Passo a passo

A infecção pelo vírus Ebola é uma doença de notificação compulsória. A definição de caso para infecção pelo vírus Ebola é muito ampla e inclui uma longa lista de possíveis diagnósticos diferenciais.

A avaliação inicial de um paciente com suspeita de infecção pelo vírus Ebola depende de 2 fatores principais:

  • Risco epidemiológico (por exemplo, morar, trabalhar ou viajar para uma área endêmica nos últimos 21 dias); e

  • Presença ou história de febre nas últimas 24 horas.

Isolamento e equipamento de proteção individual (EPI)

O controle do risco de infecção deve ser avaliado. Depois de determinar que um paciente pode estar infectado, o médico precisa determinar o grau de infectividade do paciente no momento. Por exemplo, a ausência de vômitos/diarreia reduz o risco; no entanto, diarreia não controlada aumenta muito o risco de transmissão.

Identificar que um paciente sintomático pode estar em risco de infecção determina procedimentos de isolamento de precaução e uso de EPI até que a infecção seja confirmada ou descartada. É extremamente importante minimizar o risco de transmissão durante a investigação do paciente.[71][72]

A Organização Mundial da Saúde (OMS) e os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) elaboram orientações detalhadas sobre equipamento de proteção individual (EPI):

O CDC e a OMS também elaboram diretrizes detalhadas sobre o controle da infecção para profissionais da saúde na África Ocidental:

História

Uma anamnese detalhada ajuda a esclarecer o nível de risco de infecção pelo vírus Ebola, além de avaliar a possibilidade de outras causas de uma síndrome febril aguda.

Pessoas que moram ou trabalham em áreas endêmicas (por exemplo, África Ocidental, República Democrática do Congo) estão em alto risco de infecção. No entanto, chegar recentemente de áreas endêmicas também é um fator de risco importante.

A maioria dos pacientes com suspeita de infecção em países desenvolvidos será de pessoas retornando de viagem e profissionais da saúde que tenham tratado pacientes durante surtos. Portanto, um histórico de viagens recentes é extremamente importante. O histórico de chegada recente de uma área endêmica é significativo. O conhecimento atualizado das localizações geográficas de epidemia ativa ajuda a esclarecer o risco epidemiológico do paciente.

Além dos profissionais da saúde, outras ocupações de alto risco incluem aquelas em que as pessoas trabalham com primatas ou morcegos originários de áreas endêmicas ou com amostras clínicas de alto risco.

Como a malária ainda é a causa mais comum de doença febril em pessoas retornando de viagem da África Ocidental, a presença de fatores de risco para contrair malária deve ser avaliada (por exemplo, morar, trabalhar ou viajar para uma área endêmica; quimioprofilaxia inadequada ou ausente; não uso de inseticidas ou mosquiteiros).[73] No entanto, como a coinfecção com malária foi observada em até 5% dos pacientes na África Ocidental durante o surto de 2014, a possibilidade de infecção dupla deve ser considerada em todos os pacientes.[74]

Risco de exposição

Contatos de pacientes infectados (incluindo profissionais da saúde e contactantes domiciliares) estão em risco de infecção se tiverem sido expostos a fluidos corporais do paciente infectado sem usar equipamento de proteção adequado. O período de incubação após a infecção é de 2 a 21 dias (geralmente, 3-12 dias).[2] Os períodos de incubação podem ser menores em crianças.[3] Interações rápidas, como caminhar ao lado de uma pessoa ou levá-la a um hospital, não constituem contato próximo.

O contato é definido pela OMS como alguém que:[75]

  • Dormiu na mesma residência de um paciente

  • Teve contato físico direto com o paciente durante a doença ou no funeral

  • Tocou os fluidos corporais do paciente ou roupas/lençóis durante a doença

  • Foi amamentado pelo paciente (bebês).

