新兴治疗

简介

各种 COVID-19 治疗方法在全世界进行临床试验。 Global coronavirus COVID-19 clinical trial tracker external link opens in a new window 已有若干治疗方法出于同情性基础超说明书使用,或作为临床试验的一部分加以使用。 WHO: off-label use of medicines for COVID-19 external link opens in a new window 重要的是需注意,此类药物可能伴有严重不良反应,并且这些不良反应可能与 COVID-19 临床表现产生交叠。这些药物也可能增加老年患者或合并基础疾病患者的死亡风险(例如可导致 QT 间期延长的药物可能增加心源性死亡风险)。[595] 对患者固有用药之间的药物相互作用,以及药物-疾病相互作用(例如炎症对于 COVID-19 药物代谢的作用),必须加以考虑。[596]目前正在开展国际试验,以确定可能获益的治疗方法,例如世界卫生组织(World Health Organization, WHO)团结试验和英国 COVID-19 治疗随机评估(randomised evaluation of COVID-19 therapy, RECOVERY)试验。 WHO: “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatments external link opens in a new window RECOVERY trial external link opens in a new window

法匹拉韦

一种新型静脉用核苷类似物,具有广泛抗病毒活性,对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2)具有体外活性。在美国,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)已发布 remdesivir 紧急使用授权,用于入院成人或儿童疑似或确诊 COVID-19 治疗,无论其疾病严重程度如何。[597] 这一授权基于美国国立过敏与传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Disease, NIAID)一项对 1063 名住院重症 COVID-19 患者开展的 remdesivir 随机、安慰剂对照试验结果。研究发现,与安慰剂相比,采用 remdesivir 10 日疗程的患者恢复时间(即定义为患者不再需要住院治疗,或住院治疗过程中不再需要给氧或持续性药物处理)更快,中位恢复时间为 11 天,而安慰剂的中位恢复时间为 15 天。结果仅对于接受氧气治疗的患者呈现显著性。remdesivir 组死亡率为 7.1%,安慰剂组为 11.9%,但差异不具统计学意义。两组不良反应发生率无显著差异。尽管试验正在进行,数据和安全监视委员会仍建议对 NIAID 试验小组成员进行结果揭盲,而其随后决定将结果公开。[598] 美国国立卫生研究院指南建议,对于需给予辅助供氧但未接受高流量给氧、无创通气、机械通气或体外膜肺氧合的 COVID-19 住院患者,优先使用 remdesivir。指南组建议患者应接受治疗 5 天或直到出院为止(以标准先到者为准)(5 天后未表现临床改善的患者,可接受长达 10 天治疗)。由于数据不足,对于需给予高流量氧、无创通气、机械通气或体外膜肺氧合的重症 COVID-19 患者,指南组既不推荐亦不反对使用 remdesivir 进行治疗。[3] 美国传染病学会建议对于住院重症 COVID-19 患者,给予 remdesivir 治疗,而非进行抗病毒治疗,治疗时限与上述建议相同。[550] 英国国家卫生与临床优化研究所一项综述表明,与安慰剂相比,对于减少支持性措施(包括机械通气),或减少接受氧疗的 COVID-19 患者康复时间,remdesivir 具有一定获益。但是,对于死亡率和严重不良事件未发现统计学显著差异。[599] 专家指南组对于重症病例使用 remdesivir 的建议强度较弱,且由于证据质量低下,因此支持进行更多随机试验。 BMJ rapid recommendations: remdesivir for severe covid-19 – a clinical practice guideline external link opens in a new window 一项网络荟萃分析发现,与安慰剂相比,remdesivir 5 日和 10 日给药方案均呈现更高的住院患者临床改善比率。[600] 几无数据支持对于轻中度疾病患者使用 remdesivir。与起始治疗后 11 天接受标准诊疗的患者相比,治疗 5 天(而非治疗 10 天)后的中度疾病住院患者临床状况存在统计学显著改善,但该差异无法确定临床重要性。[601] 由于数据不足,美国国立卫生研究院指南组既不建议、亦不反对使用 remdesivir 治疗轻中度疾病。[3] remdesivir 在妊娠期间使用似乎较安全。[602]可能的不良反应包括肝酶升高和与液体输注有关的反应(例如低血压、恶心、呕吐、大量出汗、抽搐)。FDA 不建议 remdesivir 与氯喹或羟氯喹同时使用,因为药物相互作用可能导致 remdesivir 抗病毒活性降低,尽管实践中暂未观察得出。[603] 欧洲药品管理局已给予 remdesivir 有条件上市许可,用于成人 COVID-19 治疗和 12 岁及以上需辅助供氧的 COVID-19 肺炎儿童患者治疗。[604] 7 月 3 日起,英国已制定临时临床调整政策,以定义全英治疗 COVID-19 常规使用 remdesivir 的途径。[605] 吸入性 remdesivir,以及 remdesivir 加干扰素-β-1a 临床试验已启动。[606]

