新兴治疗

简介

各种 COVID-19 治疗方法在全世界进行临床试验。 Global coronavirus COVID-19 clinical trial tracker external link opens in a new window 除在美国被授予紧急使用许可的 remdesivir,没有任何疗法被批准或表现出对 COVID-19 的治疗安全有效。基于同情性用药,或作为随机对照试验的一部分,若干种治疗被超说明书应用(使用获得许可的药物,用于未经国家药品监督管理部门批准的适应症)。[577][578] WHO: off-label use of medicines for COVID-19 external link opens in a new window 重要的是需注意,此类药物可能伴有严重不良反应,并且这些不良反应可能与 COVID-19 临床表现产生交叠。这些药物也可能增加老年患者或合并基础疾病患者的死亡风险。例如氯喹/羟氯喹、阿奇霉素、奥司他韦和洛匹那韦/利托那韦均可延长 QT 间期,从而均可能与心源性死亡风险增加相关。[579] 药物与患者目前使用药物的相互作用也需要加以考虑(例如抗病毒药可与许多药物相互作用,包括直接口服抗凝药物)。世界卫生组织(World Health Organization, WHO)及其合作伙伴已经启动一项名为"团结“的临床试验,这是一项大型国际研究,对四种不同的治疗方法(当地标准治疗联合 remdesivir、洛匹那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦联合 β 干扰素,或者羟氯喹/氯喹)与仅使用当地标准治疗进行比较(当地标准治疗中可能包含其他实验性药物治疗)。[580] 英国正在进行一项全国性试验,以确定可能对疑似或确诊 COVID-19 住院患者有所获益的治疗方法。COVID-19 治疗(RECOVERY)试验随机化评估正在测试以下治疗方案:洛匹那韦/利托那韦;低剂量地塞米松;羟氯喹;阿奇霉素;托珠单抗;和康复期血浆。 RECOVERY trial external link opens in a new window

法匹拉韦

一种新型、研究性静脉用核苷类似物,具有广泛抗病毒活性,对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2)具有体外活性。在美国,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)已发布 remdesivir 紧急使用授权,用于入院重症(定义为低血氧水平,或需要进行氧疗或加强呼吸支持,例如给予机械通气设备)成人或儿童疑似或确诊 COVID-19 治疗。[581] 这一授权基于美国国立过敏与传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Disease, NIAID)一项对 1063 名住院重症 COVID-19 患者开展的 remdesivir 随机、安慰剂对照试验初步结果。研究发现,与安慰剂相比,采用 remdesivir 10 日疗程的患者恢复时间(即定义为患者不再需要住院治疗,或住院治疗过程中不再需要给氧或持续性药物处理)更快,中位恢复时间为 11 天,而安慰剂的中位恢复时间为 15 天。结果仅对于接受氧气治疗的患者呈现显著性。remdesivir 组死亡率为 7.1%,安慰剂组为 11.9%,但差异不具统计学意义。两组不良反应发生率无显著差异。尽管试验正在进行,数据和安全监视委员会仍建议对 NIAID 试验小组成员进行结果揭盲,而其随后决定将结果公开。[582] 美国国立卫生研究院指南建议将 remdesivir 用于 COVID-19 重症住院患者的治疗,重症被定义为环境空气(海平面)下 SpO₂ ≤94%,需辅助供养、机械通气或体外膜肺氧合。指南小组建议未插管患者应接受 5 天治疗;但是,它提出部分专家可对接受机械通气或体外膜肺氧合治疗的患者,或 5 天后治疗反应不充分的患者,将疗程延长至 10 天。供应有限的情况下,remdesivir 应优先用于需补充氧气,但未给予机械通气或体外膜肺氧合的 COVID-19 住院患者。由于数据不足,指南小组既不建议、亦不反对使用 remdesivir 治疗轻中度 COVID-19。[3] 美国传染病学会建议对于住院重症 COVID-19 患者,给予 remdesivir 治疗,而非进行抗病毒治疗,治疗时限与上述建议相同。[533] 对于无需人工通气的重症患者,为期 5 天的疗程与 10 天的疗程被发现同等安全有效;但是,这并非一项安慰剂对照试验。[583] 一项针对中度疾病患者的开放标签 3 期试验的初步结果表明,与标准诊疗相比,为期 5 天的疗程在第 11 天可带来更大的临床改善;但是,完整结果尚未公布。[584] 一项对于患者基于同情性使用 remdesivir 治疗的试验早期结果表明,大约三分之二患者表现出临床改善征象(68% 患者对氧气支持的需求有所改善)。但是,该研究无对照组,大多数患者报告了不良反应。[585] 一项在中国对 240 名重症 COVID-19 住院患者进行的随机、安慰剂对照试验发现,remdesivir 与显著临床获益并未呈现关联;但是,该试验动力不足,尽管它显示出部分非显著性获益趋势,但仍未达到其主要终点。[586]美国国立卫生研究院(National Institute for Health and Care Excellence)一项综述表明,与安慰剂相比,对于减少支持性措施(包括机械通气),或减少接受氧疗的轻、中或重度 COVID-19 患者康复时间,remdesivir 具有一定获益。但是,对于死亡率和严重不良事件未发现统计学显著差异。[587] remdesivir 在妊娠期间使用似乎较安全。[588]可能的不良反应包括肝酶升高和与液体输注有关的反应(例如低血压、恶心、呕吐、大量出汗、抽搐)。FDA 不建议 remdesivir 与氯喹或羟氯喹同时使用,因为药物相互作用可能导致 remdesivir 抗病毒活性降低,尽管实践中暂未观察得出。[589] 欧洲药品管理局建议给予 remdesivir 有条件上市许可,用于成人 COVID-19 治疗和 12 岁及以上需辅助供氧的 COVID-19 肺炎儿童患者治疗。[590] 7 月 3 日起,英国已制定临时临床调整政策,以定义全英治疗 COVID-19 常规使用 remdesivir 的途径。[591] 吸入性 remdesivir 即将启动 1 期临床试验。

