病因学

病毒学

  • 严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2)是一种过去未曾了解的 β 属冠状病毒,在中国湖北省武汉市 2019 年 12 月暴发不明原因肺炎患者群体的支气管肺泡灌洗液标本中得以发现。[38]

  • 冠状病毒是一大类有包膜 RNA 病毒,其中部分可导致人类患病(例如,普通感冒、严重急性呼吸综合征[SARS]、中东呼吸综合征[MERS]等),还有一些会在哺乳类和鸟类等动物中进行传播。动物冠状病毒很少会传播给人类,从而像 SARS 和 MERS 一样在人际间发生传播。 

  • SARS-CoV-2 属于 冠状病毒科轮状病毒亚属,为已知的第七种可感染人类的冠状病毒。已发现该病毒与蝙蝠所携带的 SARS 样冠状病毒相似,但却不同于 SARS-CoV 和 MERS-CoV。[39][40] 已经测出该病毒的全基因组序列,并在 GenBank 数据库进行发布。 GenBank external link opens in a new window

  • 初步研究表明,中国 SARS-CoV-2 病毒有两种主要类型(或毒株),分别命名为 L 型和 S 型。武汉暴发的早期,发现 L 型流行性更强,并可能更具侵略性(尽管这是一种推测),但其复制频率在 1 月初后有所下降。这一发现的相关性在现阶段尚未明确,需行进一步研究。[41]

com.bmj.content.model.Caption@3dd3cf54[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 图示严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2)电镜下观察的超微结构形态美国疾病预防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention) [Citation ends].

病毒来源

  • 疫情暴发最初阶段的多数患者称与华南海鲜市场(活禽或海鲜水产市场)有关,表明该病毒为人畜共患的起源。[4][5][42]

  • 尽管目前尚不清楚可能的动物储存宿主和中间宿主,研究表明其可能由蝙蝠冠状病毒与具体来源未知的冠状病毒重组而成;然而,这还有待查证。[39][40][43][44] 穿山甲被提示可能为中间宿主,因其为 SARS-CoV-2 样冠状病毒天然储存库。[45][46] 最初暴发后超过 5 个月,该病毒尚未在动物宿主中被发现。[47]

传播动力学

  • 对首批确诊的 425 例病例传播动力学的初步评估发现,2020 年 1 月 1 日之前,55% 的病例与华南海鲜市场有关联,而此后仅 8.6% 的病例与该市场有关。这证实自 2019 年 12 月中旬以来,在密切接触者之间发生了人际传播,包括医务工作者的感染。[42] 

  • 现有证据表明,人际传播主要是通过被感染者咳嗽、打喷嚏、言谈或歌唱时产生的唾液和呼吸道分泌物,以及呼吸道飞沫等感染分泌物与被感染者形成直接、间接或密切接触实现。通过传播媒介进行传播似乎亦有可能。在气溶胶生成性操作中,医疗机构内可产生空气传播。部分疫情暴发报道表明可能存在社区内气溶胶传播;但是,这些报道与通风不良的室内拥挤空间(例如饭店、合唱团训练、健身操课)有关,对此类聚集性病例的详细调查表明,飞沫和媒介传播亦可解释此类传播报道。进一步研究有待开展。[48]

  • 初步报告提示,传播系数(R₀),即从被感染者处获得感染的人数,据估计为 2.2 至 3.3。[42][49]但是,由于已施行的社交疏离措施,R₀ 实际可能较之更低。[50]

  • 与铜(最多 4 小时)和硬纸板(最多 24 小时)相比,该病毒在塑料和不锈钢表面(最多 72 小时)更为稳定。[51] 医疗环境中,病毒在普通病房和重症监护病房中广泛分布于空气和物体表面(例如地板、垃圾桶、病床扶手和计算机鼠标),其中重症监护病房污染风险更高。[52] 尽管已在一系列急性疾病医疗环境物品表面和空气样本中检测到病毒 RNA,但尚未从这些样本中培养出病毒,表明沉积物可能为无活性病毒 RNA。[53]

