病因学
病毒学
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2）是一种过去未曾了解的 β 属冠状病毒，在中国湖北省武汉市 2019 年 12 月暴发不明原因肺炎患者群体的支气管肺泡灌洗液标本中得以发现。[32]
冠状病毒是一大类有包膜 RNA 病毒，其中部分可导致人类患病（例如，普通感冒、严重急性呼吸综合征[SARS]、中东呼吸综合征[MERS]等），还有一些会在哺乳类和鸟类等动物中进行传播。动物冠状病毒很少会传播给人类，从而像 SARS 和 MERS 一样在人际间发生传播。
SARS-CoV-2 属于 冠状病毒科轮状病毒亚属，为已知的第七种可感染人类的冠状病毒。已发现该病毒与蝙蝠所携带的 SARS 样冠状病毒相似，但却不同于 SARS-CoV 和 MERS-CoV。[33][34]
参阅下文分类章节，获取 SARS-CoV-2 变体信息。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 图示严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2）电镜下观察的超微结构形态美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention） [Citation ends].
病毒来源
疫情暴发最初阶段的多数患者称与华南海鲜市场（活禽或海鲜水产市场）有关，表明该病毒为人畜共患的起源。[35][36][37] 对首批确诊的 425 例病例传播动力学的初步评估发现，2020 年 1 月 1 日之前，55% 病例与该市场相关联，而此后仅 8.6% 病例与该市场相关联。这表明自 2019 年 12 月中旬以来，在密切接触者之间已发生人际传播。[37] 最近的研究表明，该病毒在其他国家的出现时间可能比既往认为的要早。[38][39]
人畜共患起源仍未得到证实。部分研究表明，SARS-CoV-2 可能是一种介于蝙蝠冠状病毒和不明来源冠状病毒之间的重组病毒，穿山甲和水貂可能是中间宿主。然而，目前没有证据表明从蝙蝠宿主经过一种或几种中间宿主传至人类的可能途径。[40] 为了确定 SARS-CoV-2 起源，还需要进一步的研究。
传播动力学
呼吸道传播是主要传播方式，距离和通风是传播风险的关键决定因素。[41] 现有证据表明，人际传播主要出现于感染者与他人产生密切接触时。当感染者出现咳嗽、打喷嚏，进行歌唱、大口呼吸或说话时，病毒可从其口腔或鼻腔以小体积液性颗粒（其大小可从较大飞沫到较小气溶胶）形式进行传播。近距离接触可能导致通过口、鼻或眼吸入或附着病毒。[42]
在医疗环境中，气溶胶生成性操作过程中可能会发生气溶胶传播。也有部分疫情暴发报告表明，在某些条件下，可能存在社区内气溶胶传播；但是，这些报告与通风不良的室内封闭拥挤空间（例如饭店、合唱团训练、健身操课）有关，在这些空间中，感染者可能曾大口呼吸。[42][43] 对此类聚集性病例的详细调查表明，飞沫和传染媒介传播亦可解释此类报告中的传播。[42] 虽然已发现患者附近和远离患者的空气常被 SARS-CoV-2 RNA 污染，但此类样本中几乎不含活性病毒。[44] 室外传播风险较室内传播风险远远为低，有限数量研究提示，估计传播率 <1%。[45] 雾化治疗可增加类似 SARS-CoV-2 等冠状病毒传播风险的证据尚无定论，关于 SARS-CoV-2 传播风险的直接证据较少。[46]
可能存在传染媒介传播（直接与传染媒介接触），但是目前尚无确凿证据表明存在这种传播方式。在少数被推定为传染媒介传播的病例中，呼吸道传播尚未完全排除。[41] 虽然多数研究报告在无生命表面发现病毒，但缺乏证据证明病毒活性恢复。[47] 当感染者临床样本聚合酶链反应循环阈值 <30 时（即呈现高病毒载量），更易发现具有复制能力的病毒。[48]
尽管可能存在粪-口传播（或通过粪便气溶胶发生呼吸道传播），但仅有少量间接证据支持这种传播方式。[41]
尚未报告通过其他体液的传播（包括性传播或血源性传播）。[41] 虽然已在体液（例如精液、尿液、脑脊液、泪液）中检测到病毒，但病毒或病毒成分的存在并不等同于传染性。[49] 器官捐献者传播风险的数据有限。然而，来自 SARS-CoV-2 阳性捐献者的非肺脏器官（即肾脏、肝脏、心脏）似乎传播风险较低，无论捐献者在贡献器官时是否具有症状。[50]