氯喹和羟氯喹

氯喹和羟氯喹为口服药物,已用于疟疾预防和治疗,以及某些自身免疫性疾病的治疗,例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。两种药物都具有抗 SARS-CoV-2 体外活性,羟氯喹具有相对较高的效价。[592][593] 他们正在患者中进行 COVID-19 治疗和预防试验。初步数据似乎富有希望,但直至目前,证据还很薄弱,且相互矛盾。[594] 一项小型随机对照试验发现,对于多数患者,羟氯喹(联合或不联合阿奇霉素)可在 3 至 6 日内有效减少 SARS-CoV-2 病毒鼻咽部携带。[595] 但是,该试验因其局限性而受到批评,类似试验的结果未能重复此类发现。[596][597] 在中国进行的另一项有 62 人参与的随机研究发现,羟氯喹可缩短临床恢复时间(就发热和咳嗽的缓解,以及计算机体层成像扫描中肺炎的改善而言);但是,该研究尚未经过同行评议。[598] 在中国至今已完成 150 人的最大型随机对照试验早期结果发现,接受羟氯喹治疗患者和接受标准治疗患者,28 天总体阴性转化率无显著差异。然而,添加羟氯喹可使得 C 反应蛋白水平正常化和基线淋巴细胞减少恢复更为迅速,这可能很重要。事后分析中与未接受抗病毒治疗亚组患者相比,症状缓解时间短于标准治疗时间。羟氯喹组不良反应发生率更高(腹泻是最常见的不良反应)。该研究尚未经过同行评议,存在某些局限性(例如症状发作和起始治疗之间的延迟,标准治疗组中包括其他抗病毒治疗)[599] 根据一项纽约 1400 多名住院患者的观察性研究,与未接受羟氯喹治疗患者相比,羟氯喹与降低气管插管或死亡风险无相关性,作者得出结论,认为需行进一步随机对照试验。[600] 法国四个三级诊疗中心对 181 名患者进行的另一项观察性研究发现,对于需要给予氧气的重症 COVID-19 患者,羟氯喹似乎对减少入院后第 21 天重症监护病房收容或死亡未产生影响。[601] 一项关于使用羟氯喹或氯喹(无论是否与大环内酯类抗生素联合使用)的跨国注册分析发现,这些方案的使用与院内死亡率和室性心律失常风险增加独立相关;然而,该研究已撤稿。[602] 该研究遭到了 140 多名科学家和医生致作者的公开信批评,其中列明对该研究有效性的诸多担忧。[603][604] UK RECOVERY 试验初步结果表明,羟氯喹未降低住院患者死亡风险或改善其他结局,研究人员已停止将受试者纳入羟氯喹试验组。[605] 因此,WHO 于 6 月 17 日停止了团结试验中的羟氯喹试验组。[606] 一项随机、双盲、安慰剂对照试验发现,中等风险或高风险暴露后 4 天内,羟氯喹并未对症状性感染产生预防;但是,绝大多数试验参与者无法进行检测,其结果基于 COVID-19 匹配症状的存在,而非基于分子检测的确证阳性结果。[607] 尽管出现了此类阴性结果,最近在美国对 2500 余名患者进行的多中心回顾性观察研究发现,单纯使用羟氯喹(以及与阿奇霉素联用)进行治疗,在各险因素分层中,与死亡率降低呈现相关。[608] 一项对近 500 人进行的随机、双盲、安慰剂对照试验中,对于可能或已确诊的早期轻度COVID-19的门诊患者,为期5天的羟氯喹疗程并未显着降低症状严重程度。