新兴治疗

简介

各种 COVID-19 治疗方法在全世界进行临床试验。 Global coronavirus COVID-19 clinical trial tracker Opens in new window 已有若干治疗方法出于同情性基础超说明书使用，或作为临床试验的一部分加以使用。 WHO: off-label use of medicines for COVID-19 Opens in new window 重要的是需注意，此类药物可能伴有严重不良反应，并且这些不良反应可能与 COVID-19 临床表现产生交叠。这些药物也可能增加老年患者或合并基础疾病患者的死亡风险（例如可导致 QT 间期延长的药物可能增加心源性死亡风险）。[640] 对患者固有用药之间的药物相互作用，以及药物-疾病相互作用（例如炎症对于 COVID-19 药物代谢的作用），必须加以考虑。[641] 目前正在开展国际试验，以确定可能获益的治疗方法，例如世界卫生组织（World Health Organization, WHO）团结试验（在 30 个国家进行的全球最大规模 COVID-19 治疗随机对照试验）和英国 COVID-19 治疗随机评估（randomised evaluation of COVID-19 therapy, RECOVERY）试验。 WHO: “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatments Opens in new window RECOVERY trial Opens in new window

恢复期血浆

正在进行临床试验，以确定含有严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）抗体的恢复期血浆在 COVID-19 患者中的安全性和有效性。在美国，食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）已发出对恢复期血浆的紧急使用授权，用于住院患者 COVID-19 治疗。[642] 在此之前，进行了一项对 35,000 余名患者进行的开放标签、多中心、扩展获取计划预印本（未经同行评审）研究，其提示诊断后 3 天内给予恢复期血浆，可使住院患者 7 日死亡率降低 9%，若在 4 天后或更长时间后给予，则降低 12％。[643] 对总共 5444 名患者进行的荟萃分析和系统评价发现，恢复期血浆的使用降低了死亡率，增加了病毒清除率，并改善了 COVID-19 患者临床状况；然而，证据质量较为低下，需行进一步随机对照试验。[644] 一项在中度疾病住院患者中进行的开放标签、随机对照试验发现，恢复期血浆与减少重症进展或全因死亡无相关性。[645] Cochrane 评价作者不确定恢复期血浆是否可使住院 COVID-19 患者获益。目前关于恢复期血浆用于治疗住院患者的安全性和有效性的证据的确定性低或极低。[646] 美国国立卫生研究院称，目前尚无充分证据支持或反对使用恢复期血浆治疗 COVID-19。[3] 美国传染病学会仅在临床试验背景下建议给予恢复期血浆。[543]

单克隆抗体治疗

SARS-CoV-2 单克隆抗体有望用于 COVID-19 预防和治疗。 此类抗体与 SARS-CoV-2 表面刺突蛋白受体结合域结合，从而阻止病毒与血管紧张素转换酶 2（angiotensin-converting enzyme-2, ACE2）宿主细胞表面受体结合。[647] 多抗体鸡尾酒治疗目前已在进行临床试验。REGN-COV2（REGN10933 联合 RGN10987）正在进行住院和门诊治疗 2/3 期临床试验。[648] 制药商的一份新闻稿指出，REGN-COV2 减少了病毒载量，并减少了门诊患者对于其他诊疗的需求。[649] 制药商已向美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）提交了一项申请，授权对轻中度疾病，有较高不良结局风险的成人门诊患者，进行紧急使用。在住院患者试验中，由于潜在的安全信号和暂时不利的风险/获益，因此需要高流量给氧或机械通气的患者暂停入组。但是，无需给氧或仅予低流量给氧的住院患者入组招募仍在继续。[650] 英国 RECOVERY 临床试验正在研究在常规标准护理的基础上加用 REGN-COV2（与仅进行标准护理相比较）是否会影响患者 28天全因死亡率。[651] 目前仅推荐在临床试验背景下使用 REGN-COV2。[652] LY-CoV016 和 LY-CoV555（bamlanivimab）联合给药目前正在进行轻中度疾病患者随机、安慰剂对照 2 期试验。中期结果显示，该药物联合应用，可在第 11 天降低病毒载量，减轻症状严重程度，并减少住院治疗。[653] 制药商已向 FDA 提出 LY-CoV555 紧急使用许可申请，可用于近期被诊断为轻中度疾病的高危患者单药治疗，并预期不久后将提交联合治疗申请。另一项研究 bamlanivimab 对于住院患者疗效的试验已被暂停，原因在于试验数据表明 bamlanivimab 不易帮助住院患者从晚期疾病中得到恢复。关于 bamlanivimab 的其他研究仍在继续进行，包括近期诊断为轻中度疾病、在门诊环境中近期确诊，以及长期照护机构中居住者和员工的疾病预防。[654] 鸡尾酒治疗 AZD7442（AZD8895 联合 AZD1061）目前处于 2 期试验，并有望进入 3 期试验。来自恢复患者的长效抗体做为鸡尾酒疗法整合入治疗方案，已在进行设计，期望延长抗体半衰期，并期望给药后将防护时间延长到 6 至 12 个月。[655]