恢复期血浆

正在进行临床试验,以确定含有 SARS-CoV-2 抗体的恢复期血浆在 COVID-19 患者中的安全性和有效性。在美国,食品药品监督管理局(FDA)已对恢复期血浆发布紧急使用许可,用于住院患者 COVID-19 治疗。[607] 在此之前,进行了一项对 35,000 余名患者进行的开放标签、多中心、扩展获取计划预印本(未经同行评审)研究,其提示诊断后 3 天内给予恢复期血浆,可使住院患者 7 日死亡率降低 9%,若在 4 天后或更长时间后给予,则降低 12%。[608] 对总共 5444 名患者进行的荟萃分析和系统评价发现,恢复期血浆的使用降低了死亡率,增加了病毒清除率,并改善了 COVID-19 患者临床状况;然而,证据质量较为低下,需行进一步随机对照试验。[609] Cochrane 快速评议的作者不确定恢复期血浆是否可使住院 COVID-19 患者获益。已完成的研究质量欠佳,其结果可能与疾病自然进展或患者接受的其他治疗有关。目前关于恢复期血浆用于治疗住院患者的安全性和有效性的证据的确定性极低。[610] 美国国立卫生研究院称,目前尚无充分证据支持或反对使用恢复期血浆治疗 COVID-19。[3] 美国传染病学会仅在临床试验背景下建议给予恢复期血浆。[550] 

羟氯喹/氯喹

羟氯喹和氯喹为口服药物,可用于预防和治疗疟疾,以及用于部分自身免疫性疾病治疗。两种药物均显示出抗 SARS-CoV-2 体外活性;然而,由于羟氯喹不良反应更轻,因此在试验中更为常用。[611][612]羟氯喹临床试验初步数据似乎较为乐观。[613][614][615] 然而,对当前证据进行的系统评价(截至 8 月 27 日)得出结论称,来自试验研究和队列研究的低效力证据表明羟氯喹对全因死亡率或机械通气需求无积极影响。试验研究的低效力证据表明羟氯喹对气管插管或死亡及出院无积极影响,而队列研究关于这些结局的证据则仍不够充分。数据不足以支持羟氯喹对其他结局的治疗收益。[616][617] 一项对随机对照试验的荟萃分析发现羟氯喹在治疗轻中度 COVID-19 患者方面也没有益处。[618] WHO 和美国国立卫生研究院以缺乏疗效为由,提前中止了羟氯喹临床试验;但是,试验结果尚未公布。英国 RECOVERY 试验初步结果表明,羟氯喹未降低住院患者死亡风险或改善其他结局,研究人员已停止将受试者纳入羟氯喹试验组。[619] 美国国立卫生研究院指南制定组不建议在 COVID-19 治疗中使用羟氯喹或氯喹。指南组建议勿对非住院患者同时使用这两种药物,除非是在临床试验中。[3]根据中等质量证据,美国传染病学会强烈不建议使用羟氯喹或氯喹(联合或不联合阿奇霉素)治疗住院 COVID-19 患者。[550] 由于 FDA 认为羟氯喹和氯喹的潜在获益不再高于已知和潜在风险,故撤回其紧急使用授权。[544] 羟氯喹和氯喹若加以使用,则应对于固有心血管疾病者保持慎重,因其具有引发心律不齐风险,治疗前建议进行基线心电图检查,尤其是对于危重患者。[620][621] 此类药物与其他延长 QT 间期的药物(例如阿奇霉素)联合使用时,需提高警惕,因其具有 QT 间期延长效应和/或室性心动过速效应(包括尖端扭转性室性心动过速)。[622][623][624] 