但是,只有58%的参与者接受了SARS-CoV-2测试。[609] 一项针对轻中度疾病患者的开放标签随机对照试验发现,采用 7 级序贯量表,与标准治疗相比,羟氯喹 7 日疗程(联合阿奇霉素或单药治疗)在 15 天内未产生更好的临床结局,尽管该试验存在某些局限性。[610] 羟氯喹具有与氯喹相似的治疗作用,但不良反应较少,被认为孕期使用安全,在某些国家更为可及。[611] 由于心律失常风险,对于已有心血管疾病的患者,须谨慎使用这两种药物。[612] 尽可能在治疗前进行基线超声心动图检查被认为合理,尤其是对于危重症患者。[613] 与低剂量相比,高剂量氯喹与 QT 间期延长风险增加有关,特别是与其他延长 QT 间期的药物联合使用时。[614]由于氯喹/羟基氯喹和阿奇霉素均可导致 QT 间期延长,因此,在同时使用此类药物时,建议保持谨慎。[615][616] 此类药物联合使用时,QT 间期延长和/或室性心动过速(包括尖端扭转性室性心动过速)风险高于单独使用两种药物的风险(0.6% vs 1.5%)。[617] 一项预印本研究(未经同行评议)发现,对于 COVID-19 患者,羟氯喹用药同时添加阿奇霉素将增加 30 天心血管死亡风险。[618] 除非在临床试验中,否则不推荐这种联合用药。[3][533] 由于存在氯喹中毒风险,建议对于氯喹给药方案保持谨慎。[619] 中国和意大利指南建议将此类药物用于治疗 COVID-19;但是,这建立于薄弱证据基础之上。[620] 拯救脓毒症运动和美国国立卫生研究院指南得出结论认为,对于此类药物在重症监护病房的使用,缺乏证据提供推荐。[505]美国国立卫生研究院不建议在临床试验背景之外使用任一药物,但已暂时中止该两种药物的临床试验。[3] 美国传染病学会仅在临床试验背景下建议给予此类药物。[533] 美国胸科学会建议,如果患者病情严重到仅能给予处于研究中的治疗、治疗获益和风险与患者进行讨论、结局相关数据进行收集以及药物并不短缺的情况下,可基于个例给予其中之一进行治疗。[559] 欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)强调,此类药物尚未呈现出治疗 COVID-19 有效性,仅应在临床试验或紧急使用方案中给药。[621] 尽管羟氯喹仍可用于医务工作者 COVID-19 预防试验,但根据 RECOVERY 试验结果,英国药品和医疗产品监管署已指示临床试验中使用羟氯喹的英国研究人员中止招募更多参与者。[622] 在美国,由于 FDA 认为氯喹和羟氯喹的潜在获益不再高于已知和潜在风险,故撤回其紧急使用授权。[623] 由于存在心律不齐风险,建议此类药物不应在医院或临床试验之外的情境中使用,尤其是与阿奇霉素联合用药。[624] 目前尚无强有力证据证明羟氯喹或氯喹对于治疗或预防 COVID-19 的效力。[625] Centre for Evidence-Based Medicine: hydroxychloroquine for COVID-19 – what do the clinical trials tell us? external link opens in a new window

