新兴治疗

白细胞介素-6(IL-6)拮抗剂

IL-6 抑制剂通过竞争性结合 IL-6 受体,抑制 IL-6 介导的信号传导。IL-6 是一种促炎性细胞因子。此类药物(例如托珠单抗、siltuximab)正在患者中进行试验,治疗 SARS-CoV-2 诱导性细胞因子释放综合征。他们已在某些国家获批,用于特定疾病,但对于该适应症,为超说明书用药。

英国指南建议考虑给予住院患者单剂量托珠单抗,若其符合以下标准:[837]

  • 感染由微生物检测确定,或多学科团队具有高度信心,认为临床和放射影像学特征提示 COVID-19 为最可能诊断,则可给予托珠单抗;并且

  • 患者正在接受(或已完成一个疗程)地塞米松或等效皮质类固醇治疗(除非有禁忌证);并且

  • C-反应蛋白水平 ≥75 mg/L;并且室内空气下氧饱和度 <92%,或需给予辅助供氧;或者

  • 入院期间和开始进行呼吸支持后 24 至 48 小时内尚未给予 IL-6 抑制剂。

英国指南继续仅建议给予单剂量 sarilumab,用于危重成人,若其伴有需要给予呼吸支持(高流量鼻套管吸氧、持续气道正压通气或无创通气,或有创机械通气),经微生物学检测证实感染(或多学科团队具有高度信心,认为临床和放射影像学特征提示 COVID-19 为最可能诊断)的肺炎。患者须符合特定标准(并且不符合排除标准)。

此类建议基于英国 RECOVERY 和 REMAP-CAP 试验数据。

  • 英国 RECOVERY 试验初步数据(尚待同行评议)发现,对于需要给氧和有炎症证据的患者,与常规治疗相比,托珠单抗可降低 28 天死亡率。结果显示,托珠单抗组有 29% 患者于 28 天内死亡,而常规治疗组为 33%,相对死亡率降低了 14%。托珠单抗亦将 28 天存活出院可能性从 47% 提升到了 54%。不论呼吸支持水平如何,此类获益均可呈现,且其独立于皮质类固醇获益之外。[838]

  • REMAP-CAP 试验数据显示,与入院标准诊疗相比(包括多数患者使用皮质类固醇),若危重患者收入重症监护病房接受器官支持 24 小时内给予 IL-6 抑制剂,则无需器官支持的天数更长,死亡率亦降低。[839]

根据英国国家卫生与临床优化研究所意见,托珠单抗或 sarilumab 的任何获益,有可能需早期使用方可体现,此时所有进行性器官功能障碍可能更为可逆。[840][841]

美国国立卫生研究院指南专家组建议,对于因进行性 COVID-19 表现出快速呼吸失代偿的某些住院患者,可予单剂量托珠单抗和地塞米松(或合适的替代性皮质类固醇)联合用药。[3]

  • 包括:

    • 最近 24 小时内被送入重症监护病房,且需给予有创机械通气、无创机械通气或高流量鼻套管吸氧的近期住院患者(例如 3 天之内);

    • 近期收治入院(并非收治重症监护病房)患者,需氧量迅速增加,需给予无创机械通气或高流量鼻套管吸氧,且炎症标志物显著升高(例如 C-反应蛋白水平 ≥75 mg/L )。

  • 部分专家组成员亦建议,给予皮质类固醇治疗时,氧需求迅速增加,且 C-反应蛋白水平 ≥75 mg/L,但无需给予无创机械通气或高流量鼻套管吸氧的患者,可使用托珠单抗。但是,无足够证据说明添加托珠单抗可使此类患者哪些方面获益。

  • 托西珠单抗仅应与皮质类固醇联合使用。

在标准治疗(即皮质类固醇)之外,美国传染病学会建议给予住院成人患者托珠单抗,若其全身炎症标志物升高,呈现进行性加重或危重症,而非仅仅给予标准治疗。[675]

  • 本建议为条件性,基于低等确定性证据。对避免托珠单抗可能引发的不良事件更为重视,而对不确定的死亡率降低重视程度较低的患者(特别是仅对皮质类固醇出现反应者),将合理拒绝使用托珠单抗。

国际指南对于此类药物的使用建议存在冲突,因此,参考当地指南和常规非常重要。

证据正在不断涌现。

  • 最近的系统评价和荟萃分析(截至 2021 年 1 月 7 日)发现托珠单抗与未调整的生存期改善(风险比 0.83)具有相关性,但未证明其他结果具有决定性获益。[842]

