病因学

病毒学

  • 严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2）是一种过去未曾了解的 β 属冠状病毒，在中国湖北省武汉市 2019 年 12 月暴发不明原因肺炎患者群体的支气管肺泡灌洗液标本中得以发现。[42]

  • 冠状病毒是一大类有包膜 RNA 病毒，其中部分可导致人类患病（例如，普通感冒、严重急性呼吸综合征[SARS]、中东呼吸综合征[MERS]等），还有一些会在哺乳类和鸟类等动物中进行传播。动物冠状病毒很少会传播给人类，从而像 SARS 和 MERS 一样在人际间发生传播。

  • SARS-CoV-2 属于 冠状病毒科轮状病毒亚属，为已知的第七种可感染人类的冠状病毒。已发现该病毒与蝙蝠所携带的 SARS 样冠状病毒相似，但却不同于 SARS-CoV 和 MERS-CoV。[43][44] 已经测出该病毒的全基因组序列，并在 GenBank 数据库进行发布。 GenBank Opens in new window

  • 初步研究表明，中国 SARS-CoV-2 病毒有两种主要类型（或毒株），分别命名为 L 型和 S 型。武汉暴发的早期，发现 L 型流行性更强，并可能更具侵略性（尽管这是一种推测），但其复制频率在 1 月初后有所下降。这一发现的相关性在现阶段尚未明确，需行进一步研究。[45] 与野生型病毒感染患者相比，新加坡 SARS-CoV-2 病毒变异体（382 个核苷酸缺失）感染患者病程较轻。[46]

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 图示严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2）电镜下观察的超微结构形态美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention） [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@6bf5fd43

病毒来源

  • 疫情暴发最初阶段的多数患者称与华南海鲜市场（活禽或海鲜水产市场）有关，表明该病毒为人畜共患的起源。[4][5][47] 对首批确诊的 425 例病例传播动力学的初步评估发现，2020 年 1 月 1 日之前，55% 病例与该市场相关联，而此后仅 8.6% 病例与该市场相关联。这表明自 2019 年 12 月中旬以来，在密切接触者之间已发生人际传播。[47]

  • 一些研究表明 SARS-CoV-2 可能是蝙蝠冠状病毒与来源未知的冠状病毒所形成的重组病毒。[43][44][48][49] 有说法表示，穿山甲可能是中间宿主；但是，尚未在动物宿主中找到该病毒。[50][51][52] 为了确定 SARS-CoV-2 起源，还需要进一步的研究。

传播动力学

  • 呼吸道传播是主要传播方式，距离和通风是传播风险的关键决定因素。[53] 现有证据表明，人际传播主要是通过被感染者咳嗽、打喷嚏、言谈或歌唱时产生的唾液和呼吸道分泌物，以及呼吸道飞沫等感染分泌物与被感染者形成直接、间接或密切接触实现。[54]

  • 在气溶胶生成性操作中，医疗机构内可产生空气传播。也有部分疫情暴发报告表明，在某些条件下，可能存在社区内气溶胶传播；但是，这些报告与通风不良的室内封闭拥挤空间（例如饭店、合唱团训练、健身操课）有关，在这些空间中，感染者可能曾大口呼吸。对此类聚集性病例的详细调查表明，飞沫和传染媒介传播亦可解释此类报告中的传播。[54][55]

  • 可能存在传染媒介传播（直接与传染媒介接触），但是目前尚无确凿证据表明存在这种传播方式。在少数被推定为传染媒介传播的病例中，呼吸道传播尚未完全排除。[53] 在实验条件下，与铜（最多 4 小时）和硬纸板（最多 24 小时）相比，该病毒在塑料和不锈钢表面更为稳定（最多 72 小时），但这不能反映实际情况。[56] 在医疗环境中，病毒在普通病房和重症监护病房中广泛分布于空气和物体表面。[57] 但尚未从这些样本中培养出病毒，表明沉积物可能为无活性病毒 RNA。[58][59][60]