洛匹那韦/利托那韦

口服抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂目前被批准用于 HIV 感染治疗。洛匹那韦/利托那韦已用于 COVID-19 治疗的临床试验。某一小型病例系列研究结果发现,洛匹那韦/利托那韦临床获益证据不明确。[626]一项 200 名重症患者随机对照试验发现,与单纯给予标准治疗(即必要时给予氧气、无创和有创通气、抗生素、血管加压药物、肾脏替代治疗和体外膜氧合)相比,使用洛匹那韦/利托那韦加标准治疗与临床改善时间缩短无显著关联,两组间 28 天死亡率较为接近。[627] 英国 RECOVERY 试验初步结果发现,洛匹那韦/利托那韦对住院 COVID-19 患者无获益。两个治疗组(洛匹那韦/利托那韦与仅接受常规治疗)的 28 天死亡率、进展至机械通气的风险或住院时间无显著差异,并且在不同亚组患者中结果一致。[628] 洛匹那韦/利托那韦可增加心动过缓风险,尤其是在老年、危重患者中。[629] 洛匹那韦/利托那韦仅应在临床试验中进行使用。[3] Centre for Evidence-Based Medicine: lopinavir/ritonavir – a rapid review of effectiveness in COVID-19 external link opens in a new window

恢复期血浆

从病毒感染中恢复患者的恢复期血浆在既往病毒暴发中曾用于治疗,包括SARS、禽流感和埃博拉病毒感染。[630] 正在进行临床试验,以确定含有 SARS-CoV-2 抗体的康复期血浆在 COVID-19 患者中的安全性和有效性。一项随机对照试验发现,在重症或致死性疾病患者中,标准治疗中添加康复期血浆并未显著缩短 28 天内的临床改善时间。然而,该试验已提前终止,可能不足以得出临床重要差异。[631] 对五项研究的系统评价发现,康复期血浆可能降低危重患者死亡率,对临床症状产生有益作用,并降低病毒载量。[632] 在美国,FDA 通过单患者紧急新药临床试验申请规程,促进 COVID-19 康复期血浆的使用,以用于严重或即刻威胁生命的 COVID-19 感染患者,并已发布其应用指南。FDA 鼓励已康复患者(捐赠前至少 2 周症状完全缓解;逆转录聚合酶链反应 [reverse-transcription polymerase chain reaction, RT-PCR] 阴性检测结果对于捐赠非必需)捐赠血浆。[633][634][635] 目前尚无充分证据支持或反对使用康复期血浆治疗 COVID-19。[3] 美国传染病学会仅在临床试验背景下建议给予康复期血浆。[533] Cochrane 快速评议作者不确定康复期血浆是否可使住院 COVID-19 患者获益。完成的研究质量欠佳,其结果可能与疾病自然进展或患者接受的其他治疗有关。关于不良反应信息有限,对于 COVID-19 患者安全性,证据确定性极低。[636]

静脉注射免疫球蛋白

静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)正在某些 COVID-19 患者中进行试验。[5][637] 一项对 58 例 COVID-19 重症患者进行的回顾性研究发现,IVIG 在入院 48 小时内用作辅助治疗,可减少机械通气的使用,减少病房/重症监护病房住院时间,并降低 28 天死亡率;但是,该研究有多重局限性。[638] 目前尚无充分证据建议使用 IVIG 进行 COVID-19 治疗。[639] 美国国立卫生研究院指南制定小组不建议在 COVID-19 治疗中使用非 SARS-CoV-2 特异性 IVIG,除非是在临床试验中。[3]