  • 随机对照 III 期 EMPACTA 试验发现,与安慰剂相比,托珠单抗减少了住院患者对机械通气的需求,但两组死亡率差异无统计学意义。[843] 然而,III 期随机对照试验 COVACTA 未能达到其临床状态方面的主要终点,且发现托珠单抗并没有改善死亡率。[844] 其他随机试验亦得出存在冲突的结果。[845][846][847][848][849][850][851]

  • 一项随机对照 3 期临床试验发现,与安慰剂相比,接受辅助供氧和当地标准诊疗的重症或危重患者中,未观察到 sarilumab 获益。[852]

  • 证据存在冲突,已经提出 IL-6 抑制剂治疗价值可取决于治疗时机和皮质类固醇同时使用。[853]

免疫功能低下患者应避免使用托珠单抗。[3] 给予此类药物之前,应查询当地药物处方集,获取禁忌症、药物警告、不良反应和药物相互作用信息。

remdesivir

remdesivir 为一种研究性广谱抗病毒药物,可抑制 RNA 依赖性 RNA 聚合酶。它在许多国家被批准用于 COVID-19 治疗。

  • 在英国和欧洲,remdesivir 有条件获批使用于青少年(≥12 岁,体重至少达 40 kg 者)和需给予辅助供氧(治疗起始即给予低流量或高流量给氧,或其他类型无创通气者)的肺炎成人。[854]

  • 在美国,remdesivir 已获批用于青少年(≥12 岁,体重至少达 40 kg 者)和需入院处理的成人治疗,并已取得儿童紧急使用授权。[855]

世界卫生组织 建议在住院患者中,除标准治疗外,使用 remdesivir,无论疾病严重程度如何[622][670]

  • 该项强度较弱或条件性建议,基于 7333 例住院患者四项随机试验的系统评价和网络荟萃分析做出,其中包括 NIAID-ACTT-1 试验(美国最初 remdesivir 的获批即基于该试验)和 WHO 团结试验。目前尚无证据表明 remdesivir 可改善患者结局,例如临床改善时间、机械通气需求或死亡率。但是,荟萃分析并不表明 remdesivir 没有获益。[670] WHO 团结试验发现,从总体死亡率、起始通气和住院时间情况来看,remdesivi r对住院患者似乎几乎未产生影响。[856]

  • 另一项正在进行的系统评价和网络荟萃分析发现,与标准治疗相比,remdesivir 可能未降低死亡率(低等确定性证据),或缩短症状消退时间(中等确定性证据)。[672][673]

住院 COVID-19 患者 remdesivir 使用建议和证据[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 住院 COVID-19 患者 remdesivir 使用建议和证据BMJ. 2020;370:m3379 [Citation ends].

美国国立卫生研究院指南专家组建议 remdesivir 用于需给予辅助供氧的住院患者。[3]

  • 它可单纯给药(例如对于需最少程度辅助供氧的患者),也可与地塞米松联合使用(例如对于辅助供氧量需求增加的患者)。

  • 专家组亦建议对于需给予高流量氧或无创通气的住院患者,给予 remdesivir 联合地塞米松治疗。其不建议 remdesivir 用于需给予有创机械通气或体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenatio, ECMO)治疗的患者。

  • 专家组承认,remdesivir 亦可适用于无需氧气,但存在疾病进展高风险的住院患者。

  • 建议疗程为 5 天或直到出院为止,以时间较早者为准。部分专家建议对第 5 天仍未显示出明显临床改善的患者进行疗程 10 天的治疗。

美国传染病学会建议对住院重症患者给予 remdesivir。[675]

  • 本建议基于中等确定性证据。对于接受辅助供氧患者,推荐疗程为 5 天,对于接受机械通气或 ECMO 患者,推荐疗程则为 10 天。

  • 根据极低等确定性证据,专家组 建议对于无需给氧,且室内空气环境下氧饱和度 >94% 的住院患者,常规给予 remdesivir。

国际指南对于 remdesivir 的使用建议存在冲突,因此,参考当地指南和常规非常重要。

给予该药之前,应查询当地药物处方集,获取禁忌症、药物警告、不良反应和药物相互作用信息。

casirivimab/imdevimab

casirivimab 和 imdevimab 是静脉研究性中和性人类免疫球蛋白 G-1 单克隆抗体,具有抗严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)活性。这两种抗体与刺突蛋白的受体结合域非重叠表位结合,阻碍病毒进入宿主细胞。美国已对 casirivimab/imdevimab(之前称为 REGN-COV2)发出紧急使用授权,用于儿童和成人轻中度疾病治疗。[857]