母婴（垂直）传播很少发生，胎盘传播已有记载。垂直传播程度及其时机的证据较为有限。[51] 需行进一步高质量研究，确定是否发生围产期传播。[52] 病毒片段已在母乳中测出；然而，这种发现并不常见，一旦出现，即与婴儿轻度症状具有相关性。[53]
一项系统评价称院内传播见于 44% 患者；然而，这一评价的局限性在于病例系列来自武汉暴发早期，那时机构尚未采取合适的感染防控措施。[54] 2020 年 2 月至 2020 年 8 月期间，医院获得性感染约占英国感染的 11.3%。其在 5 月中旬达到 15.8% 的峰值。据报道，2020 年 10 月，某些地区感染率高达 25%。居所社区照护医院（61.9%）和精神卫生医院（67.5%）发病率显著高于急症和普通照护医院（9.7%）。[55][56] 对暴露于指示病例（非气溶胶生成性操作）的医务工作者进行的研究发现，采取接触和飞沫防护措施时，几乎未发现院内感染。[57] 进行或协助进行气管切开的医务工作者面临的风险似乎较低。[58]
BMJ: visualising SARS-CoV-2 transmission routes and mitigations Opens in new window
与症状有关的传播动力学
如果接触者在指示病例症状发作之前或之后短时间内出现暴露，则更易发生疾病传播。
继续传播因特定的宿主、接触因素以及接触的性质而异。与传播增加相关的因素包括：[61]
环境因素：室内、通风不良、拥挤、距离过近、共用设施、环境温度过低、湿度过低
宿主因素：近期感染、高病毒载量、重症、年龄、存在合并症、免疫功能低下
行为因素：唱歌/喊叫、咳嗽/喷嚏、拥抱/亲吻、咳嗽礼仪、手部卫生、接触时间长短。
病毒因素：与传染性增加相关的病毒基因组变化。
有症状传播
传播主要通过与有症状感染病例产生密切接触时的呼吸道飞沫或气溶胶发生。传染性取决于患者脱落和排出的活病毒数量、接触类型、环境以及采取的感染防控措施。[42]
症状出现前传播
无症状传播
无症状病例传播（未出现症状，但经实验室检查确认者）已见诸报道；但是，多数证据基于中国早期数据，且存在局限性（例如病例数量较少，病例可能存在前驱症状）。[65][66][67][68][69][70][71] 许多研究报道称（包括一项对武汉近 1000 万居民进行的大型研究），无证据表明 SARS-CoV-2 携带者发生无症状传播。[72][73][74][75] 一项系统评价中，仅有 1% 接触过无症状指示病例者受到感染，从而表明传染性有限。[64]
人群中无症状病例的患病率难以估量。实时系统评价和荟萃分析发现，持续无症状病例的比例的四分位数范围为 14%-50%；然而，异质性较高，所以该研究尚未估计得出总体无症状感染的平均比例。[76] 对超过 130,000 人进行的荟萃分析发现，21.7% 在整个感染病程中始终无症状（排除症状前病例）。亚组分析显示，孕妇（48.8%）和儿童（32.1%）的总体无症状感染率较高。非洲研究报道的无症状感染率最高，而亚洲研究报道的无症状感染率最低。[77] 据估计，奥密克戎变体感染患者中，无症状感染的总体百分比为 25.5% 至 32.4%。[78]
在无症状传播中，医务工作者可能是因素之一。在接触感染患者的医院部门工作的医务工作者中，约 7.6% SARS-CoV-2 抗体检测呈阳性；然而，这些工作者中只有 58% 表示此前有症状。[79]
尽管部分证据表明，年龄较大的儿童比 1 岁以下婴儿具有更高的无症状疾病发生率，但多数儿童表现为有症状疾病，并且似乎并非感染的隐形传播者。[26]
超级传播事件
超级传播事件与暴发初期的爆炸性增长，以及后期持续传播有关。示例包括教堂/宗教集会、家庭或社交聚会、合唱团排练、室内娱乐性体育活动、夜店、餐厅、商务会议，以及呼叫中心开展工作过程中。据报道，广泛传播也已发生在长期照护机构、收容所、监狱、肉类和家禽加工厂房以及大型邮轮之上。[80]
有限传播已见诸儿童托育部门、学校和大学等机构报道。[81][82] 仅有有限高质量证据量化学校传播程度，或将其与社区传播进行比较。但是，证据表明，与学生（1.66％）相比，学校工作人员总体感染率（1.18％）更低。新兴证据表明，学校环境中的总体感染率和 SARS-CoV-2 阳性率较低。[83][84] 实施了非药物干预措施的学校，本地人群感染率较低时，学校教职员工面临的风险通常不高于一般人群，亦无法与其他高危职业（例如医务工作者）进行比较。对感染高发期进行报道的研究有限，但确实表明在这些情况下，学校工作人员面临的风险升高。[85] 一项研究显示，英国中学和大学中，密切接触者的感染并不常见（感染率约为 2%）。[86]