羟氯喹/氯喹

羟氯喹和氯喹为口服药物，可用于预防和治疗疟疾，以及用于部分自身免疫性疾病治疗。两种药物均显示出抗 SARS-CoV-2 体外活性；然而，由于羟氯喹不良反应更轻，因此在试验中更为常用。[656][657] 羟氯喹临床试验初步数据似乎较为乐观。[658][659][660] 然而，对当前证据进行的系统评价（截至 9 月 21 日）得出结论称，来自试验研究和队列研究的低效力证据表明羟氯喹对全因死亡率或机械通气需求无积极影响。试验研究的低效力证据表明羟氯喹对气管插管或死亡及出院无积极影响，而队列研究关于这些结局的证据则仍不够充分。数据不足以支持羟氯喹对其他结局的治疗获益（例如重症监护病房收治、症状缓解）。对门诊患者起始使用羟氯喹的试验中，证据不足以表明它可以减少住院治疗；然而，队列研究证据不足。[661][662] 一项预印本荟萃分析发现，在非住院患者中早期使用羟氯喹，可将感染、住院和死亡风险（共同归为复合结局 - 研究限制）降低 24%，严重心脏不良事件未见报道。[663] 针对 43 个主要为回顾性或前瞻性观察性预印本研究的系统评价亦发现，对于门诊患者早期加以使用，可见疗效。[664] 羟氯喹用以预防 COVID-19（主要是针对医务工作者）的研究正在进行中。一项针对 132 名医务工作者的随机双盲安慰剂对照试验发现，与使用安慰剂相比，每天接受羟氯喹治疗达 8 周的受试者感染率无显著差异，并且在羟氯喹组中，轻度不良反应更为常见。然而，该试验已提前终止，可能不具有足够效能发现有重要临床意义的差异。[665] WHO 和美国国立卫生研究院以缺乏疗效为由，提前中止了羟氯喹临床试验。WHO 团结试验中期结果发现，羟氯喹似乎对住院患者 28 天死亡率或住院疗程几乎不具影响。[566] UK RECOVERY 试验结果发现，与常规诊疗相比，羟氯喹未降低 28 天死亡风险。[666] 美国国立卫生研究院指南制定组不建议在 COVID-19 治疗中使用羟氯喹或氯喹。指南组建议勿对非住院患者同时使用这两种药物，除非是在临床试验中。[3] 根据中等质量证据，美国传染病学会强烈不建议使用羟氯喹或氯喹（联合或不联合阿奇霉素）治疗住院 COVID-19 患者。[543] 由于 FDA 认为羟氯喹和氯喹的潜在获益不再高于已知和潜在风险，故撤回其紧急使用授权。[582] 羟氯喹和氯喹若加以使用，则应对于固有心血管疾病者保持慎重，因其具有引发心律不齐风险，治疗前建议进行基线心电图检查，尤其是对于危重患者。[667][668] 此类药物与其他延长 QT 间期的药物（例如阿奇霉素）联合使用时，需提高警惕，因其具有 QT 间期延长效应和/或室性心动过速效应（包括尖端扭转性室性心动过速）。[669][670][671] 吸入性脂质体羟氯喹 1 期试验已获批准。[672]

洛匹那韦/利托那韦

口服抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂目前被批准用于 HIV 感染治疗。洛匹那韦/利托那韦已用于 COVID-19 治疗的临床试验。某一小型病例系列研究结果发现，洛匹那韦/利托那韦临床获益证据不明确。[673] 一项 200 名重症患者随机对照试验发现，与单纯给予标准治疗（即必要时给予氧气、无创和有创通气、抗生素、血管加压药物、肾脏替代治疗和体外膜氧合）相比，使用洛匹那韦/利托那韦加标准治疗与临床改善时间缩短无显著关联，两组间 28 天死亡率较为接近。[674] 英国 RECOVERY 试验结果发现，洛匹那韦/利托那韦对 COVID-19 住院患者无益。两个治疗组（洛匹那韦/利托那韦与仅接受常规治疗）的 28 天死亡率、进展为需要机械通气或死亡的风险以及住院时间无显著差异。[675] WHO 团结试验中期结果发现，洛匹那韦/利托那韦似乎对住院患者 28 天死亡率或住院疗程几乎不具影响。[566] 但是，洛匹那韦/利托那韦可能缩短症状消退所需时间。[542] 洛匹那韦/利托那韦可致 QT 间期延长，并可增加心动过缓风险，尤其是对于老年、危重患者。[676] 美国国立卫生研究院指南制定组不建议在 COVID-19 治疗中使用洛匹那韦/利托那韦，除非是在临床试验中。[3] Centre for Evidence-Based Medicine: lopinavir/ritonavir – a rapid review of effectiveness in COVID-19 Opens in new window