  • 尽管可能存在粪-口传播（或通过粪便气溶胶发生呼吸道传播），但仅有少量间接证据支持这种传播方式。[53] COVID-19 患者粪便 SARS-CoV-2 RNA 总体检测阳性率约为 51％，其中 64％ 的样本在呼吸道样本转为阴性后，持续平均 12.5 天（最高长达 33 天）呈阳性。[61]

  • 尚未报告通过其他体液的传播（包括性传播或血源性传播）。[53] 虽然已在血液、脑脊液、心包液、胸腔积液、尿液、精液、唾液、眼组织、眼泪和结膜分泌物中以及中耳和乳突中检测到该病毒，但病毒或病毒成分的存在并不等同具有传染性。[62][63][64][65][66][67][68][69][70][71][72][73]

  • 垂直传播很少发生，胎盘传播已有记载。总体而言，罹患 COVID-19 母体所娩婴儿中，有6.3％ 在出生时 SARS-CoV-2 检测呈阳性。早产儿和足月儿均有传播报道。SARS-CoV-2 检测呈阴性的 COVID-19 母体所娩婴儿中，亦发现 SARS-CoV-2 抗体证据。[74] 婴儿经阴道分娩、母乳喂养或与经允许与母体接触时，感染率似乎不会升高。[75] 已在母乳中检测到病毒片段；但是，尚未检测到具有复制能力的病毒，表明其不易通过母乳传播。[76][77][78] 若采取恰当的卫生预防措施，则不易发生垂直传播。[79]

  • 一项系统评价称院内传播见于 44% 患者；然而，这一评价的局限性在于病例系列来自武汉暴发早期，那时机构尚未采取合适的感染防控措施。[80] 截至 2020 年 10 月 26 日，在英国 NHS 中，医院获得性感染（定义为入院 7 天以上建立诊断的患者）约占感染总数的 17％，某些地区高达 25％。[81] 对暴露于指示病例（非气溶胶生成性操作）的医务工作者进行的研究发现，采取接触和飞沫防护措施时，几乎未发现院内感染。[54][82]

与症状有关的传播动力学

  • 有症状传播

    • 有症状患者（尤其是症状发作时）最具传播性。[2][83][84][85][86][87][88][89]

  • 症状出现前传播

    • 潜伏期可能发生传播，通常在症状发作前 1 至 3 天。[2]

    • 据报道，症状出现前发生传播的病例在中国有 12.6%，在新加坡有 6.4%。[90][91]

    • 无症状患者可能是暂时无症状，也可能持续无症状。

  • 无症状传播

    • 已有来自无症状病例（未出现症状的实验室确诊病例）的传播记录。[92][93] 然而，相关证据有限，且世界卫生组织指出，与有症状病例相比，无症状病例传播病毒的可能性要小得多，且无症状病例并不是总体流行动态的主要驱动因素。[94][95] 据多项研究报告，未发现从 SARS-CoV-2 携带者发生无症状传播的证据。[96][97][98]

    • 人群中无症状病例的患病率难以估量。一项对超过 50,000 人进行的 meta 分析发现，15.6% 的确诊病例在检测时无症状，近半数病例在之后出现症状。[99] 然而，根据研究人群的不同，对无症状病例比例的估值差异很大，从 1.2% 到 80% 不等。[100][101][102][103][104][105][106] 感染后在整个感染过程中持续无症状患者的比例总估值为 20%。[107]

    • 在无症状传播中，医务工作者可能是因素之一。在接触感染患者的医院部门工作的医务工作者中，约 7.6% SARS-CoV-2 抗体检测呈阳性；然而，这些工作者中只有 58% 表示此前有症状。[108] 一项针对近 2800 名医务工作者进行的横断面研究发现，5.4％ 面对 COVID-19 的无症状医务工作者，检测结果呈阳性，而未面对 COVID-19 的无症状医务工作者，检测结果阳性率则为 0.6％。[109]

    • 儿童更可能无症状。[99] 儿童无症状病例的汇总比例被认为较高（约 40%）。[110][111] 然而，最近一项研究发现，儿童的无症状感染率为 1%，而成人为 9%。[112]

超级传播事件

  • 已有超级传播事件报道。这些事件与暴发初期的爆炸性增长，以及后期持续传播有关。[113]