  • 美国紧急使用授权适用于直接病毒检测结果呈阳性、年龄 ≥12 岁、体重 ≥40 kg 且有进展至重症和/或呈住院高风险的患者。其中包括 65 岁以上患者,或伴有某些慢性疾病的患者。

  • 欧洲药品管理局已发布建议,对于无需辅助供氧且极有可能进展为重症的 12 岁及以上年龄患者,可使用 casirivimab/imdevimab;然而,其尚未发布上市许可。[858]

美国国立卫生研究院指南专家组指出,尚无足够数据推荐或 反对 使用 casirivimab/imdevimab 治疗轻中度 COVID-19 门诊患者,因此 应将其视为标准诊疗。[3]

  • 疾病进展风险较高的患者应优先给予治疗,住院患者不应在临床试验以外给予 casirivimab/imdevimab 治疗。

美国传染病学会建议常规将 casirivimab/imdevimab 用于非卧床患者。[675]

  • 但是,其建议 casirivimab/imdevimab 对于非卧床患者,或收入院进行 COVID-19 之外其他疾患治疗,以及重症进展风险增加的轻中度患者,在充分告知病情后进行决策制定时,可作为合理的治疗选择。

证据正在不断涌现。

  • 紧急使用授权基于对非住院轻中度症状成人进行的随机、双盲、安慰剂对照试验做出,其发现与安慰剂相比,casirivimab/imdevimab 可减少疾病进展高危患者治疗后 28 天内住院率或事故和急诊科访视率。本研究尚未发表。[857]

  • 一项正对非住院患者进行的随机、双盲、1-3 期临床试验中期分析发现,casirivimab/imdevimab 降低了从基线到至第 7 天的病毒载量,对尚未出现免疫应答或拥有高病毒载量的患者产生了更大影响。[859]

  • casirivimab/imdevimab 对于住院患者或需给氧的患者未获准使用,因其并未对此类患者显示获益。由于潜在的安全信号和暂时不利的风险/获益,因此需要高流量给氧或机械通气的患者暂停入组。但是,无需给氧或仅予低流量给氧的住院患者入组招募仍在继续。[860]

  • 一项预印本研究发现 casirivimab/imdevimab 成功中和循环中的 B.1.1.7 和 B.1.351 SARS-CoV-2 变体。[861]

  • 根据制药商的一份新闻稿,正在进行的、评估 casirivimab/imdevimab 对于家庭暴露所致感染呈高危者给予防护的 3 期试验中期结果发现, 与安慰剂相比,casirivimab/imdevimab 被动免疫可致 100% 患者达成有症状感染防护(安慰剂组 8 例,而 casirivimab/imdevimab 组 0 例),以及总体有症状或无症状感染率降低 50%。[862] 试验结果尚有待发布。

给予该药之前,应查询当地药物处方集,获取禁忌症、药物警告、不良反应和药物相互作用信息。

bamlanivimab/etesevimab

bamlanivimab(之前称为 LY-CoV555)和 etesevimab(之前称为 LY-CoV016)是静脉研究性中和性人类免疫球蛋白 G-1 单克隆抗体,具有抗 SARS-CoV-2 活性。这两种抗体与刺突蛋白受体结合域不同、但有所重叠的表位结合,阻碍病毒进入宿主细胞。美国已对 bamlanivimab 单药治疗和 bamlanivimab/etesevimab 发出紧急使用授权,用于儿童和成人轻中度疾病治疗。[863][857]

  • 美国紧急使用授权适用于直接病毒检测结果呈阳性、年龄 ≥12 岁、体重 ≥40 kg 且有进展至重症和/或呈住院高风险的患者。其中包括 65 岁以上患者,或伴有某些慢性疾病的患者。

欧洲药品管理局已发布建议,对于无需辅助供氧且极有可能进展为重症的 12 岁及以上年龄患者,可使用 bamlanivimab/etesevimab;然而,其尚未发布上市许可。该机构还得出结论,尽管围绕 bamlaniviamab 单药治疗的获益尚不确定,但可将其视为该适应症的治疗选择。[864]