静脉注射免疫球蛋白

静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）正在某些 COVID-19 患者中进行试验。[5][677] 一项对 58 例 COVID-19 重症患者进行的回顾性研究发现，IVIG 在入院 48 小时内用作辅助治疗，可减少机械通气的使用，减少病房/重症监护病房住院时间，并降低 28 天死亡率；但是，该研究有多重局限性。[678] 目前尚无充分证据建议使用 IVIG 进行 COVID-19 治疗。[679] 美国国立卫生研究院指南制定小组不建议在 COVID-19 治疗中使用非 SARS-CoV-2 特异性 IVIG，除非是在临床试验中。[3]

白细胞介素-6（IL-6）拮抗剂

IL-6 拮抗剂（例如托珠单抗、siltuximab）正在 COVID-19 患者中进行试验，用于治疗病毒诱导的细胞因子释放综合征。此类药物已在某些国家得到批准，用于其他适应症。一项对 23 篇观察性研究的荟萃分析发现，在标准护理基础上加用托珠单抗能降低重症患者的死亡率和机械通气需求。[680] 随机对照 III 期 EMPACTA 试验发现，与安慰剂相比，托珠单抗减少了住院患者对机械通气的需求，但两组死亡率差异无统计学意义。[681] 然而，III 期随机对照试验 COVACTA 未能达到其临床状态方面的主要终点，且发现托珠单抗并没有改善死亡率。[682] 两项试验的完整结果还有待发表。其他随机试验亦得出存在冲突的结果。[683][684][685][686] 美国国立卫生研究院指南制定小组不建议在 COVID-19 治疗中使用 IL-6 拮抗剂，除非是在临床试验中。[3]

IL-1受体拮抗剂

anakinra，一种白细胞介素-1 抑制剂，正在 COVID-19 患者中进行试验，用于治疗病毒诱导性细胞因子释放综合征。其已在某些国家得到批准，用于其他适应症。一项小型回顾性研究发现，对于具有中重度急性呼吸窘迫综合征和高炎症反应的 COVID-19 患者，在给予无创通气和标准治疗（包括羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦）的同时，加用大剂量静脉 anakinra，与 21 天存活率升高相关。[687] 一项小型前瞻性队列研究发现，anakinra 可显著降低重症患者的有创机械通气需求和死亡率。[688] 一项小型回顾性病例系列研究发现，急性低氧性呼吸衰竭发作后，早期起始 anakinra 给药，可能对于细胞因子释放综合征患者有所获益。[689] 由于干预组死亡率过高，一项将 anakinra 与住院患者最佳标准诊疗进行比较的 3 期临床试验已暂停。[690] 美国国立卫生研究院称，目前尚无充分证据支持或反对使用 anakinra 治疗 COVID-19。[3] 英国国家卫生与临床优化研究所声明，目前尚无证据可确定 anakinra 对治疗由 SARS-CoV-2 或类似冠状病毒引发继发性吞噬性淋巴细胞组织细胞增多症的成人和儿童是否有效、安全或符合成本获益。[691]

肿瘤坏死因子 (TNF)-α 抑制剂

英国已启动一项试验，研究阿达木单抗是否能有效治疗社区（包括疗养院）中的患者。该试验将研究两种剂量水平的阿达木单抗，并将对患者进行 4 个月随访。该试验在近期一项声称 TNF 抑制剂可降低风湿性疾病合并 COVID-19 患者的住院几率研究之后进行。[692]

抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）单克隆抗体

一项单中心前瞻性队列研究中，mavrilimumab 对于罹患重症和系统性高炎症非机械通气患者，相较于标准治疗，与临床结局改善相关。[693] 在一项对 39 名患者进行的小型研究中，与仅接受标准治疗的配对对照队列患者相比，Lenzilumab 与高危 COVID-19 重度肺炎患者有创机械通气和/或死亡相对风险降低相关。[694][695]