Definições de caso

As definições de caso são atualizadas frequentemente e divergem dependendo da organização. Abaixo estão links para definições de caso pela OMS e o CDC:

Sintomas

Os pacientes não são considerados infecciosos até que desenvolvam os sintomas. A apresentação inicial é inespecífica, o que dificulta o diagnóstico clínico precoce; no entanto, os sintomas típicos incluem:[5]

  • Febre

  • Fadiga

  • Náuseas/vômitos

  • Diarreia

  • Cefaleia

  • Dor abdominal

  • Mialgia

  • Prostração

  • Faringite

  • Sangramento ou hematomas inexplicados.

Os sintomas mais comuns relatados entre o início dos sintomas e a detecção do caso no surto de 2014 incluíram: febre (87.1% a 89%), fadiga (76.4%), perda de apetite (64.5%), vômitos (67.6%), diarreia (65.6%), cefaleia (53.4%), dor abdominal (44.3%) e sangramento inexplicado (18%).[18][22] Também foram relatadas dor torácica (10%), tosse (7%) e faringite (9%);[19] mas o comprometimento direto dos pulmões foi relatado apenas raramente.[76] Além de relato de mialgia (22%), creatina quinase elevada foi comum (36% a 83%) em instalações que puderam medi-la.[19][74][77][78]

Três fases da doença foram tipicamente reconhecidas, começando com febre inespecífica, cefaleia e mialgia por poucos dias, seguidos por uma fase gastrointestinal durante a qual diarreia, vômitos, sintomas abdominais e desidratação são proeminentes.[54] Na segunda semana, o paciente pode tanto se recuperar como deteriorar com uma terceira fase da doença, que inclui desmaio, manifestações neurológicas e sangramento. Essa fase é geralmente fatal.[18]

Dados do surto de 2014 indicam que as crianças são relativamente poupadas; no entanto, isso pode ser confundido por uma alta taxa de fatalidade, antes de ser registrado como um caso, ou pelo viés de taxas elevadas nos profissionais de saúde.[79] As crianças apresentam sintomas semelhantes aos de adultos; no entanto, em surtos anteriores, há relatos de que crianças mais jovens apresentaram mais sintomas respiratórios (por exemplo, tosse, dispneia) e gastrointestinais, porém menos sangramento e sinais neurológicos em comparação aos adultos.[80] Os dados eram escassos para esse grupo de pacientes no surto de 2014.[80][81] Um estudo de coorte pediátrico realizado em Serra Leoa descreveu sintomas em 282 pacientes e constatou que vômitos (60%), dor abdominal (59%), diarreia (45%) e conjuntivite (38%) eram comuns, enquanto soluços (5%) e sangramento (2%) eram raros.[82] Outro estudo realizado em Serra Leoa constatou que fraqueza, febre e sofrimento estavam presentes em mais de 63% das crianças, e perda de apetite, diarreia e tosse estavam presentes em mais de 50%. Aproximadamente 25% dessas crianças não apresentava febre no momento da internação.[83]

De maneira anedótica, crianças com menos de 4 anos de idade se apresentam a princípio com sintomas mais sutis antes de desenvolver febre, com o diagnóstico sendo feito em momento posterior geralmente no decorrer da doença.

Exame físico

Um exame físico completo deve ser realizado com o objetivo de descartar um foco de sepse enquanto se busca por sinais de febre hemorrágica viral (por exemplo, hiperemia conjuntival, erupção cutânea purpúrea ou outros sinais de sangramento).