单克隆抗体治疗

SARS-CoV-2 单克隆抗体有望用于 COVID-19 预防和治疗。[640] 重组、全人源性单克隆中和抗体,如 JS016 和 LY-COV555 正在进行研发。此类抗体与 SARS-CoV-2 表面刺突蛋白受体结合域结合,从而阻止病毒与血管紧张素转换酶 2(angiotensin-converting enzyme-2, ACE2)宿主细胞表面受体结合。两种抗体治疗均已启动 1 期研究。[641][642] 新型多抗体鸡尾酒疗法(例如 REGN-COV2)也在进行预防或治疗临床试验。[643]

白细胞介素-6(IL-6)受体拮抗剂

IL-6 受体拮抗剂单克隆抗体(例如托珠单抗、sarilumab、siltuximab)正在 COVID-19 患者中进行试验,治疗病毒诱导的细胞因子释放综合征。此类药物已在某些国家得到批准,用于其他适应症。一项回顾性队列研究发现,托珠单抗与标准治疗之间的临床改善和 28 天死亡率无统计学差异。[644] 其他研究发现,使用托珠单抗可显著缩短血管加压药支持所需持续时间,且可降低重症患者无创机械通气或死亡风险。[645][646] 根据一项对一组机械通气患者进行的观察性研究,尽管托珠单抗与超级感染风险升高相关(主要是由于呼吸机相关性肺炎),但其与死亡风险降低 45% 呈现相关。与无超级感染患者相比,出现超级感染的患者并未呈现更高死亡率。[647] 由于 sarilumab 未能达到主要终点和关键次要终点,因此美国暂停该药物试验。

IL-1受体拮抗剂

anakinra,一种白细胞介素-1 抑制剂,正在 COVID-19 患者中进行试验,用于治疗病毒诱导性细胞因子释放综合征。其已在某些国家得到批准,用于其他适应症。一项小型回顾性研究发现,对于具有中重度急性呼吸窘迫综合征和高炎症反应的 COVID-19 患者,在给予无创通气和标准治疗(包括羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦)的同时,加用大剂量静脉 anakinra,与 21 天存活率升高相关。[648] 一项小型前瞻性队列研究发现,anakinra 可显著降低重症患者的有创机械通气需求和死亡率。[649]一项小型回顾性病例系列研究发现,急性低氧性呼吸衰竭发作后,早期起始 anakinra 给药,可能对于细胞因子释放综合征患者有所获益。[650]美国国立卫生研究院称,目前尚无充分证据支持或反对使用 anakinra 治疗 COVID-19。[3] 英国国家卫生与临床优化研究所声明,目前尚无证据可确定 anakinra 对治疗由 SARS-CoV-2 或类似冠状病毒引发继发性吞噬性淋巴细胞组织细胞增多症的成人和儿童是否有效、安全或符合成本获益。[651]

mavrilimumab

一项单中心前瞻性队列研究中,mavrilimumab,一种抗粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子 α-受体单克隆抗体,对于罹患重症和系统性高炎症的非机械通气患者,相较于标准治疗,与临床结局改善相关。[652]

Janus 激酶抑制剂

Janus 激酶抑制剂(例如 fedratinib、芦可替尼、巴瑞替尼)目前正在进行临床试验,用于治疗 COVID-19 相关性细胞因子释放综合征。[653][654][655] 美国国立卫生研究院指南制定小组不建议在 COVID-19 治疗中使用 Janus 激酶抑制剂,除非是在临床试验中。[3]

干细胞治疗

干细胞疗法治疗 COVID-19 患者正在进行临床试验。间充质干细胞被认为可减少肺内病理变化,并抑制细胞介导的免疫炎症反应。[656] 美国国立卫生研究院指南制定小组不建议在 COVID-19 治疗中使用间充质干细胞,除非是在临床试验中。[3]

卡介苗(BCG)

使用 BCG 疫苗预防 COVID-19 正在部分国家(包括医务工作者)进行试验。部分证据表明,BCG 疫苗接种对于儿童和老年人先天免疫记忆诱导介导的其他呼吸道感染起到预防作用。[657] 但是,暂无证据对其用于 COVID-19 给予支持,而且 WHO 也不建议将其用于预防 COVID-19。[658]