Janus 激酶抑制剂

Janus 激酶抑制剂（例如 fedratinib、芦可替尼、巴瑞替尼）目前正在进行临床试验，用于治疗 COVID-19 相关性细胞因子释放综合征。[696][697][698] 适应性 COVID-19 治疗试验（Adaptive COVID-19 Treatment Trial）的初步数据表明，与单独使用 remdesivir 相比，巴瑞替尼加用 remdesivir 可缩短住院患者的恢复时间。[699] 美国国立卫生研究院指南制定小组不建议在 COVID-19 治疗中使用 Janus 激酶抑制剂，除非是在临床试验中。[3]

干细胞治疗

干细胞疗法治疗 COVID-19 患者正在进行临床试验。间充质干细胞被认为可减少肺内病理变化，并抑制细胞介导的免疫炎症反应。[700] 美国国立卫生研究院指南制定小组不建议在 COVID-19 治疗中使用间充质干细胞，除非是在临床试验中。[3] 脂肪来源的间充质干细胞已被 FDA 批准用于重症 COVID-19 治疗。

粒细胞-集落刺激因子（Granulocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF）

根据一项随机对照临床试验（针对淋巴细胞减少且无合并症的患者）的初步结果，与仅进行标准护理相比，标准护理加用重组 G-CSF 并不能加速临床改善。需要进行更大规模的研究来确定 G-CSF 增加外周血白细胞和淋巴细胞计数的作用能否给 COVID-19 患者带来益处。[701]

卡介苗（BCG）

使用 BCG 疫苗预防 COVID-19 正在部分国家（包括医务工作者）进行试验。部分证据表明，BCG 疫苗接种对于儿童和老年人先天免疫记忆诱导介导的其他呼吸道感染起到预防作用。[702] 但是，暂无证据对其用于 COVID-19 给予支持，而且 WHO 也不建议将其用于预防 COVID-19。[703]

Bemcentinib

一种抑制 AXL 激酶的实验性小分子。Bemcentinib 既往曾被证明对于癌症治疗可发挥作用，但亦被报道在临床前模型中具有抗病毒活性，包括抗 SARS-CoV-2 活性。它是英国 COVID-19 加速研究与研发（Accelerating COVID-19 Research and Development, ACCORD）项目的第一候选药物。[704] 由于英国新发 COVID-19 病例的减少，该研究已停止招募新患者入组。已招募患者将按照研究方案继续接受治疗。

血管紧张素 II 受体拮抗剂

血管紧张素转换酶-2（Angiotensin-converting Enzyme-2, ACE2）受体被认为是病毒主要结合位点，因此正在对于血管紧张素-Ⅱ 受体拮抗剂（如氯沙坦）用作可能的治疗方法进行研究。[705][706][707] 但是，一些专家认为，由于服用此类药物人群 ACE2 的过度表达，此类药物可能加重 COVID-19 病情。

其他抗病毒药物

正在 COVID-19 患者中针对各种抗病毒药物（单药治疗和联合用药治疗）进行试验。一项 meta 分析发现，与标准治疗相比，使用法匹拉韦治疗后在临床和放射影像学方面有显著改善。[708] 无证据支持 umifenovir 的使用。[709] 在一项小型开放标签随机 2 期试验中，对于住院 COVID-19 患者给予 β-1b 干扰素、洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林三联治疗进行测试。与对照组相比（仅洛匹那韦/利托那韦），接受三联治疗的患者，鼻咽拭子呈阴性结果的中位时间显著缩短。入组时患者疾病呈轻中度。[710] 吸入性 remdesivir，以及 remdesivir 加干扰素-β-1a 临床试验已启动。[711] 一项 2 期试验发现，与安慰剂相比，λ-聚乙二醇干扰素在用药第 7 天降低了门诊轻中度疾病患者病毒载量，并增加了鼻咽拭子呈阴性的受试者数量。[712][713] WHO 团结试验中期结果发现，干扰素-β-1a 似乎对住院患者 28 天死亡率或住院疗程几乎不具影响。[566] 美国国立卫生研究院指南制定小组不建议在重症或危重症 COVID-19 治疗中使用干扰素，除非是在临床试验中。[3]

抗生素

目前，英国 PRINCIPLE 试验正在评估针对老年人（65 岁以上人群或具有基础疾病的 50 岁以上人群）的三种治疗策略：单纯常规治疗；常规治疗加阿奇霉素；和常规治疗加多西环素。[714]