Os sinais vitais devem ser verificados:

  • Febre: sintoma manifesto em aproximadamente apenas 90% dos pacientes,[18][22][84] sua presença é suficiente para levantar suspeita de infecção no contexto epidemiológico adequado. Embora a febre seja um sintoma manifesto importante, uma temperatura normal à apresentação é comum. Grandes variações na temperatura corporal podem ser observadas durante a evolução da doença, especialmente em crianças,[83][85]com normotermia ou hipotermia nos estágios mais tardios de uma infecção fatal.[16][17][80] Alguns pacientes podem apresentar febre baixa acompanhada de nenhum outro sintoma inicialmente, ou, alternativamente, a temperatura pode ser praticamente normal na primeira avaliação.[86] O limiar de temperatura da febre difere segundo os países e as diretrizes, e o uso de um limiar de temperatura menor (por exemplo, ≥37.5°C) aumenta a sensibilidade na identificação de casos.[84][87]A Organização Mundial da Saúde adota o limite de >38° C.[88]No entanto, em uma grande coorte em Serra Leoa, <30% tiveram febre ≥38 °C na apresentação, embora uma história de febre tenha sido relatada por 89% dos pacientes.[22]

  • Pressão arterial: a hipotensão é uma característica de doença pré-terminal e choque. Não está bem documentada em estudos de campo, em virtude da falta de equipamentos de medição em áreas endêmicas.[16] Contudo, o choque séptico com extravasamento vascular e insuficiência microcirculatória não parece ser um achado dominante.

  • Frequência de pulso: pode haver bradicardia nos estágios iniciais da doença; no entanto, pode-se observar taquicardia nos estágios mais tardios de infecções fatais.[16]

  • Frequência respiratória: taquipneia, juntamente com taquicardia, se relaciona com uma infecção mais grave ou avançada e é mais provável que seja o resultado de uma compensação respiratória de acidose metabólica do que um envolvimento respiratório.[16] No entanto, foi descrito comprometimento respiratório.[76]

Outros achados podem incluir:[16]

  • Exantema maculopapular: se desenvolve no início da evolução da doença em aproximadamente 25% a 52% dos pacientes,[16] embora tenha sido muito menor (1% a 5%) no surto de 2014.[18][19][78] Frequentemente é descrito como não pruriginoso, eritematoso e maculopapular. Pode ter início de forma localizada e depois tornar-se difuso, generalizado e confluente. Alguns o descrevem como morbiliforme. Ele pode se tornar purpúreo ou petequial posteriormente no curso da infecção em pacientes com coagulopatia.[23] Pode ser difícil de distinguir em pacientes de pele escura.

  • Sangramento: manifestações hemorrágicas (por exemplo, epistaxe, sangramento gengival, hemoptise, facilidade para formação de hematomas, sangramento conjuntival, hematúria, exsudação do local da injeção ou punção venosa) estavam presentes em 30% a 36% dos pacientes infectados em surtos anteriores;[11][16][17] no entanto, elas foram relatadas em apenas 5% a 18% dos pacientes no surto de 2014.[18][19][20][21][22] É menos comum em crianças.[82]

  • Soluços: um sinal de infecção avançada, geralmente observado nos últimos 2 a 3 dias nas infecções fatais. São menos comuns em crianças.[82][83]

  • Hepatomegalia: há relatos de hepatomegalia com sensibilidade à palpação com a borda do fígado palpável abaixo da caixa torácica, mas isso é incomum.

  • Linfadenopatia: há relatos de linfonodos aumentados, mas são incomuns.

  • Sinais neurológicos: consciência deprimida, encefalopatia e convulsões são raras, mas a presença de tais sintomas indica infecção avançada. Confusão foi mais comum no surto de 2014.[78]A confusão mental pode ser multifatorial em crianças e está associada a um prognóstico desfavorável.[83][85]

Investigações iniciais

Todos os espécimes devem ser coletados de acordo com protocolos rigorosos. A OMS e o CDC publicaram orientações sobre isso:

O principal teste de confirmação de infecção pelo vírus Ebola é uma reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa (RT-PCR) positiva para vírus Ebola.[89] Esse teste deve ser solicitado para todos os pacientes com suspeita de infecção pelo Ebola enquanto o paciente está em isolamento. Ele tem a vantagem de disponibilizar o resultado 24 a 48 horas antes do ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA). Diversos kits comerciais diferentes de reação em cadeia da polimerase estão disponíveis com sensibilidade, especificidade e limites de detecção variados.[90] Em um cenário ocidental, o exame pode estar disponível apenas em laboratórios regionais ou nacionais que apresentam instalações de categoria 4.[10] Nas áreas epidêmicas e em alguns países, laboratórios de categoria 4 estão estabelecidos localmente e os resultados ficam disponíveis 4 horas após a chegada da amostra. O RNA viral pode ser detectado no sangue do paciente através do teste de RT-PCR a partir do dia 3 até os dias 6 a 17 após o início dos sintomas. Um resultado positivo para reação em cadeia da polimerase significa que o paciente possivelmente está infectado, principalmente se ele ou ela tiver diarreia ativa, vômitos ou sangramento. Se negativo, o teste deve ser repetido dentro de 48 horas já que a carga viral é baixa e pode ser indetectável durante fases precoces de evolução da doença. Testes negativos devem ser repetidos para descartar um diagnóstico fortemente suspeito (ou confirmar a resolução da infecção).[89] Uma carga viral mais alta está relacionada a desfechos adversos ou mortalidade elevada.[20][21][22][61][74][89][91]

A opção de realizar o teste para infecção pelo vírus Ebola depende da história do paciente e do risco de infecção de acordo com o algoritmo abaixo.

com.bmj.content.model.Caption@3175e7b3[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Conduta diagnóstica para a investigação de suspeita de infecção pelo vírus EbolaProduzido pelo BMJ Evidence Centre [Citation ends].

A malária ainda é a causa mais comum de febre em pessoas que moram/trabalham em áreas endêmicas ou viajantes que retornam dessas áreas, e deve ser descartada.[92] Como a coinfecção com malária foi observada em até 5% dos pacientes na África Ocidental durante o surto de 2014, a possibilidade de infecção dupla deve ser considerada em todos os pacientes.[74] No caso de um teste diagnóstico rápido positivo para malária, a infecção deve ser tratada tendo em mente o risco do paciente de infecção pelo vírus Ebola e a possibilidade de uma infecção dupla. A infecção pelo vírus Ebola deve ser considerada em um paciente que não responde à terapia antimalárica.

Recomenda-se que testes de confirmação adequados para infecção pelo vírus Ebola sejam realizados primeiro ou em conjunto com exames de diferenciação para outras condições suspeitas se houver suspeita de infecção pelo vírus Ebola.

Outras investigações

Tradicionalmente, nenhuma outra investigação além do rastreamento para malária e RT-PCR foi recomendada em virtude do receio de colocar os profissionais do laboratório em risco. No entanto, hoje sabe-se que outras investigações podem ser realizadas com segurança de acordo com as diretrizes recomendadas, desde que o laboratório seja informado da amostra com antecedência e o sangue seja embalado corretamente e retido no final no caso de RT-PCR positiva. Os protocolos locais devem ser claros quanto ao transporte de amostras para os laboratórios locais e de referência, bem como ao manuseio seguro após o recebimento no laboratório local.

As investigações a seguir agregam informações importantes à investigação e ajudam a orientar o manejo adicional, devendo ser solicitadas se possível. Se as investigações forem limitadas devido a localização geográfica ou instalações disponíveis, os testes mais importantes incluem função renal, eletrólitos séricos e lactato sanguíneo (se disponível).

Função renal e eletrólitos séricos:

  • Creatinina sérica ou ureia elevada e valores anormais nos níveis de eletrólitos podem indicar lesão renal aguda. Isso pode ser observado no final da primeira semana de infecção.[93] Hipocalemia ou hipercalemia, como resultado de vômitos e diarreia ou lesão renal aguda, foi observada em aproximadamente 33% dos casos no surto de 2014.[74] A hipocalcemia foi associada à infecção com desfecho fatal. Hematúria e proteinúria também podem ser observadas em casos graves da doença. Oligúria que não responde à ressuscitação fluídica é um sinal prognóstico desfavorável.[16]

Lactato sanguíneo:

  • O nível elevado de lactato é um marcador de hipoperfusão tecidual e um indicador de choque. É útil em pacientes agudamente doentes com sinais de sepse para identificar o grau de hipoperfusão sistêmica e para orientar a ressuscitação fluídica.[94] Lactato elevado foi um indicador de sepse Gram-negativa no dia 15 em um paciente tratado na Alemanha.[37]

Gasometria arterial:

  • O pH sanguíneo arterial ou venoso e o bicarbonato são úteis em pacientes agudamente doentes com sinais de sepse para identificar o grau de hipoperfusão sistêmica e orientar a ressuscitação fluídica.[94]

Hemograma completo:

  • Pode-se observar diminuição da contagem plaquetária e linfopenia acentuada nos estágios iniciais; porém, isso não é diagnóstico. Geralmente é acompanhado por leucocitose neutrofílica nos estágios mais tardios de pacientes que acabam se recuperando, junto com normalização da trombocitopenia. A leucocitose pode persistir e demonstrar formas imaturas. Pacientes com doença grave podem demonstrar um declínio progressivo na contagem plaquetária como manifestação da coagulação intravascular disseminada (CIVD). A diminuição dos níveis de hemoglobina foi relatada em 24% dos pacientes no surto de 2014[74] e associada a sangramento em surtos anteriores.[16]

Coagulogramas:

  • O prolongamento do tempo de protrombina (TP) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) está associado a infecções mais graves e a manifestações hemorrágicas como CIVD. Além disso, descobriu-se que pacientes com infecções fatais apresentam níveis do dímero D quatro vezes maiores nos dias 6 a 8 da infecção em comparação com pacientes que sobrevivem.[95]

Testes da função hepática:

  • Os níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) geralmente estão elevados; no entanto, a maioria dos estudos mostra que o nível de AST é desproporcionalmente alto em relação à ALT, e isso é mais sugestivo de dano tecidual sistêmico que lesão hepatocelular.[74] A proporção de AST:ALT atingiu a intensidade máxima de 15:1 nos dias 6 a 8 da infecção em casos fatais quando comparada com casos não fatais, que tiveram pico de 5:1.[8][16][95] Bilirrubina, gama-glutamiltransferase (GGT) e FAL geralmente estão discretamente elevadas. ALT extremamente elevada acompanhada de icterícia grave sugere um diagnóstico alternativo (por exemplo, hepatite viral).

Amilase sérica:

  • Níveis elevados foram relatados em diversos estudos e indicam a presença de pancreatite, um indicador de infecção grave.[16]

Glicemia sérica:

  • Pode haver hipoglicemia em adultos, embora não seja comum.[22] No entanto, é comum em crianças e pode ser grave. É uma causa potencialmente reversível da confusão mental.[82][83]

Hemocultura:

  • Hemoculturas negativas são úteis, pois descartam outras causas infecciosas não virais (por exemplo, sepse, febre entérica). A bacteremia gram-negativa, presumivelmente resultante de translocação intestinal, foi identificada como complicação em dois pacientes durante a evolução da doença.[96][37] Contudo, um estudo realizado em Serra Leoa em que foram obtidas hemoculturas de pacientes no momento da internação em um centro de tratamento de Ebola constatou que apenas uma das 22 culturas realizadas deu resultado positivo com um possível contaminante.[97] Portanto, deve-se colher sangue para cultura inicialmente e/ou no início dos sintomas gastrointestinais ou de outra deterioração clínica.

Testes de ELISA de captura de antígeno:

  • Teste diagnóstico útil e com alta especificidade; no entanto, não está disponível universalmente. Tem maior probabilidade de apresentar um resultado positivo do dia 3 ao dia 6 após o início da infecção e pode apresentar resultados amplamente variáveis do dia 7 ao 16.[42] Pode ser usado para confirmar o diagnóstico tendo-se obtido um resultado positivo no teste de RT-PCR.