  • 报道的传播事件包括教堂/宗教集会、家庭聚会、婚礼、合唱团排练、露宿青年营或高中课外活动、健身操课、室内娱乐性运动、商务会议以及呼叫中心办公。[53][114][115][116] 据报道，广泛传播也已发生在长期照护机构、收容所、监狱、非法移民拘留中心、肉类和家禽加工厂房以及大型邮轮之上。[117][118][119][120][121][122][123][124]

  • 有限传播已在托儿所、学校和大学中有报道，且感染病例可能将感染传播给家庭成员。[125][126][127]

  • 某些个体是病毒超级脱落者，但是超级传播者事件背后的原因，通常不仅仅是病毒脱落量过大，而更为复杂，可能包括多种行为、宿主和环境因素。[128]

病毒传播因素

  • 潜伏期

    • 潜伏期估计为 1 至 14 天，中位时间为 5 至 6 天。[2][129][130] 传染性在症状发作前 1 天左右达到峰值，并在 7 天内下降。[53]

  • 基本传染数（R₀）

    • 初步报告提示，基本传染数（即从感染者处获得感染的人数）据估计为 2.2-3.3。[47][131][132] 美国疾病预防控制中心目前给出的最佳估值为 2.5（截至 2020 年 9 月 10 日）。[133]

    • 公共卫生措施（例如保持社交距离）落实到位时，R₀ 降低。[134]

  • 人际传播间隔时间

    • 从原发患者出现症状开始，到通过传播链感染的患者症状发作之间的时间，估计约为 5 至 6 天。[135]

  • 续发率

    • 续发率为暴露于指示病例（或原发病例）而患病的患者比例。

    • 家庭总体续发率为 18.1％；但是，各研究之间存在显著异质性，比率从 3.9％ 至 54.9％ 不等。有症状指示病例比无症状病例比率更高，成人比儿童感染易感性更高。与其他家庭成员相比，指示病例的配偶更易受到感染。据估计，医疗机构中续发率约为 0.7％。[136]

    • 指示病例所有密切接触者的续发率约为 0.45% 至 3.7%。[94][137][138]

    • 根据一项针对 391 例指示病例的 3410 名密切接触者的研究，续发率随指示病例严重程度而上升（即无症状病例为 0.3%，而重症/危重病例则为 6.2%）。[94]

    • 与症状前患者密切接触引起的总续发率约为 3.3％，其中家庭接触占 16.1％，社交接触占 1.1％，工作接触占 0％。[139]

    • 与年龄较大的儿童相比，<5 岁的儿童续发率较低，如果家庭指示病例为母体，则感染风险更高。[140] 托儿所或学校中的儿童续发率为 1.2%。[141]

  • 病毒载量

    • 在感染早期，上呼吸道（鼻咽和口咽）中的病毒载量最高，然后在下呼吸道中（痰）增加。症状发作后病毒载量迅速下降。重症患者病毒载量高于轻症患者。[53]

    • 无症状患者和轻症患者的上呼吸道病毒载量相当。[142]

  • 病毒脱落

    • 据估计，症状消退后，病毒脱落的中位持续时间为 8 至 20 天。然而，已在各种样本中检测到脱落最长达 60 天，甚至在 1 名孕妇中检测到脱落时间为 104 天。[143][144][145][146][147][148][149]

    • 有症状患者病毒脱落持续时间比无症状患者更长（分别为 25.2 天和 22.6 天），重症患者也比轻症患者持续时间长（分别为 21 天和 14 天）。[150][151]

    • 感染期远短于可检测出病毒脱落的持续时间。轻中症患者出现症状 10 天后，或者重症或危重症患者出现症状 20 天后，尽管病毒持续脱落，但未分离出活病毒。关于持续性无症状感染者病毒脱落动力学的数据不一致。[53] 暂无具备说服力的证据表明病毒脱落持续时间与传染性持续时间相关。[152]

    • 与长时间病毒脱落有关的因素包括男性、高龄、合并高血压、症状发作后入院延迟或入院时呈重症，以及使用有创机械通气或皮质类固醇。[153]

病理生理学

病理生理学尚未完全了解；但是，更多信息正在获取。[154]