美国国立卫生研究院指南专家组建议给予 bamlanivimab/etesevimab,用于呈现轻中度疾病,临床进展风险较高的门诊患者(采用紧急使用授权标准定义)。[3]

  • 患者收悉阳性检测结果后,应在症状发作 10 天内尽快开始治疗。

  • 专家组建议对住院患者使用 bamlanivimab/etesevimab,除非是在临床试验中。但是,对于因 COVID-19 以外原因入院,但又符合紧急使用授权标准的轻中度疾病患者,应考虑给予该联合治疗。

美国国立卫生研究院指南专家组指出,尚无足够数据 推荐或反对 使用 bamlanivimab 单药治疗处理轻中度疾病门诊患者,因此 应将其视为标准诊疗。[3]

  • 疾病进展风险较高的患者应优先给予治疗,住院患者不应在临床试验以外给予 bamlanivimab 治疗。

根据低等准确性证据,美国传染病学会建议 bamlanivimab/etesevima 用于疾病呈轻中度,但有进展为重症高风险的非卧床患者。专家组建议对住院重症患者使用 bamlanivimab。[675]

  • 因 COVID-19 之外原因进入医院就诊,且有重症进展风险的轻中度疾病患者,亦可接受 bamlanivimab/etesevimab 治疗。

证据正在不断涌现。

  • 一项研究 bamlanivimab 对住院患者疗效的试验已被暂停,原因在于试验数据表明 bamlanivimab 不易帮助住院患者从晚期疾病中得到恢复。关于 bamlanivimab 的其他研究仍在继续进行,包括用于治疗近期诊断的轻中度疾病、门诊环境中近期诊断病例的治疗,以及预防长期照护机构内居住者和员工患病。[865]

  • bamlanivimab 联合 remdesivir 对于不伴终末器官衰竭的 COVID-19 住院患者,未呈现疗效。[866]

  • 对于轻中度疾病患者,与安慰剂相比,使用 bamlanivimab/etesevimab 治疗,与第 11 天病毒载量显著降低具有相关性;然而,bamlanivimab 单药治疗并未观察到病毒载量减少的显著变化。[867]

  • 一项预印本研究发现 bamlanivimab 并未中和循环中的 B.1.1.7 和 B.1.351 SARS-CoV-2 变体。[861]

  • 根据一项媒体新闻通告,在 BLAZE-2 试验中,bamlanivimab 将一家养老院中感染风险降低了 80%。但是,结果尚未公布。[868]

给予该药之前,应查询当地药物处方集,获取禁忌症、药物警告、不良反应和药物相互作用信息。

恢复期血浆

恢复期血浆为一种血制品,其中包含康复患者的 SARS-CoV-2 抗体。高滴度恢复期血浆(即具有高 SARS-CoV-2 抗体滴度的血浆)在美国已获得紧急使用授权,用于治疗病程早期的住院患者,以及体液免疫受损,无法产生足够抗体反应的住院患者。低滴度恢复期血浆不再授权使用。[869] 英国或欧洲尚未对此适应症进行授权。

美国国立卫生研究院称, 目前尚无充分证据支持或反对恢复期血浆的使用。[3]

  • 美国传染病学会仅在临床试验背景下建议给予恢复期血浆。[675]

证据正在不断涌现。

  • 紧急使用授权基于一项对 35,000 余名患者进行的开放标签、多中心、扩展获取计划预印本(未经同行评审)研究,其提示诊断后 3 天内给予恢复期血浆,可使住院患者 7 日死亡率降低 9%,若在 4 天后或更长时间后给予,则降低 12%。[870]

  • 对 4 项经同行评议的随机对照试验(1060 例患者)和 6 项尚未发表的随机对照试验(10,722 例患者)所进行荟萃分析和系统评价发现,根据中低等确定性证据,与安慰剂或标准治疗相比,恢复期血浆治疗与全因死亡率降低(或其他结局的任何获益)无显著相关性。[871]

  • 一项对症状发作后 72 小时内接受恢复期血浆治疗轻症老年患者进行的随机、双盲、安慰剂对照试验表明,早期给药可抑制其向重症进展。[872]

  • 一项 Cochrane 评价发现,目前关于恢复期血浆用于治疗住院患者的安全性和有效性的证据的确定性低或极低。[873]