Anticorpos do tipo imunoglobulina G (IgG) e imunoglobulina M (IgM):

  • Úteis em estágios avançados de infecção. Os anticorpos IgM podem aparecer no soro logo no dia 2 após a infecção, mas podem apresentar resultados variáveis até o dia 9. Eles se tornam negativos entre 30 e 168 dias após o início dos sintomas. Uma resposta de IgG se desenvolve entre os dias 6 e 18, podendo persistir por vários anos. Uma IgM positiva ou um título de IgG elevado é uma forte evidência de infecção recente pelo vírus Ebola.[42]

Radiografia torácica

  • Útil em pacientes com sintomas respiratórios. Infiltrados pulmonares não são típicos deste tipo de infecção e sugerem um diagnóstico alternativo (ou comórbido). Pode ser difícil realizá-la em uma unidade de isolamento e deve ser solicitada com cautela para evitar contaminação.[98]

Testes diagnósticos rápidos

O teste de reação em cadeia da polimerase rápido para vírus Ebola continua sendo um grande obstáculo para isolamento efetivo direcionado a pacientes afetados. Os testes disponíveis atualmente levam em média 4 horas para serem realizados em laboratórios de biossegurança nível 3 ou 4 bem equipados, e de fácil e rápido acesso, mas os resultados podem demorar vários dias para chegar a áreas remotas. Isso significa que, até serem confirmados como negativos, os pacientes com doença febril causada por outro vírus que não o Ebola deverão estar confinados a isolamento e, frequentemente, são involuntariamente expostos ao vírus. Portanto, os testes rápidos à beira do leito podem contribuir de forma significativa para o controle da infecção nos centros de tratamento.

World Health Organization (WHO): interim guidance on the use of rapid Ebola antigen detection tests external link opens in a new window

Várias tecnologias diferentes estão sendo avaliadas pela OMS para o uso em condições de campo. Estas incluem vários ensaios baseados na RT-PCR cujo uso foi simplificado, com um tempo de espera para obtenção de resultados de <1 hora. A OMS listou o kit de teste rápido para detecção de antígeno ReEBOV™ para possível uso; atualmente, porém, só recomenda seu uso em situações especiais. As alternativas são ensaios de detecção de antígeno baseados na metodologia ELISA que podem ser mais rápidos e mais simples de executar, com a potencial vantagem de precisar somente de uma gota de sangue. Sua maior desvantagem é uma sensibilidade reduzida, particularmente nos estágios iniciais da doença.[99][100] A tecnologia com nanoporos pode permitir detecção e sequenciamento rápidos na presença de níveis muito baixos de vírus e pode, potencialmente, ser aplicada usando um kit de detecção de bolso.[101][102] O sequenciamento rápido do vírus Ebola usando essas novas tecnologias durante um surto pode possibilitar o entendimento em tempo real da dinâmica viral.[103]

Uma ferramenta diagnóstica, GeneXpert®, foi desenvolvida e testada no campo. O Xpert® Ebola é um sistema automatizado com cartucho que requer o mínimo de habilidade laboratorial. Uma amostra inativada é colocada em um cartucho de uso único que, em seguida, é inserido na máquina anexa. A preparação da amostra, o teste de amplificação e detecção de ácido nucleico e a produção de um resultado são processos automatizados que minimizam os requisitos de treinamento de equipe, o risco de infecção e a contaminação cruzada.[104]Este teste foi utilizado em campo durante o surto de 2018 na República Democrática do Congo.

Trata-se de um campo em rápida evolução e diferentes kits são aprovados de acordo com o país e contexto nos quais eles devem ser empregados. Recomendações da Food and Drug Administration (FDA) e OMS estão disponíveis:

World Health Organization (WHO): clinical management of patients with viral haemorrhagic fever: a pocket guide for the front-line health worker external link opens in a new window

Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Ebola diagnosis external link opens in a new window

Public Health England: Ebola virus disease - clinical management and guidance external link opens in a new window

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