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 病毒复制周期BMJ. 2020;371:m3862 [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@1c85cfd5

血管紧张素转换酶-2（ACE2） 受体

  • 严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）可与 ACE2 受体结合，表明其与 SARS 具有相似的发病机制。[44][155]

  • 与 SARS-CoV-1 相比而言，SARS-CoV-2 突触糖蛋白受体结合域的独特结构特征（促使病毒侵入宿主细胞），使其对宿主细胞 ACE2 具有更高的结合亲和力。[156] 其他 SARS 样冠状病毒中不存在这种弗林蛋白酶样切割位点。[157] 在所有被测病毒种类中，SARS-CoV-2 刺突蛋白和人类 ACE2 之间的结合能最高，表明只有 SARS-CoV-2 刺突蛋白发生了进化，可结合并感染表达 ACE2 的人类细胞。[158]

  • 来自其他冠状病毒机制证据表明，SARS-CoV-2 可能下调 ACE2，导致血浆血管紧张素-II 毒性过度蓄积，从而可能诱发急性呼吸窘迫综合征和暴发性心肌炎。[159][160]

  • 根据对源自人类主要生理系统的单细胞 RNA 测序数据集进行分析，认为包括肺、心脏、食道、肾脏、膀胱和回肠在内的器官，由于其 ACE2 表达水平，而更容易受到 SARS-CoV-2 感染。[161] 这可以解释与感染相关的肺外表现。

  • 与成人相比，年龄 <10 岁的儿童鼻上皮中 ACE2 表达水平较低，这可能解释了为什么 COVID-19 在儿童中的流行率较低；但是，对此需要进一步的研究。[162]

跨膜丝氨酸蛋白酶 2（TMPRSS2）

  • SARS-CoV-2 使用宿主 TMPRSS2 进行 S 蛋白活化以及病毒和宿主细胞膜融合。[163]

  • 相比亚洲人群、拉丁人群、白人和混合种族/民族的人群，黑人鼻粘膜上皮中 TMPRSS2 表达水平更高，这可能是一个导致黑人感染负担更重的因素。[164]

尸检研究

  • 肺：尸检结果表明，因呼吸衰竭而死亡的患者有渗出性弥漫性肺泡损伤证据，伴大量毛细血管充血，且常伴微血栓形成。透明膜形成和肺细胞非典型增生十分常见。显微镜和大体两个水平均已发现肺动脉血栓物质阻塞。患者同时存在全身血栓性微血管病体征。与细胞内病毒存在和破裂细胞膜有关的严重内皮损伤已得到注意。其他发现包括支气管肺炎、肺栓塞、肺泡出血和血管炎。通过填充性血管新生产生的显著新血管生长使 COVID-19 肺部病变与重度流感感染不同。[165][166][167][168][169][170]

  • 神经：一项尸检研究中，脑样本组织病理学检查显示低氧改变，但无病毒所致脑炎或其他特定颅脑改变。脑组织中检测到低水平病毒。[171] 另一项研究发现了轻度的神经病理改变，最常见的是脑干中明显的神经炎性改变。[172]

  • 心肌：尸检研究中，常于心肌组织检测出 SARS-CoV-2。[173] 小儿多系统炎性综合征儿童心肌组织中据报道已发现病毒和炎性改变。[174]

  • 免疫学：免疫浸润评估显示，肺和其他若干器官中明显存在中性粒细胞聚集。中性粒细胞栓由中性粒细胞和中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular trap, NET）组成，或是 NET 和血小板的聚集体，存在于心脏、肾脏、肝脏和大脑中。因此，NET 可能在与 SARS-CoV-2 感染相关的凝血异常中起作用。与零星存在的病毒相比，聚集的中性粒细胞和 NET 不成比例，表明发生了自主的适应不良性免疫反应。[175]

  • 其他：尸检的其他新发现包括胰腺炎、心包炎、肾上腺微小梗死、继发性弥漫性毛霉菌病和脑小胶质细胞活化。[176]

内皮功能障碍

  • 有一个假说认为 COVID-19 是一种内皮性疾病。[177][178][179] 内皮病和血小板活化似乎是住院患者 COVID-19 重要特征，并可能与凝血异常、重症和死亡相关。[180]

