uma variedade de filovírus em modelos de infecção de células de primatas. Estudos iniciais demonstraram excelente efetividade como um tratamento em primatas não humanos infectados com o vírus Ebola.[154] Ele foi usado no Reino Unido para um caso de recidiva tardia do vírus Ebola com meningoencefalite. O paciente se recuperou depois de ser tratado com um ciclo de 14 dias administrado em combinação com um corticosteroide em alta dose. Ele tem sido usado de maneira compassiva no atual surto na República Democrática do Congo.

Favipiravir

Conhecido previamente como T-705, o favipiravir é um medicamento antiviral em fase experimental que inibe seletivamente a polimerase de ácido ribonucleico (RNA) viral dependente de RNA. Ele é ativo contra vírus da gripe (influenza), vírus do Nilo Ocidental, vírus da febre amarela, vírus da febre aftosa, bem como outros flavivírus, arenavírus, buniavírus e alfavírus. Atualmente, o medicamento está aprovado no Japão para a pandemia de gripe (influenza), mas descobriu-se que ele é eficaz contra o vírus Ebola em modelos com camundongos.[155] Ensaios de fase II em humanos na Guiné usaram uma dose maior que a usada na gripe (influenza). O ensaio JIKI, um ensaio clínico não randomizado multicêntrico realizado na Guiné em 2014-2015, sugeriu boa tolerabilidade em uma dose maior em um ambiente com recursos baixos, bem como um possível benefício em pacientes com cargas virais baixas.[156] Ele tem sido usado de maneira compassiva no atual surto na República Democrática do Congo.

vacina rVSV-ZEBOV (Ervebo®)

A vacina rVSV-ZEBOV (também conhecida como rVSV-ZEBOV-GP ou V920) é um vírus vivo atenuado da estomatite vesicular com 1 de seus genes substituído por um gene do vírus Ebola. Ensaios de fase I confirmaram a segurança dessa vacina, embora a dor nas articulações pareça ser um efeito adverso comum autolimitado.[157][158][159][160] O estudo STRIVE (Sierra Leone Trial to Introduce a Vaccine against Ebola), um ensaio clínico combinado de fase II e III que avalia a segurança e a eficácia da rVSV-ZEBOV, constatou que não houve relatos de casos de Ebola nos 7998 participantes que foram vacinados.[161] Realizou-se na Guiné um estudo aberto randomizado por agrupamento ("cluster") sobre vacinação em anel no qual os contatos de um caso suspeito de Ebola foram vacinados com uma única dose intramuscular de rVSV-ZEBOV. Os pacientes no grupo de tratamento receberam a vacina imediatamente, ao passo que a vacinação foi adiada em 21 dias no grupo de controle. O estudo revelou que a rVSV-ZEBOV tem uma alta eficácia na proteção. Nenhum paciente que recebeu a vacina desenvolveu a infecção pelo vírus Ebola 10 dias ou mais após a randomização no grupo de tratamento imediato; porém, ocorreram casos nos pacientes não vacinados do grupo de comparação.[162] O Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) da Organização Mundial da Saúde recomenda uma estratégia de vacinação em anel e a vacinação de profissionais da saúde e de outros profissionais da linha de frente com rVSV-ZEBOV para prevenir a infecção pelo vírus Ebola. Essa estratégia está sendo usada durante o surto atual na República Democrática do Congo. World Health Organization: interim recommendations on vaccination against Ebola virus disease (EVD) external link opens in a new windowOs resultados preliminares sobre a eficácia de rVSV-ZEBOV com o uso de uma estratégia de vacinação em anel durante o atual surto indicaram que a vacina apresenta mais de 97% de eficácia.[163]A Food and Drug Administration dos EUA aprovou a vacina para prevenção do Ebola em adultos. Uma autorização de comercialização condicionada foi concedida na União Europeia para a imunização ativa de adultos com risco de infecção por Ebola. A OMS fez uma pré-classificação da vacina, o que ajuda a acelerar sua autorização, acesso e implementação em países com mais risco de surtos de Ebola.

Vacina Ad26.ZEBOV/MVA-BN-Filo

Outra vacina candidata, que usa uma estratégia de reforço básico para aumentar a imunogenicidade e envolve o uso de 2 vetores virais distintos que são administrados como doses diferentes. O componente Ad26.ZEBOV do esquema é uma vacina monovalente baseada no vetor de sorotipo de adenovírus 26 (Ad26) que expressa a glicoproteína EBOV e foi desenvolvido para fornecer imunidade ativa específica adquirida ao vírus Ebola do Zaire. O componente MVA-BN-Filo do esquema é uma vacina multivalente baseada no vetor da vacina modificada Ankara (MVA) que expressa o EBOV, o vírus Sudão, e glicoproteínas do vírus Marburg e nucleoproteína do vírus Tai Forest, e foi desenvolvido para fornecer imunidade aos Ebola vírus do Sudão, de Tai Forest e Marburg virus. A vacina é um ciclo heterólogo com 2 doses, administradas com um intervalo de 56 dias. Atualmente, passa por ensaios de fase III e é usada no atual surto da República Democrática do Congo.[164]

Vacina ChAd3-ZEBOV

A vacina ChAd3-ZEBOV consiste em um vetor do adenovírus derivado do chimpanzé com um gene do vírus Ebola inserido. Um estudo de fase II, randomizado e controlado por placebo constatou resposta de anticorpos à vacinação com ChAd3-ZEBOV ou rVSV-ZEBOV em 71% a 84% dos receptores da vacina ativa contra 3% dos receptores de placebo em 1 mês. As respostas foram mantidas, em grande parte, aos 12 meses.[165]