  • 已在粪便中检测出病毒。COVID-19 患者粪便 SARS-CoV-2 RNA 汇总检出率约为 44%。女性患者、有胃肠道症状的患者和重症患者检出率较高。[54] 观察性证据和机械证据支持 SARS-CoV-2 可感染胃肠道并从胃肠道脱落的假设。[55] 尽管粪口传播(或通过粪便气溶胶产生呼吸道传播)存在可能,但尚未见报道。

  • 尚不清楚存在于其他体液中的该病毒对传播的作用;但是,病毒已在血液、脑脊液、心包液、胸腔积液、胎盘组织、尿液、精液、唾液、泪液和结膜分泌物中得以检出。[56][57][58][59][60][61][62][63][64] 此类体液中病毒或病毒组分的存在,或病毒 RNA 的脱落,不一定等同于传染。性传播感染尚未见报道。[63]在少数患者中耳和乳突中发现 SARS-CoV-2 病毒。[65]

  • 据报道,44% 的患者为医务工作者和患者产生的院内感染。[66] 疫情暴发高峰期间,伦敦一家主要教学医院的院内感染率约为 15%,该队列研究病死率为 36%。[67] 近期报道指出,暴露于指示病例(非气溶胶生成性操作)的医务工作者,采取接触和飞沫防护措施时,未发现院内感染。[48]

  • 广泛传播事件已在长期护理机构、收容所、肉制品加工机构、监狱和游轮上(“钻石公主”号 3700 名乘客和船员中,有 19% 受到感染)有所报道。[68][69][70][71][72][73][74] 在美国 23 个州和 239 个肉类和家禽加工厂房工作人员中,大约报道了 16,000 例病例,其中 87% 病例发生于外族或少数族裔。[75] 尚缺乏学校环境中传播的证据。[76]

  • 据报道,来自家庭聚会、婚礼、合唱团排练、健身操课、宗教聚会和教堂礼拜的聚集性病例。[77][78][79][80][81][82] 根据一项美国空军基地的研究,非药物干预(例如入境隔离、社交疏离、布料面罩、快速隔离)可抑制发病率,并限制聚集环境中的扩散。[83]

  • 所有密切接触者的续发率约为 0.45% 至 0.7%。[84][85] 家庭成员续发率较高,为 4.6% 至 30%。[84][85][86][87]指示病例(即原发病例)配偶续发率较高。在一项研究中,指示病例患者自症状发作起即开始自行隔离,该比率则降至 0%。[87] 与成年人相比,儿童续发率较低。一项研究表明,儿童续发率为 6.1%;与年龄较大的儿童相比,暴露于感染家庭成员后,年龄 <5 岁儿童的感染率较低(1.3%)。如果家庭指示病例为母亲,儿童继发感染的风险则较高。[88]

有症状传播

  • 传播主要通过有症状者通过呼吸道飞沫密切接触、与感染者直接接触或污染物体及表面产生接触等方式传与他人。[2]

症状出现前传播

  • 潜伏期估计为 1 至 14 天,中位时间为 5 至 6 天。部分患者可于潜伏期即具有传染性,通常在症状发作之前 1 至 3 天。对于症状出现前传播,病毒仍需通过感染性飞沫,或与感染者体液产生直接或间接接触进行播散。[2]

  • 在中国,据报道 12.6% 病例表现为症状出现前发生传播。[89] 一项新加坡研究在七个聚集性发作病例中,发现 6.4% 患者在症状发作前 1 至 3 天可能已发生症状前传播。[90]

  • 与症状前患者的密切接触总续发率约为 3.3%,其中家庭接触为 16.1%,社会接触为 1.1%,工作接触为 0%。[91]

无症状传播

  • 无症状病例是未出现症状的实验室确认病例。尽管认为当患者有症状时(尤其是症状发作前后)最易发生传播,但部分证据表明,有可能发生无症状携带者传播。[92][93][94][95][96][97][98] 根据世界卫生组织报道,无症状者传播病毒的可能性远低于有症状者。[99] 在某一有 455 名接触者的无症状患者病例中,未发现任一接触者(包括其他患者、家庭成员和医务工作者)遭到感染。[100] 在一项队列研究中,多数无症状感染者在整个感染过程中均无症状。[101] 另一项小型回顾性队列研究在平均 85 天内未发现 9 名携带者向其他密切接触者形成无症状传播的证据。[102] 尽管拥有可信的数据,但仍有少量疑似无症状传播证据。[103]