洛匹那韦/利托那韦

口服抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂目前被批准用于 HIV 感染治疗。洛匹那韦/利托那韦已用于 COVID-19 治疗的临床试验。某一小型病例系列研究结果发现,洛匹那韦/利托那韦临床获益证据不明确。[625]一项 200 名重症患者随机对照试验发现,与单纯给予标准治疗(即必要时给予氧气、无创和有创通气、抗生素、血管加压药物、肾脏替代治疗和体外膜氧合)相比,使用洛匹那韦/利托那韦加标准治疗与临床改善时间缩短无显著关联,两组间 28 天死亡率较为接近。[626] 英国 RECOVERY 试验初步结果发现,洛匹那韦/利托那韦对住院 COVID-19 患者无获益。两个治疗组(洛匹那韦/利托那韦与仅接受常规治疗)的 28 天死亡率、进展至机械通气的风险或住院时间无显著差异,并且在不同亚组患者中结果一致。[627] WHO 团结试验中期数据发现,与标准治疗相比,洛匹那韦/利托那韦几乎未降低住院 COVID-19 患者死亡率。[628] 洛匹那韦/利托那韦可致 QT 间期延长,并可增加心动过缓风险,尤其是对于老年、危重患者。[629] 美国国立卫生研究院指南制定组不建议在 COVID-19 治疗中使用洛匹那韦/利托那韦,除非是在临床试验中。[3] Centre for Evidence-Based Medicine: lopinavir/ritonavir – a rapid review of effectiveness in COVID-19 external link opens in a new window

静脉注射免疫球蛋白

静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)正在某些 COVID-19 患者中进行试验。[5][630] 一项对 58 例 COVID-19 重症患者进行的回顾性研究发现,IVIG 在入院 48 小时内用作辅助治疗,可减少机械通气的使用,减少病房/重症监护病房住院时间,并降低 28 天死亡率;但是,该研究有多重局限性。[631] 目前尚无充分证据建议使用 IVIG 进行 COVID-19 治疗。[632] 美国国立卫生研究院指南制定小组不建议在 COVID-19 治疗中使用非 SARS-CoV-2 特异性 IVIG,除非是在临床试验中。[3]

单克隆抗体治疗

SARS-CoV-2 单克隆抗体有望用于 COVID-19 预防和治疗。[633] 重组、全人源性单克隆中和抗体,如 JS016 和 LY-COV555 正在进行研发。此类抗体与 SARS-CoV-2 表面刺突蛋白受体结合域结合,从而阻止病毒与血管紧张素转换酶 2(angiotensin-converting enzyme-2, ACE2)宿主细胞表面受体结合。两种抗体治疗均已启动 1 期研究。[634][635] 新型多抗体鸡尾酒疗法(例如 REGN-COV2)也在进行预防或治疗临床试验。[636] 英国 RECOVERY 临床试验正在研究在常规标准护理的基础上加用 REGN-COV2(与仅进行标准护理相比较)是否会影响患者 28天全因死亡率。[637]

白细胞介素-6(IL-6)拮抗剂

IL-6 拮抗剂(例如托珠单抗、siltuximab)正在 COVID-19 患者中进行试验,用于治疗病毒诱导的细胞因子释放综合征。此类药物已在某些国家得到批准,用于其他适应症。一项对 23 篇观察性研究的荟萃分析发现,在标准护理基础上加用托珠单抗能降低重症患者的死亡率和机械通气需求。[638] 然而,一项随机对照的 COVACTA 试验并没有达到其临床状态方面的主要终点,且发现托珠单抗并没有改善死亡率。完整的试验结果还有待发表。[639] 美国国立卫生研究院指南制定小组不建议在 COVID-19 治疗中使用 IL-6 拮抗剂,除非是在临床试验中。[3]

IL-1受体拮抗剂

anakinra,一种白细胞介素-1 抑制剂,正在 COVID-19 患者中进行试验,用于治疗病毒诱导性细胞因子释放综合征。其已在某些国家得到批准,用于其他适应症。一项小型回顾性研究发现,对于具有中重度急性呼吸窘迫综合征和高炎症反应的 COVID-19 患者,在给予无创通气和标准治疗(包括羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦)的同时,加用大剂量静脉 anakinra,与 21 天存活率升高相关。[640] 一项小型前瞻性队列研究发现,anakinra 可显著降低重症患者的有创机械通气需求和死亡率。[641]一项小型回顾性病例系列研究发现,急性低氧性呼吸衰竭发作后,早期起始 anakinra 给药,可能对于细胞因子释放综合征患者有所获益。[642]美国国立卫生研究院称,目前尚无充分证据支持或反对使用 anakinra 治疗 COVID-19。[3] 英国国家卫生与临床优化研究所声明,目前尚无证据可确定 anakinra 对治疗由 SARS-CoV-2 或类似冠状病毒引发继发性吞噬性淋巴细胞组织细胞增多症的成人和儿童是否有效、安全或符合成本获益。[643]

抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)单克隆抗体

一项单中心前瞻性队列研究中,mavrilimumab 对于罹患重症和系统性高炎症非机械通气患者,相较于标准治疗,与临床结局改善相关。[644] 在一项对 39 名患者进行的小型研究中,与仅接受标准治疗的配对对照队列患者相比,Lenzilumab 与高危 COVID-19 重度肺炎患者有创机械通气和/或死亡相对风险降低相关。[645][646]

Janus 激酶抑制剂

Janus 激酶抑制剂(例如 fedratinib、芦可替尼、巴瑞替尼)目前正在进行临床试验,用于治疗 COVID-19 相关性细胞因子释放综合征。[647][648][649] 美国国立卫生研究院指南制定小组不建议在 COVID-19 治疗中使用 Janus 激酶抑制剂,除非是在临床试验中。[3]

干细胞治疗

干细胞疗法治疗 COVID-19 患者正在进行临床试验。间充质干细胞被认为可减少肺内病理变化,并抑制细胞介导的免疫炎症反应。[650] 美国国立卫生研究院指南制定小组不建议在 COVID-19 治疗中使用间充质干细胞,除非是在临床试验中。[3] 脂肪来源的间充质干细胞已被 FDA 批准用于重症 COVID-19 治疗。

粒细胞-集落刺激因子(Granulocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF)

根据一项随机对照临床试验(针对淋巴细胞减少且无合并症的患者)的初步结果,与仅进行标准护理相比,标准护理加用重组 G-CSF 并不能加速临床改善。需要进行更大规模的研究来确定 G-CSF 增加外周血白细胞和淋巴细胞计数的作用能否给 COVID-19 患者带来益处。[651]

卡介苗(BCG)

使用 BCG 疫苗预防 COVID-19 正在部分国家(包括医务工作者)进行试验。部分证据表明,BCG 疫苗接种对于儿童和老年人先天免疫记忆诱导介导的其他呼吸道感染起到预防作用。[652] 但是,暂无证据对其用于 COVID-19 给予支持,而且 WHO 也不建议将其用于预防 COVID-19。[653]

Bemcentinib

一种抑制 AXL 激酶的实验性小分子。Bemcentinib 既往曾被证明对于癌症治疗可发挥作用,但亦被报道在临床前模型中具有抗病毒活性,包括抗 SARS-CoV-2 活性。它是英国 COVID-19 加速研究与研发(Accelerating COVID-19 Research and Development, ACCORD)项目的第一候选药物。[654] 由于英国新发 COVID-19 病例的减少,该研究已停止招募新患者入组。已招募患者将按照研究方案继续接受治疗。

血管紧张素 II 受体拮抗剂

血管紧张素转换酶-2(Angiotensin-converting Enzyme-2, ACE2)受体被认为是病毒主要结合位点,因此正在对于血管紧张素-Ⅱ 受体拮抗剂(如氯沙坦)用作可能的治疗方法进行研究。[655][656][657] 但是,一些专家认为,由于服用此类药物人群 ACE2 的过度表达,此类药物可能加重 COVID-19 病情。

其他抗病毒药物

正对 COVID-19 患者进行各种其他抗病毒药物(例如奥司他韦、达芦那韦、更昔洛韦、法匹拉韦、baloxavir marboxil、umifenovir、利巴韦林、干扰素、leronlimab)试验(单药治疗与联合用药)。[658][659][660][661][662][663][664][665][666][667]无证据支持 umifenovir 的使用。[668] 在一项小型开放标签随机 2 期试验中,对于住院 COVID-19 患者给予 β-1b 干扰素、洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林三联治疗进行测试。与对照组相比(仅洛匹那韦/利托那韦),接受三联治疗的患者,鼻咽拭子呈阴性结果的中位时间显著缩短。入组时患者疾病呈轻中度。[669] 美国国立卫生研究院指南制定小组不建议在重症或危重症 COVID-19 治疗中使用干扰素,除非是在临床试验中。[3]