  • RECOVERY 试验的恢复期血浆治疗组招募已经关闭,因为对数据的初步分析发现,无令人信服的证据表明,进一步招募将为整体或任何预先指定的亚组提供有价值的死亡率获益确凿证据。[874]

  • 美国国立卫生研究院评估恢复期血浆对于治疗出现轻中度症状的事故和急诊科患者安全性和有效性的临床试验已中止。对试验数据中期分析确定,尽管恢复期血浆未发现有害,但亦未使该组患者获益。[875]

巴瑞克替尼 (Baricitinib)

巴瑞替尼是一种口服 JAK 激酶抑制剂。其被认为可以预防重症/危重 COVID-19 患者促炎细胞因子生成失调。巴瑞替尼已在某些国家得到批准,用于某些疾病。美国已为其发布紧急使用许可,可联合 remdesivir,用于 2 岁及以上住院儿童疑似或确诊疾病治疗,以及需给予辅助供氧、有创机械通气或体外膜氧合的成人治疗。[876] 英国或欧洲尚未对此适应症进行授权。

美国国立卫生研究院指南专家组指出,对于住院患者治疗,尚无足够数据 推荐或反对 联合使用巴瑞替尼与 remdesivir 代替皮质类固醇。[3]

  • 在极少数无法使用皮质类固醇的情况下,专家组建议联合使用巴瑞替尼与 remdesivir,治疗需给予辅助供氧的住院非插管患者。

  • 专家组建议使用巴瑞替尼单药治疗,除非是在临床试验中。尚无充足数据推荐或反对巴瑞替尼与皮质类固醇联合使用。

对皮质类固醇存在禁忌症,因而无法给药的住院重症患者,相较于单纯使用 remdesivir,美国传染病学会推荐巴瑞替尼和 remdesivir 联合给药[675]

  • 该联合用药仅在临床试验中,方与皮质类固醇同时给予。

证据正在不断涌现。

  • 紧急使用授权基于一项随机、双盲、安慰剂对照试验,其发现相较于接受安慰剂加 remdesivir 者,巴瑞替尼加 remdesivir 在治疗起始后,可缩短康复(定义为出院,或虽仍住院但无需辅助供氧,并不再需要持续给予治疗)时间至 29 天内。巴瑞替尼加 remdesivir 中位康复时间为 7 天,安慰剂加 remdesivir 中位康复时间为 8 天。[877]

给予该药之前,应查询当地药物处方集,获取禁忌症、药物警告、不良反应和药物相互作用信息。

伊维菌素

伊维菌素是一种广谱抗寄生虫药物。其在体外可有效对抗 SARS-CoV-2。[878] 伊维菌素已在某些国家获批,用于寄生性感染,但对于该适应症,为超说明书用药。

美国国立卫生研究院称, 目前尚无充分证据 支持或反对 使用伊维菌素。[3]

  • 美国传染病学会建议在临床试验范围之外对门诊和住院患者使用伊维菌素,并补充称,需进行更多设计充分的试验研究。[675]

证据有限。

  • 若干随机试验和回顾性队列研究结果已经发表,或作为初步报告提供(尚未进行同行评审)。部分研究表明,给予伊维菌素后,疾病无获益或加重;其他报道则称,与接受比较性药物或安慰剂患者相比,接受伊维菌素患者的症状缓解时间更短、病毒清除时间更短、炎症标志物减少更多、死亡率更低。需要由充分有力、精心设计和良好实施的临床试验所获结果。[3]

  • 一项系统评价和荟萃分析发现,与常规治疗相比,在常规治疗中加入伊维菌素,可产生临床显著改善,以及显著降低全因死亡率;但是,证据质量极低。[879]

  • 一项小型随机对照试验发现,在罹患轻症的成年人中,与安慰剂相比,伊维菌素 5 天疗程并未显著改善症状缓解时间;然而,该研究存在重要局限性,可能需要进行更大规模试验,才能了解伊维菌素对其他相关临床结局的影响。[880]

给予该药之前,应查询当地药物处方集,获取禁忌症、药物警告、不良反应和药物相互作用信息。

IL-1受体拮抗剂

anakinra 是一种静脉/皮下白介素-1 抑制剂。其正在患者中进行试验,用于 SARS-CoV-2 诱导性细胞因子释放综合征治疗。anakinra 已在某些国家获批,用于特定疾病,但对于该适应症,为超说明书用药。