某些个体是病毒超级脱落者，但是超级传播者事件背后的原因，通常不仅仅是病毒脱落量过大，而更为复杂，可能包括多种行为、宿主和环境因素。[87]
病毒传播因素
潜伏期
基本传染数（R₀）
一项系统评价和分析估计基本再生数为 2.69（基于 2020 年 1 月至 8 月发表的文献）。[92]
人际传播间隔时间
系列间隔（serial interval）据估计约为 5.45 天（范围为 4.2 天至 6.7 天）。[93]
续发率
根据大流行早期数据分析，指示病例所有密切接触者的总体续发率估计约为 7%。[94] 总体续发率根据接触环境不同而各有不同，在家庭接触环境中估计为 18.9% 至 21.1%（截至 2021 年 6 月 17 日），在医疗机构中估计为 3.6%，在社交环境中估计为 1.2% 至 5.9%，在工作场所中估计为 1.9%。有症状指示病例比无症状病例比率更高，成人比儿童比率更高。[76][95][96][97] 最近的一项荟萃分析中，由于流行的 SARS-CoV-2 变体所致，家庭环境中更高的总体续发率（37.3%）见诸报道。[98] 在老年人照护机构，总体的汇总续发率要高得多：居住者中 42%，员工中 22%。[99] 与学校环境相比，家庭环境中儿童和青少年续发率更高。[100] 与其他 SARS-CoV-2 变异株相比，奥密克戎变异株的续发率更高。[98][101]
病毒载量
病毒脱落
病毒脱落平均时间取决于样本：上呼吸道 17 天（最长 83 天）；下呼吸道 14.6 天（最长 59 天）；粪便 17.2 天（最长 126 天）。与无症状患者相比，有症状患者脱落时间更长，与成人相比，儿童患者脱落时间更长，与非重症患者相比，重症患者脱落时间更长。[103][104] 免疫功能低下患者可能至少脱落达 2 个月。[105] 有报告称有超级脱落者，其病毒脱落时间很长（最长的是一例检测为阳性的病例，长达 505 天）。[106] 暂无具备说服力的证据表明病毒脱落持续时间与传染性持续时间相关。[107] 轻中症患者出现症状 10 天后，或者重症或危重症患者出现症状 20 天后，尽管病毒持续脱落，但未分离出活病毒。[41] 与未充分接种疫苗或未接种疫苗者相比，充分接种疫苗者病毒脱落时间更短。[108]
病理生理学
确切的病理生理学仍然未知，部分原因是缺乏尸检研究。[109] 病理生理学类似于其他冠状病毒感染。然而，新出现证据表明，COVID-19 具有独特的病理生理特征，使其与其他来源的呼吸衰竭有所不同。[110]
SARS-CoV-2 附着于目标宿主细胞血管紧张素转化酶 2（angiotensin-converting enzyme-2, ACE2）受体，随后病毒被内化和复制。ACE2 受体在上、下呼吸道细胞呈高度表达，但在心肌细胞、肾上皮细胞、肠上皮细胞和多器官内皮细胞亦呈现表达，从而可解释该病相关性肺外表现。[111] 尸检研究中，已在许多器官发现病毒 RNA。[109]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: COVID-19 和长期 COVID 多器官并发症。SARS-CoV-2 病毒通过 ACE2 受体进入多器官细胞BMJ. 2021;374:n1648 [Citation ends].
该病毒使用宿主跨膜丝氨酸蛋白酶 2（transmembrane protease serine 2, TMPRSS2）进行病毒刺突蛋白活化以及病毒和宿主细胞膜融合。[112] SARS-CoV-2 刺突蛋白在 ACE2 受体识别和细胞膜融合过程中发挥关键作用。与 SARS-CoV-1 相比而言，刺突糖蛋白受体结合域的独特结构特征，使其对宿主细胞 ACE2 具有更高的结合亲和力。[113] 其他冠状病毒中似乎不存在这种弗林蛋白酶样切割位点。[114] 一项研究发现，在所有被测病毒种类中，刺突蛋白和人类 ACE2 之间的结合能最高，表明只有刺突蛋白发生了进化，可结合并感染表达 ACE2 的人类细胞。[115] 新兴证据表明，刺突蛋白可通过下调 ACE2 并因此抑制线粒体功能，独自破坏内皮细胞。刺突蛋白本身是否可触发细胞信号转导，从而导致各种生物学过程，尚需行进一步研究。[116][117] SARS-CoV-2 变体可更具传播性，至少部分是由于刺突蛋白对 ACE2 受体亲和力增强所致。[118]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 病毒复制周期BMJ. 2020;371:m3862 [Citation ends].