Bemcentinib

一种抑制 AXL 激酶的实验性小分子。Bemcentinib 既往曾被证明对于癌症治疗可发挥作用,但亦被报道在临床前模型中具有抗病毒活性,包括抗 SARS-CoV-2 活性。它是英国 COVID-19 加速研究与研发(Accelerating COVID-19 Research and Development, ACCORD)项目的第一候选药物。多中心、2期、适应性随机化平台试验旨在评估多个候选药物的安全性和有效性。[659]

血管紧张素 II 受体拮抗剂

血管紧张素转换酶-2(Angiotensin-converting Enzyme-2, ACE2)受体被认为是病毒主要结合位点,因此正在对于血管紧张素-Ⅱ 受体拮抗剂(如氯沙坦)用作可能的治疗方法进行研究。[660][661][662] 但是,一些专家认为,由于服用此类药物人群 ACE2 的过度表达,此类药物可能加重 COVID-19 病情。

其他抗病毒药物

正对 COVID-19 患者进行各种其他抗病毒药物(例如奥司他韦、达芦那韦、更昔洛韦、法匹拉韦、baloxavir marboxil、umifenovir、利巴韦林、干扰素、leronlimab)试验(单药治疗与联合用药)。[663][664][665][666][667][668][669][670][671][672]无证据支持 umifenovir 的使用。[673] 在一项小型开放标签随机 2 期试验中,对于住院 COVID-19 患者给予 β-1b 干扰素、洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林三联治疗进行测试。与对照组相比(仅洛匹那韦/利托那韦),接受三联治疗的患者,鼻咽拭子呈阴性结果的中位时间显著缩短。入组时患者疾病呈轻中度。[674] 美国国立卫生研究院指南制定小组不建议在重症或危重症 COVID-19 治疗中使用干扰素,除非是在临床试验中。[3]

维生素 C

维生素 C 补充对于病毒感染治疗似乎呈现希望。[675] 某些中心正在进行高剂量维生素 C 静脉给药试验,以治疗重症 COVID-19。[676]美国国立卫生研究院指南制定组指出,无足够数据推荐或反对使用维生素 C。[3]

维生素 D

某些研究表明,维生素 D 补充与呼吸道感染(例如流感)风险降低有关。[677][678][679] 维生素 D 正在 COVID-19 患者中进行试用。[680][681] 但是,目前尚无证据推荐维生素 D 用于 COVID-19 预防或治疗。[682] 英国国家卫生与临床优化研究所指出,虽然无证据支持给予维生素 D 对 COVID-19 进行特定预防或治疗,但其建议所有人员按照英国政府建议,每日服用维生素 D 补剂,以维持大流行期间骨骼和肌肉健康状况,尤其是由于被动隔离或自我隔离,而得不到足够日晒。[683] 美国国立卫生研究院指南制定组称,无足够数据推荐或反对使用维生素 D。[3]

益生菌

新兴证据表明,消化道菌群失调可能在 COVID-19 发病机制中发挥作用。[308][309][310]益生菌可能是通过肠道菌群调节对粘膜损害或炎症进行预防或治疗的一种补充性治疗;然而,进一步研究有待开展。[684]

中医药

根据当地指南并作为临床试验的一部分,中国 COVID-19 患者正在使用中药。[685]

高压氧

初步证据表明,高压氧治疗已成功用于治疗正在恶化的重度低氧血症 COVID-19 重症患者。[686][687] 临床试验目前正在招募受试者。[688][689]

一氧化氮

研究表明,一氧化氮可通过灭活病毒,并抑制其在上皮细胞中的复制,帮助减少呼吸道感染。[690] FDA 已批准一项吸入性一氧化氮的研究性药物申请,其将在多达 500 名 COVID-19 患者中进行 3 期研究。其他研究目前正在招募受试者。

Aviptadil

血管活性肠肽合成形式(也称为 RLF-100)用于治疗 COVID-19 相关性急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征,已获得 FDA 快速通道审批资格。静脉和吸入制剂目前在美国正进行 2 期和 3 期临床试验。[691][692]

内容使用需遵循免责声明