美国国立卫生研究院称, 目前尚无充分证据 支持或反对 使用 anakinra。[3]

英国国家卫生与临床优化研究所声明,目前尚无证据 可确定 anakinra 对治疗由 SARS-CoV-2 或类似冠状病毒引发继发性吞噬性淋巴细胞组织细胞增多症的成人和儿童是否有效、安全或符合成本获益。[881]

证据有限。

  • 一项小型回顾性研究发现,对于具有中重度急性呼吸窘迫综合征和高炎症反应患者,在给予无创通气和标准治疗(包括羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦)的同时,加用大剂量 anakinra,与 21 天存活率升高相关。[882]

  • 一项大型回顾性研究发现,与未接受白细胞介素抑制剂的患者相比,anakinra 与住院患者死亡率显著降低具有相关性。[883]

  • 一项小型前瞻性队列研究发现,anakinra 可显著降低重症患者的有创机械通气需求和死亡率。[884]

  • 一项小型回顾性病例系列研究发现,急性低氧性呼吸衰竭发作后,早期起始 anakinra 给药,可能对于细胞因子释放综合征患者有所获益。[885]

  • 由于干预组死亡率过高,一项将 anakinra 与住院患者最佳标准诊疗进行比较的 3 期临床试验已暂停。[886]

  • 一项开放标签随机对照试验发现,anakinra 无法改善轻中度疾病患者预后。[887]

给予该药之前,应查询当地药物处方集,获取禁忌症、药物警告、不良反应和药物相互作用信息。

regdanvimab

regdanivimab(之前称为 CT-P59)是一种研究性中和性单克隆抗体,具有抗 SARS-CoV-2 活性。regdanvimab 已在韩国获得有条件上市许可,用于治疗年龄 ≥60 岁患者,或罹患至少一种基础疾病的患者,以及所有呈现中度症状的患者。欧洲药品管理局目前正在审查数据。

证据有限。

  • 根据制药商媒体发布消息,regdanivimab 可使轻中度疾病进展至重症减少达 50%,中度疾病至重症进展减少达 68%。但是,2/3 期试验结果尚未公布。[888] regdanivimab 亦呈现出对关键新兴突变(包括 B.1.1.7 变体)的中和能力。[889]

静脉注射免疫球蛋白

静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)是由健康供体所采集血清制备的血制品。它具有免疫调节作用,抑制过度活跃的免疫反应。IVIG 已在某些国家获批,用于特定疾病,但对于该适应症,为超说明书用药。

美国国立卫生研究院指南专家组 建议使用非 SARS-CoV-2 特异性 IVIG,除非用于临床试验。[3]

证据有限。

  • 一项对 58 例重症患者进行的回顾性研究发现,IVIG 在入院 48 小时内用作辅助治疗,可减少机械通气的使用,减少病房/重症监护病房住院时间,并降低 28 天死亡率;但是,该研究有多重局限性。[890]

  • 目前尚无充分证据建议使用 IVIG。[891]

给予该药之前,应查询当地药物处方集,获取禁忌症、药物警告、不良反应和药物相互作用信息。

干细胞治疗

间充质干细胞为一种研究性制品,已对其免疫调节特性展开研究。其被认为可减少肺内病理变化,并抑制细胞介导的免疫炎症反应。[892] 间充质干细胞未得到批准用于该指征。

美国国立卫生研究院指南专家组 建议使用间充质干细胞,除非用于临床试验。[3]

证据有限。

  • Remestemcel-L(健康成人供体骨髓离体培养的成人间充质干细胞)目前正在进行 3 期临床试验,用于呼吸机依赖型患者中重度急性呼吸窘迫综合征治疗。数据中期分析发现,该试验不易达成 30 天死亡率降低终点,已停止招募入组,但该试验将在当前招募的患者中加以完成,并按计划进行随访。[893]

干扰素

干扰素为具有抗病毒特性的细胞因子家族。干扰素已在某些国家获批,用于特定疾病,但对于该适应症,为超说明书用药。

美国国立卫生研究院指南专家组 建议干扰素用于重症或危重症,除非是在临床试验中。[3]

证据有限。

  • WHO 团结试验发现,从总体死亡率、起始通气和住院时间情况来看,干扰素-β-1a 对住院患者似乎几乎未产生影响。[856]