  • 人群中无症状病例的患病率难以估量。对超过 50,000 名患者进行的荟萃分析发现,已确诊 COVID-19 患者中,约有 15.6% 无症状,这些患者中有近半数将在随后出现症状。儿童更易出现无症状感染。[104] 大样本(>1000 例)研究估计,COVID-19 感染者中,1.2% 至 12.9% 可能无症状。[105] 迄今为止,最佳证据来自“钻石公主”号游轮,其被隔离检疫,所有乘客和乘务人员都接受了反复检测和严密监护。一项模型研究发现,约 700 名确诊感染者(18%)无症状。[106] 然而,一项对从武汉城撤离公民进行的日本研究估计,这一比例接近 31%。[107] 来自一个约有 3000 人的意大利偏僻村庄早期数据估计,此数值更高达 50% 至 75%。[108] 其他研究得出的患病率则从 4% 至 80% 不等。[109] 一篇 16 个队列的叙述性综述发现,无症状感染率可高达 40% 至 45%。[110]

  • 来自美国长期照护机构数据发现,检测结果为阳性的患者中,30% 在检测当天无症状(或为症状前)。[111] 在一个运作成熟的护理机构中,64% 的居住者在一名居住者检测发现阳性 3 天后呈阳性检测结果;检测呈阳性并参加时点患病率调查的居住者中,56% 在检测时无症状,但大多数进而出现继发症状。[112]

  • 来自医务工作者的无症状传播,可能是传播来源。在接触 COVID-19 患者的医院部门工作达 1 个月的 249 名医护人员中,7.6% SARS-CoV-2 抗体检测呈阳性;但是,只有 58% 血清学阳性患者诉称出现病毒性疾病发病初期症状。[113] 一项针对近 2800 名医务工作者进行的横断面研究发现,5.4% 面对 COVID-19 的无症状医务工作者,检测结果呈阳性,而未面对 COVID-19 的无症状医务工作者,检测结果阳性率则为 0.6%。[114]

  • 在家庭聚集病例中已有无症状(或轻微症状)传播报道。[115]

  • 儿童无症状病例的比例被认为较高,儿童可能对于社区传播有一定作用。[116] 然而,有一项病例报告显示,一例无症状感染儿童尽管在学校内与他人有密切互动,但并未将疾病传播给其他 172 位密切接触者。这表明儿童的传播动力学可能有所不同。[117]

超级传播事件

  • 多个 COVID-19 超级传播事件得到报道。这些事件与暴发初期的爆炸性增长,以及后期持续传播有关。[118] 

  • 超级传播者 可传染包括医务工作者在内的大量接触者。该现象在严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS)、埃博拉病毒感染,和 MERS 等传染性疾病中广为存在。[119][120]

  • 其中某些个体也是病毒“超级流出者”(supershedders),但是超级传播者事件背后的原因,通常比仅仅是超出常量的病毒流出更为复杂,而可能包括多种行为和环境因素。[119]

围产期传播

  • 尽管存在可疑病例,但目前缺乏围产期传播证据。[121]一例可疑宫内传播,和另一例经证实的胎盘传播,已见诸报道。[122][123] 新生儿感染不常见;一项系统评价中,4% 新生儿存在产后确诊感染。婴儿通过阴道分娩、母乳喂养或与经允许与母体接触,感染率并未升高。[124]病毒片段已在母乳中检测得出,但其意义尚不清楚。[125][126][127]

  • 若采取恰当的卫生预防措施,则不易产生围产期传播。在一项对 1481 例分娩的研究中,8% 的母体 SARS-CoV-2 检测呈阳性。约 83% 新生儿与母体同室,并进行母乳喂养。出生后 5 至 7 天和 14 天接受 SARS-CoV-2 逆转录聚合酶链反应(reverse-transcription polymerase chain reaction, RT-PCR)检测的所有新生儿均呈阴性。[128]