TKM-100802 (siRNA)

Também conhecido como TKM-Ebola. Consiste em uma combinação de RNAs interferentes pequenos direcionados à polimerase-L do RNA do vírus Ebola, formulada com tecnologia de nanopartículas lipídicas. Demonstrou-se que ele oferece proteção em primatas não humanos, sendo efetivo contra o vírus de Marburg em porquinhos-da-índia e macacos.[150][166][167][168] A FDA concedeu acesso expandido ao uso desse medicamento com base na solicitação de novo medicamento em fase experimental (IND). Com o uso de protocolos de emergência, ele foi administrado em um pequeno número de pacientes.[136][149] Contudo, um ensaio clínico de fase II de braço único iniciado em Serra Leoa em março de 2015 foi descontinuado em junho de 2015, após a participação de 19 pacientes, dada a falta de benefício clínico.[169]

ZMab

Um produto experimental composto por 3 anticorpos monoclonais direcionado contra as glicoproteínas do envelope do vírus Ebola, desenvolvido pelo National Microbiology Laboratory (Winnipeg, Canadá), através da Public Health Agency do Canadá. Não produzido conforme os padrões de Boas Práticas de Fabricação (BPF), foi usado em alguns pacientes de forma compassiva. Surgiram preocupações por causa de relatos do rápido aparecimento de mutações do vírus Ebola resistentes em primatas com morte protelada após o tratamento com preparações de anticorpos monoclonais, o que enfatiza a importância de monitoramento detalhado de qualquer paciente tratado com esses produtos.[170]

MIL-77

Contém 3 anticorpos monoclonais preparados na China em culturas de linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO) mamífero. Essa preparação experimental foi usada de forma compassiva em dois pacientes britânicos que sobreviveram.[171]

BCX-4430

Um análogo de adenosina experimental que se descobriu ser ativo contra o vírus Ebola em roedores. Acredita-se que seu mecanismo de ação seja decorrente da inibição da polimerase de RNA dependente de RNA viral. Ele é ativo contra flavivírus, buniavírus, arenavírus e paramyxovírus. Demonstrou-se que o medicamento oferece proteção em primatas não humanos e roedores, mesmo quando administrado 48 horas após a infecção.[172] Um ensaio de segurança de fase I está em andamento.

FX06

Um paciente em estado muito grave na Alemanha foi tratado com sucesso após 3 doses de FX06, um peptídeo derivado da fibrina, além de terapia renal substitutiva e cuidados intensivos de alta qualidade.[113] Esse medicamento está atualmente sendo avaliado como um potencial tratamento adjuvante para sepse com síndrome de extravasamento vascular em modelos animais. Também foi avaliado em humanos como um tratamento em potencial para prevenir a lesão por reperfusão após revascularização cardíaca sem nenhum efeito adverso relevante.[173][174] Foi administrado com base no uso compassivo em 2 pacientes; porém, ainda não é possível se chegar a uma conclusão.

AVI-7537

Um medicamento que consiste em oligômeros morfolinos fosforodiamidatos (PMOs) de terapia (gênica) antisense que têm como alvo o gene VP24 do vírus Ebola. Ele demonstrou benefício na sobrevida em primatas não humanos infectados.[175] O AVI-6002 é um medicamento experimental que consiste em 2 PMOs (AV-7537 e AV-7539, que têm como alvo o gene VP35). O AV-6002 foi submetido a estudos clínicos de fase I.[136][149][176]

Interferonas

Interferonas foram usadas no passado mas não apresentam eficácia comprovada.[136] Um estudo de fase II está em andamento com participação limitada de pacientes até o momento.

Brincidofovir

Conhecido previamente como CMX-001, o brincidofovir é um medicamento antiviral experimental atualmente em estudos clínicos de fase III para o tratamento de citomegalovírus e adenovírus. Ele também apresenta atividade in vitro contra o vírus Ebola.[136][149][177] O fabricante anunciou que não participaria mais dos ensaios clínicos do medicamento para tratamento de Ebola devido à diminuição de novos casos de infecção na Libéria, e o medicamento passou a não ser priorizado para uso no tratamento de Ebola.[178]

Outros medicamentos

Agentes terapêuticos usados para outras doenças, como clomifeno e cloroquina, inibem as interações do vírus Ebola nas células humanas em modelos, mas atualmente não existem ensaios registrados. Mostrou-se que a amiodarona inibe a entrada do filovírus na célula, e ela foi usada de forma compassiva em uma instituição de tratamento na Serra Leoa.[179][180][181] Atorvastatina associada a irbesartana com ou sem clomifeno foi usada para tratar alguns pacientes em Serra Leoa; porém, não há dados clínicos disponíveis. Aptâmeros (moléculas de ácido desoxirribonucleico [DNA] ou RNA selecionadas in vitro e capazes de ligar uma ampla variedade de moléculas de ácidos nucleicos e não nucleicos com afinidade e especificidade elevadas) estão sendo estudados para o tratamento de infecção pelo vírus Ebola.[182] Inibidores moleculares pequenos da infecção por vírus Ebola também estão sendo estudados.[183] A Organização Mundial da Saúde priorizou o medicamento antimalárico amodiaquina para testes em primatas não humanos. O rintatolimode, um composto RNA experimental especificamente configurado, mostrou resultados positivos em relação ao Ebola em um modelo animal.

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