  • 一项随机、安慰剂对照 2 期试验发现,雾化干扰素-β-1a 与临床改善几率增加及更快的恢复时间具有相关性。[894]

  • 一项 2 期试验发现,与安慰剂相比,λ-聚乙二醇干扰素在用药第 7 天降低了门诊轻中度疾病患者病毒载量,并增加了鼻咽拭子呈阴性的受试者数量。[895][896]

给予此类药物之前,应查询当地药物处方集,获取禁忌症、药物警告、不良反应和药物相互作用信息。

维生素 D

维生素 D 补充与急性呼吸道感染(例如流感)风险降低有关。[897][898][899][900]

美国国立卫生研究院指南专家组称,无足够数据推荐或反对使用维生素 D。[3]

英国英国国家卫生与临床优化研究所建议维生素 D 补剂 在 10 月至 3 月初之间(或年内维生素 D 缺乏风险增加的其他时间)对成人(包括孕妇和哺乳女性)、年轻人和 4 岁以上儿童给予使用,维持骨骼和肌肉健康。但是,除作为临床试验一部分,不建议仅为预防或治疗 COVID-19 给予补剂。[901]

证据有限。

  • 当前无证据推荐维生素 D 用于 COVID-19 预防或治疗。[902]

  • 荟萃分析发现补充维生素 D 对于降低疾病严重程度可能具有潜在作用,但指出还需其他证据。[903]

  • 一项随机对照预试验发现,高剂量骨化二醇可显著减少住院患者接受重症监护病房治疗的需求,且可改善临床结局。[904]

维生素 C

维生素 C 补充对于病毒感染治疗似乎呈现希望。[905] 高剂量维生素 C 静脉给药正在某些中心进行重症治疗试验。[906]

美国国立卫生研究院指南制定组指出,无足够数据对于非危重患者或危重患者 推荐或反对 使用维生素 C 进行治疗。[3]

证据有限。

  • 无证据支持或反对在 COVID-19 患者治疗中使用维生素 C;但是,正在就此进行数项试验研究。[907]

  • 一项随机对照试验试点研究发现,高剂量静脉维生素 C 可能具有改善危重患者氧合和降低死亡率的潜在获益;然而研究力度不足。[908]

秋水仙碱

秋水仙碱是一种下调多促炎通路的抗炎药物。认为其对中性粒细胞活性、细胞因子生成和炎症/血栓平衡的抑制作用,以及全身免疫抑制证据总体缺乏,使其成为有用的治疗方法。[909] 秋水仙碱已在某些国家获批,用于诸如痛风和家族性地中海热等指征,但对于该适应症,为超说明书用药。

英国药品和医疗产品监管署指出,秋水仙碱不应加以使用,除非在临床试验中,或除非有其他获批的用药指征。[910]

证据有限。

  • 对于轻中度疾病患者,研究尚无定论,且不良反应较为显著。[911] 需进行更多随机对照试验进行验证。

  • 秋水仙碱在 RECOVERY 试验中进行了研究;但是,由于对试验数据的中期分析发现,没有令人信服的证据,表明进一步招募可提供死亡获益的确凿证据,因此招募现已结束。[912]

抗生素

阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素,多西环素是一种四环素类抗生素。两者均获批用于多种细菌感染。

英国药品和医疗产品监管署建议,阿奇霉素和多西环素不应用于初级卫生保健(或阿奇霉素不应用于住院患者),除非有其他适用指征。[913]

证据不支持此类药物使用。

  • 英国 RECOVERY 试验发现,与常规单纯标准治疗相比,阿奇霉素在住院患者中未呈现显著的临床获益(即住院时间、有创机械通气需求、28 天死亡率)。[914]

  • 英国 PRINCIPLE 试验目前正在评估针对老年人(65 岁以上人群或具有基础疾病的 50 岁以上人群)的三种治疗策略:单纯常规治疗;常规治疗加阿奇霉素;和常规治疗加多西环素。[915] 该试验中期分析得出结论,对于 50 岁及以上感染早期居家接受治疗的患者,与标准治疗相比,阿奇霉素和多西环素对康复时间、收住入院或死亡均未呈现有意义的获益效果。[913][916]