伊维菌素

伊维菌素是一种广谱抗寄生虫药物，在体外可有效对抗 SARS-CoV-2。[715] 达到 SARS-CoV-2 抗病毒活性所需的剂量，是否在人类中可以获得，尚未明确。[716] 伊维菌素单纯用药或联合用药（例如多西环素、羟氯喹）治疗或预防 COVID-19 的大量注册临床研究，正在许多国家加以进行。尚需进一步行随机对照试验研究。美国国立卫生研究院指南制定组不建议在 COVID-19 治疗中使用伊维菌素，除非是在临床试验中。[3]

维生素 C

维生素 C 补充对于病毒感染治疗似乎呈现希望。[717] 某些中心正在进行高剂量维生素 C 静脉给药试验，以治疗重症 COVID-19。[718] 无证据支持或反对在 COVID-19 患者治疗中使用维生素 C；但是，正在就此进行大量试验研究。[719] 一项随机对照试验试点研究发现，高剂量静脉维生素 C 可能具有改善危重患者氧合和降低死亡率的潜在获益；然而研究力度不足。[720] 美国国立卫生研究院指南制定组指出，无足够数据对于 COVID-19 非危重患者或危重患者推荐或反对使用维生素 C 进行治疗。[3]

维生素 D

某些研究表明，维生素 D 补充与呼吸道感染（例如流感）风险降低有关。[721][722][723] 维生素 D 正在 COVID-19 患者中进行试用。[724][725] 但是，目前尚无证据推荐维生素 D 用于 COVID-19 预防或治疗。[726] 一项初步的随机对照试验发现高剂量骨化二醇（一种维生素 D3 类似物）能显著减少住院患者接受重症监护病房治疗的需求，且可能改善临床结局。[727] 英国国家卫生与临床优化研究所指出，虽然无证据支持给予维生素 D 对 COVID-19 进行特定预防或治疗，但其建议所有人员按照英国政府建议，每日服用维生素 D 补剂，以维持大流行期间骨骼和肌肉健康状况，尤其是由于被动隔离或自我隔离，而得不到足够日晒。[728] 美国国立卫生研究院指南制定组称，无足够数据推荐或反对使用维生素 D。[3]

益生菌

新兴证据表明，消化道菌群失调可能在 COVID-19 发病机制中发挥作用。[327][328][329] 益生菌可能是通过肠道菌群调节对粘膜损害或炎症进行预防或治疗的一种补充性治疗；然而，进一步研究有待开展。[729]

中医药

根据当地指南并作为临床试验的一部分，中国 COVID-19 患者正在使用中药。[730] 荟萃分析发现，中药联合常规治疗与单纯常规治疗相比，可显著改善临床疗效；但是，需进行高质量、多中心、大样本随机对照试验予以确证。[731]

高压氧

初步证据表明，高压氧治疗已成功用于治疗正在恶化的重度低氧血症 COVID-19 重症患者。[732][733] 临床试验目前正在招募受试者。[734][735]

一氧化氮

研究表明，一氧化氮可通过灭活病毒，并抑制其在上皮细胞中的复制，帮助减少呼吸道感染。[736] FDA 已批准一项吸入性一氧化氮的研究性药物申请，其将在多达 500 名 COVID-19 患者中进行 3 期研究。其他研究目前正在招募受试者。

Aviptadil

一种合成形式的血管活性肠肽（也称为 RLF-100）已获得 FDA 扩展使用计划（这让已用尽全部获批治疗方法，且不适合入组当前 aviptadil 临床试验的患者可使用该治疗方法）和快速通道审批资格，可用于治疗 COVID-19 患者的呼吸衰竭。针对静脉和吸入制剂目前有 II 期和 III 期临床试验正在进行。[737][738] 生产商已根据一项小型病例对照研究结果申请 FDA 紧急使用授权，以治疗出现呼吸衰竭后用尽全部获批治疗方法的危重症患者。[739]

艾替班特

选择性缓激肽 B2 受体拮抗剂。一项对 9 人进行的小型探索性病例对照研究发现，给予 icatibant 与氧合改善之间存在关联，表明患者缺氧的疾病早期阶段给药，可能有所获益。针对激肽释放酶-激肽系统的治疗策略需对 COVID-19 患者进行随机试验，得到进一步研究。[740]

Tradipitant

一种神经激肽 1 拮抗剂，正对它进行试验，观察其对继发于 SARS-CoV-2 感染的肺神经原性感染治疗效果。对 ODYSSEY 研究的中期分析发现，与安慰剂相比，使用 Tradipitant 治疗的住院患者，病情改善更快。试验正在进行中。[741][742]

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