病毒载量和脱落

  • 症状发作后不久,即于鼻和咽拭子中检测出较高病毒载量,故认为病毒脱落模式可能与流感患者相仿。相较于有症状患者,无症状患者病毒载量与其接近。[129][130]高基线病毒载量可能与更严重疾病和疾病进展风险有关。[131]

  • 症状出现第一周时,程度较轻或呈前驱性,咽病毒脱落较高,在症状出现第 4 天达到高峰。这表明病毒在上呼吸道组织中复制活跃。[132] 

  • 据估计,症状消失后,病毒脱落的中位时间为 8 至 20 天。然而,病毒也曾在愈后长达 60 天于多种标本中被发现,一名孕妇甚至在 104 天时被发现。[133][134][135][136][137][138][139] 病毒脱落一直持续,直至非存活者最终死亡。[133] 

  • 有症状患者病毒脱落持续时间比无症状患者更长(分别为 25.2 天和 22.6 天)。[140]相较于重症,轻症患者的病毒脱落中位时间较短(分别为 21 天和 14 天)。[141]

  • 41% 患者中检测到粪便中的病毒脱落。[142] 粪便样本中的病毒脱落时间明显长于呼吸道和血清样本。病毒脱落的中位时间在粪便样本中为 22 天,而在呼吸道样本和血清样本中分别为 18 天和 16 天。[141]

  • 与长时间病毒脱落有关的因素包括男性、高龄、合并高血压、症状发作后入院延迟或入院时呈重症,以及使用有创机械通气或皮质类固醇。[143]

  • 暂无具备说服力的证据表明病毒脱落持续时间与传染性持续时间相关。[144]

病理生理学

COVID-19 病理生理学目前尚未被完全理解;然而,已确认 SARS-CoV-2 可与人体血管紧张转换酶-2(Angiotensin-converting Enzyme-2, ACE2) 受体结合,表明其与 SARS 具有相似的发病机制。[40][145] 与 SARS-CoV 相比而言,SARS-CoV-2 突触糖蛋白受体结合域的独特结构特征(促使病毒侵入宿主细胞),使其对宿主细胞 ACE2 具有更高的结合亲和力。[146] 来自其他冠状病毒机制证据表明,SARS-CoV-2 可能下调 ACE2,导致血浆血管紧张素-II 毒性过度蓄积,从而可能诱发急性呼吸窘迫综合征和暴发性心肌炎。[147][148]

根据对源自人类主要生理系统的单细胞 RNA 测序数据集进行分析,认为包括肺、心脏、食道、肾脏、膀胱和回肠在内的器官,由于其 ACE2 表达水平,而更容易受到 SARS-CoV-2 感染。[149] 这可以解释与感染相关的肺外表现。与成人相比,年龄 <10 岁的儿童鼻上皮中 ACE2 表达水平较低,这可能解释了为什么 COVID-19 在儿童中的流行率较低;但是,对此需要进一步的研究。[150]

该病毒使用宿主跨膜丝氨酸蛋白酶 2(transmembrane protease serine 2, TMPRSS2)进行 S 蛋白活化以及病毒和宿主细胞膜融合。[151] 在病毒棘突蛋白中发现 furin 蛋白酶切位点,这并不存在于其他 SARS 样冠状病毒中。[152]

尸检结果表明,因呼吸衰竭而死亡的患者有渗出性弥漫性肺泡损伤证据,伴大量毛细血管充血,且常伴微血栓形成。透明膜形成和肺细胞非典型增生十分常见。显微镜和大体两个水平均已发现肺动脉血栓物质阻塞。患者同时存在全身血栓性微血管病体征。与细胞内病毒存在和破裂细胞膜有关的严重内皮损伤已得到注意。其他发现包括支气管肺炎、肺栓塞、肺泡出血和血管炎。通过填充性血管新生产生的显著新血管生长使 COVID-19 肺部病变与重度流感感染不同。[153][154][155][156][157][158]