给予此类药物之前,应查询当地药物处方集,获取禁忌症、药物警告、不良反应和药物相互作用信息。

洛匹那韦/利托那韦

洛匹那韦/利托那韦是一种口服蛋白酶抑制剂。其获批用于 HIV 感染治疗,但对于该适应症,为超说明书用药。

世界卫生组织强烈 建议使用洛匹那韦/利托那韦,不论疾病严重程度如何。本建议基于低至中等确定性证据。[622][670]

美国国立卫生研究院指南专家组 建议使用洛匹那韦/利托那韦,除非用于临床试验。[3]

  • 根据低至中等确定性证据,美国传染病学会亦 建议使用利托那韦/利托那韦。[675]

证据不支持该药物使用。

  • WHO 团结试验发现,从总体死亡率、起始通气和住院时间情况来看,洛匹那韦/利托那韦对住院患者似乎几乎未产生影响。[856]

  • 英国 RECOVERY 试验发现,洛匹那韦/利托那韦对住院患者无获益,两个治疗组(洛匹那韦/利托那韦与仅接受常规治疗)的 28 天死亡率、进展为需要机械通气或死亡的风险,以及住院时间无显著差异。[917]

  • 一项系统评价和荟萃分析发现,洛匹那韦/利托那韦相对于标准治疗、无抗病毒药物治疗或其他抗病毒治疗,在效力上未呈现明显优势。[918]

给予该药之前,应查询当地药物处方集,获取禁忌症、药物警告、不良反应和药物相互作用信息。

羟氯喹/氯喹

羟氯喹和氯喹为口服疾病修饰抗风湿药物,具有抗炎效应和免疫调节作用。此类药物已在体外显示出对 SARS-CoV-2 有效。[919][920] 羟氯喹和氯喹已在某些国家获批,用于特定疾病,但对于该适应症,为超说明书用药。

基于低至中等确定性证据,世界卫生组织(World Health Organization, WHO)强烈建议使用羟氯喹或氯喹,不论疾病严重程度如何。[622][670]

  • WHO 亦强烈建议羟氯喹用于 COVID-19 预防。系统评价和网络荟萃分析发现,羟氯喹对减少死亡和入院效果较弱,或并无效果。对减少实验室确认感染效果较弱,或并无效果,但却可能增加不良事件,从而导致药物停止使用。[921][922]

对于住院患者,美国国立卫生研究院指南专家组 建议使用羟氯喹或氯喹[3]

  • 指南组建议勿对非住院患者同时使用这两种药物,除非是在临床试验中。

  • 专家组不建议羟氯喹用于暴露后预防。

基于低至中等确定性证据,美国传染病学会亦强烈建议将羟氯喹或氯喹用于住院患者。[675]

证据不支持使用此类药物进行治疗。

  • 一项 Cochrane 评价发现,羟氯喹对住院患者无临床获益,部分随机试验的中高确定性证据亦对此有所表明,且与羟氯喹使用相关的不良事件亦可能增多。预防门诊患者收治入院的证据十分不确定。暴露前或暴露后预防的证据有限。[923]

  • 一项正在进行的系统评价得出结论称,来自试验研究和队列研究的低效力证据,表明羟氯喹对全因死亡率或机械通气需求无积极影响。试验研究的低效力证据表明羟氯喹对气管插管或死亡及出院无积极影响,而队列研究关于这些结局的证据则仍不够充分。数据不足以支持羟氯喹对其他结局的治疗获益(例如重症监护病房收治、症状缓解)。对门诊患者起始使用羟氯喹的试验中,证据不足以表明它可以减少住院治疗;然而,队列研究证据不足。[924][925]

  • WHO 团结试验发现,从总体死亡率、起始通气和住院时间情况来看,羟氯喹对住院患者似乎几乎未产生影响。[856]

  • UK RECOVERY 试验发现,与常规诊疗相比,羟氯喹未降低 28 天死亡风险。[926]

给予此类药物之前,应查询当地药物处方集,获取禁忌症、药物警告、不良反应和药物相互作用信息。

临床试验

各种其他治疗方法正在全世界进行临床试验。

目前正在开展国际试验,以确定可能获益的治疗方法,例如世界卫生组织团结试验和英国 COVID-19 治疗随机评估(randomised evaluation of COVID-19 therapy, RECOVERY)试验。RECOVERY 试验目前正对以下治疗进行试验:阿司匹林;巴瑞替尼;富马酸二甲酯;以及 casirivimab/imdevimab。

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