抗生素

目前,英国 PRINCIPLE 试验正在评估针对老年人(65 岁以上人群或具有基础疾病的 50 岁以上人群)的三种治疗策略:单纯常规治疗;常规治疗加阿奇霉素;和常规治疗加多西环素。[670]

伊维菌素

伊维菌素是一种广谱抗寄生虫药物,在体外可有效对抗 SARS-CoV-2。[671]达到 SARS-CoV-2 抗病毒活性所需的剂量,是否在人类中可以获得,尚未明确。[672] 伊维菌素单纯用药或联合用药(例如多西环素、羟氯喹)治疗或预防 COVID-19 的大量注册临床研究,正在许多国家加以进行。尚需进一步行随机对照试验研究。美国国立卫生研究院指南制定组不建议在 COVID-19 治疗中使用伊维菌素,除非是在临床试验中。[3]

维生素 C

维生素 C 补充对于病毒感染治疗似乎呈现希望。[673] 某些中心正在进行高剂量维生素 C 静脉给药试验,以治疗重症 COVID-19。[674] 无证据支持或反对在 COVID-19 患者治疗中使用维生素 C;但是,正在就此进行大量试验研究。[675]美国国立卫生研究院指南制定组指出,无足够数据推荐或反对使用维生素 C。[3]

维生素 D

某些研究表明,维生素 D 补充与呼吸道感染(例如流感)风险降低有关。[676][677][678] 维生素 D 正在 COVID-19 患者中进行试用。[679][680] 但是,目前尚无证据推荐维生素 D 用于 COVID-19 预防或治疗。[681] 一项初步的随机对照试验发现高剂量骨化二醇(一种维生素 D3 类似物)能显著减少住院患者接受重症监护病房治疗的需求,且可能改善临床结局。[682] 英国国家卫生与临床优化研究所指出,虽然无证据支持给予维生素 D 对 COVID-19 进行特定预防或治疗,但其建议所有人员按照英国政府建议,每日服用维生素 D 补剂,以维持大流行期间骨骼和肌肉健康状况,尤其是由于被动隔离或自我隔离,而得不到足够日晒。[683] 美国国立卫生研究院指南制定组称,无足够数据推荐或反对使用维生素 D。[3]

益生菌

新兴证据表明,消化道菌群失调可能在 COVID-19 发病机制中发挥作用。[323][324][325]益生菌可能是通过肠道菌群调节对粘膜损害或炎症进行预防或治疗的一种补充性治疗;然而,进一步研究有待开展。[684]

中医药

根据当地指南并作为临床试验的一部分,中国 COVID-19 患者正在使用中药。[685]

高压氧

初步证据表明,高压氧治疗已成功用于治疗正在恶化的重度低氧血症 COVID-19 重症患者。[686][687] 临床试验目前正在招募受试者。[688][689]

一氧化氮

研究表明,一氧化氮可通过灭活病毒,并抑制其在上皮细胞中的复制,帮助减少呼吸道感染。[690] FDA 已批准一项吸入性一氧化氮的研究性药物申请,其将在多达 500 名 COVID-19 患者中进行 3 期研究。其他研究目前正在招募受试者。

Aviptadil

合成形式的血管活性肠肽(也称为 RLF-100)已获得 COVID-19 患者呼吸衰竭治疗扩展使用协议(这使得已用尽全部受批准治疗方法,且当前不适合入组 aviptadil 临床试验的患者,可使用该治疗方法) 。静脉和吸入制剂目前在美国正进行 2 期和 3 期临床试验。[691][692]

艾替班特

选择性缓激肽 B2 受体拮抗剂。一项对 9 人进行的小型探索性病例对照研究发现,给予 icatibant 与氧合改善之间存在关联,表明患者缺氧的疾病早期阶段给药,可能有所获益。针对激肽释放酶-激肽系统的治疗策略需对 COVID-19 患者进行随机试验,得到进一步研究。[693]

Tradipitant

一种神经激肽 1 拮抗剂,正对它进行试验,观察其对继发于 SARS-CoV-2 感染的肺神经原性感染治疗效果。对 ODYSSEY 研究的中期分析发现,与安慰剂相比,使用 Tradipitant 治疗的住院患者,病情改善更快。试验正在进行中。[694][695]

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