一项尸检研究中,脑样本组织病理学检查显示低氧改变,但无病毒所致脑炎或其他特定颅脑改变。脑组织中检测到低水平病毒。[159] 尸检研究中也常于心肌组织检测出该病毒。[160]

有一个假说认为 COVID-19 是一种内皮性疾病。[161][162][163] 内皮病和血小板活化似乎是住院患者 COVID-19 重要特征,并可能与凝血异常、重症和死亡相关。[164] 高粘血症在患者中有所报道。已知其可损伤内皮,且为血栓形成的已知危险因素。高粘血症与血栓并发症之间的潜在关联值得进行进一步研究。[165]

遗传因素被认为在发病机制中发挥作用。在四例男性重症患者病例系列研究中,发现罕见的 TLR7 X 染色体功能缺失变体,这与干扰素应答受损有关。[166]

分类

世界卫生组织:COVID-19 病严重程度[2]

轻症

  • 有症状患者符合 COVID-19 病例定义,无缺氧或肺炎证据。

  • 常见症状包括发热、咳嗽、乏力、厌食、呼吸困难和肌痛。其他非特异性症状包括咽痛、鼻塞、头痛、腹泻、恶心/呕吐和嗅觉/味觉丧失。

  • 老年人和免疫抑制者可能会出现非典型症状(例如乏力、警觉性降低、活动能力下降、腹泻、纳差、谵妄、无发热)。

  • 由于妊娠生理适应、不良妊娠事件(例如呼吸困难、发热、胃肠道症状、乏力)或其他疾病(例如疟疾)等所致症状,可能会与 COVID-19 症状产生交叠。

中度病变

  • 青少年或成人:肺炎临床征象(即发热、咳嗽、呼吸困难、呼吸加快),但无重症肺炎征象,包括室内空气中,血氧饱和度(SpO₂)≥90%。

  • 儿童:非重症肺炎临床征象(即咳嗽或呼吸困难加呼吸加快和/或胸部凹陷),无重症肺炎征象。呼吸加快定义为:

    • <2 月龄:呼吸 ≥60 次/min

    • 2-11 月龄:呼吸 ≥50 次/min

    • 1-5 岁:呼吸 ≥40 次/min。

  • 尽管诊断可基于临床进行,但胸部影像学检查可辅助诊断,识别或排除肺部并发症。

严重疾病

  • 青少年或成人:肺炎临床征象(即发热、咳嗽、呼吸困难、呼吸加快)加以下其中一项:

    • 呼吸频率≥30 次/分

    • 重症呼吸窘迫

    • 室内空气环境中,SpO₂ ≤90%。

  • 儿童:肺炎临床征象(即咳嗽或呼吸困难),加以下至少一项:

    • 中央型紫绀或 SpO₂ <90%

    • 严重呼吸窘迫(例如呼吸加快、痰鸣音、非常严重的胸部凹陷)

    • 一般性危险征象

    • 无法摄入母乳或无法饮水、昏睡或昏迷,亦或出现惊厥。

  • 尽管诊断可基于临床进行,但胸部影像学检查可辅助诊断,识别或排除肺部并发症。

危重疾病

  • 出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症或脓毒性休克。

  • 其他并发症包括急性肺栓塞、急性冠状动脉综合征、急性卒中和谵妄。

美国国立卫生研究院:COVID-19 临床分类[3]

无症状或症状前感染

  • 严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)呈阳性,但无症状者。

轻症

  • 表现各种症状和征象(例如发热、咳嗽、咽痛、周身不适、头痛、肌肉疼痛),但无呼吸短促、呼吸困难或影像学检查异常者。

中度疾病

  • 通过临床评估或影像学检查证实有下呼吸道疾病证据,且在海平面室内空气中,氧饱和度(SpO₂)>93%。

重度疾病

  • 呼吸频率 >30次/分,在海平面室内空气中,氧饱和度(SpO₂)≤93%,氧动脉分压与吸入氧分数(PaO₂/FiO₂)比率 <300,或肺浸润 >50% 者。

重大疾病

  • 伴呼吸衰竭、脓毒性休克和/或多器官功能障碍者。

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