  • 高粘血症在患者中有所报道。已知其可损伤内皮，且为血栓形成的已知危险因素。高粘血症与血栓并发症之间的潜在关联值得进行进一步研究。[181]

基因

  • 遗传因素被认为发挥作用。在四例男性重症患者病例系列研究中，发现罕见的 TLR7 X 染色体功能缺失变体，这与干扰素应答受损有关。[182]

  • 呼吸衰竭患者染色体 3p21.31 基因簇上发现了一个新易感基因位点，可能证实 ABO 血型系统的涉及。[183]

分类

世界卫生组织：COVID-19 病严重程度[2]

轻症

  • 有症状患者符合 COVID-19 病例定义，无缺氧或肺炎证据。

  • 常见症状包括发热、咳嗽、乏力、厌食、呼吸困难和肌痛。其他非特异性症状包括咽痛、鼻塞、头痛、腹泻、恶心/呕吐和嗅觉/味觉丧失。

  • 老年人和免疫抑制者可能会出现非典型症状（例如乏力、警觉性降低、活动能力下降、腹泻、纳差、谵妄、无发热）。

  • 由于妊娠生理适应、不良妊娠事件（例如呼吸困难、发热、胃肠道症状、乏力）或其他疾病（例如疟疾）等所致症状，可能会与 COVID-19 症状产生交叠。

中度病变

  • 青少年或成人：肺炎临床征象（即发热、咳嗽、呼吸困难、呼吸加快），但无重症肺炎征象，包括室内空气中，血氧饱和度（SpO₂）≥90％。

  • 儿童：非重症肺炎临床征象（即咳嗽或呼吸困难加呼吸加快和/或胸部凹陷），无重症肺炎征象。呼吸加快定义为：

    • <2 月龄：呼吸 ≥60 次/min

    • 2-11 月龄：呼吸 ≥50 次/min

    • 1-5 岁：呼吸 ≥40 次/min。

  • 尽管诊断可基于临床进行，但胸部影像学检查可辅助诊断，识别或排除肺部并发症。

严重疾病

  • 青少年或成人：肺炎临床征象（即发热、咳嗽、呼吸困难、呼吸加快）加以下其中一项：

    • 呼吸频率≥30 次/分

    • 重症呼吸窘迫

    • 室内空气环境中，SpO₂ ≤90％。

  • 儿童：肺炎临床征象（即咳嗽或呼吸困难），加以下至少一项：

    • 中央型紫绀或 SpO₂ <90%

    • 严重呼吸窘迫（例如呼吸加快、痰鸣音、非常严重的胸部凹陷）

    • 一般性危险征象：无法母乳喂养或饮水、昏睡或无意识，或出现惊厥

    • 呼吸加快（<2 月龄：呼吸 ≥60 次/分；2-11 月龄：呼吸 ≥50 次/分；1-5 岁：呼吸 ≥40 次/分）。

  • 尽管诊断可基于临床进行，但胸部影像学检查可辅助诊断，识别或排除肺部并发症。

危重疾病

  • 出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒症或脓毒性休克。

  • 其他并发症包括急性肺栓塞、急性冠状动脉综合征、急性卒中和谵妄。

美国国立卫生研究院：COVID-19 临床分类[3]

无症状或症状前感染

  • 严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）呈阳性，但无症状者。

轻症

  • 表现各种症状和征象（例如发热、咳嗽、咽痛、周身不适、头痛、肌肉疼痛），但无呼吸短促、呼吸困难或影像学检查异常者。

中度疾病

  • 通过临床评估或影像学检查证实有下呼吸道疾病证据，且在海平面室内空气中，氧饱和度（SpO₂）>93％。

重度疾病

  • 呼吸频率 >30次/分，在海平面室内空气中，氧饱和度（SpO₂）≤93％，氧动脉分压与吸入氧分数（PaO₂/FiO₂）比率 <300，或肺浸润 >50％ 者。

重大疾病

  • 伴呼吸衰竭、脓毒性休克和/或多器官功能障碍者。

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