除直接细胞病变病毒损伤外，重症常并发感染引发的微血管病或高凝状态，导致毛细血管、静脉和/或动脉血栓形成，其可能由于远端血栓形成或栓塞性疾病导致终末器官损伤。尸检研究中，几乎每个器官均发现了广泛微血栓形成。致死病例的主要病理发现为弥漫性肺泡损伤、凝血功能障碍和血流动力学受损。非肺器官受累仅限于轻度实质炎症（例如心肌炎、肝炎、脑炎）。肺外器官直接病毒性细胞病变损伤一般不被认定为器官衰竭原因。[109][111][119] 非肺器官的大多数发现都与慢性疾病有关。[120] SARS-CoV-2 诱导内皮炎可在呼吸道和非呼吸道表现中均发挥作用。[121]
尸检肺组织中出现了三种主要组织表型： 以进行性弥漫性肺泡损伤为特征的经典表型；继发于感染的支气管肺炎；以及组织血栓形成。这些表型并不相互排斥，且可能出现重合。[122] 严重的肺部疾病是纤维化重塑和次级肺小叶微缺血的结果，导致一种独特的纤维化间质性肺疾病。[123]
SARS-CoV-2 胎盘炎是一个独特的病理变化，已在孕妇中见诸报道，其特点为绒毛周围大量纤维蛋白沉积和慢性组织细胞间质炎。其与妊娠丢失风险增加具有相关性。[124]
遗传因素可能对感染易感性和疾病严重程度有所作用；然而，尚需行进一步研究。[125]
分类
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）变体分类
所有病毒，包括 SARS-CoV-2，均会随时间进展出现变化。多数变化对病毒特性几乎没有影响；然而，部分变化可能会影响病毒传播、疾病严重程度以及诊断性检查、治疗或疫苗的表现。
自大流行开始以来，SARS-CoV-2 变体一直在世界范围内出现并传播，其受到常规监测，并被世界卫生组织（World Health Organization, WHO）归类为受监测变体（variant under monitoring）、存疑变体（variant of interest）或需要关注的变异株（包括担忧型变体 - 监测谱系 [variant of concern - lineages under monitoring]）。[2] 这些分类体系可能因国家而异。
在英国，变体仅被英国卫生安全局（UK Health Security Agency, UKHSA）归类为需要关注的变异株。[3]
在美国，疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）将变体归类为受监测变体（variant being monitored）、存疑变体（variant of interest）、担忧型变体（variant of concern），或高冲击变体（variant of high consequence）。[4]
WHO 使用希腊字母对关键变体进行简单标记。这不会取代继续用于研究的现有科学名称（例如 Pango、Nextstrain、GISAID）。[2]
需要留意的变异株）
WHO 将需要留意的变异株）定义为预计或已知会对病毒特性（例如传染性、疾病严重程度、免疫逃逸、诊断逃逸或治疗逃逸）形成影响的遗传变化变体；以及在多个国家已被确定会导致显著的社区传播或多个聚集性病例，随着时间推移，相对流行率越来越高，病例数亦越来越多，或其他明显的流行病影响表明全球公共卫生面临新风险的变体。[2]
根据 WHO 观点，目前暂无存疑变体（variant of interest）。既往流行的存疑变体（variant of interest）包括 ε 变体、ζ 变体、η 变体、θ 变体、ι 变体、κ 变体、λ 变体和 μ 变体。[2]
需要关注的变异株
WHO 将需要关注的变异株定义为已被证明与具有一定程度全球公共卫生意义的下列一项或多项变化相关的变体：[2]
传染性增加或流行病学有害变化
病毒毒力增加或疾病临床表现变化
公共卫生措施和社交措施或可及的诊断、治疗或疫苗有效性降低。
WHO 在监测下指定需要关注的变异株谱系为，根据种系发生分析，当前属于循环需要关注的变异株，与其他循环需要关注的变异株谱系相比表现出传播优势信号的变异株，以及存在其他氨基酸变化（与其他循环变异株变比，存在已知或疑似流行病学改变和适应优势）的变异株。[2]
据 WHO 发布，目前需要关注的变异株为奥密克戎变异株。先前流行的需要关注的变异株包括 Alpha、Beta、Gamma 和 Delta 变异株。截止 2022 年 11 月 29 日，目前监视下的需要关注的变异株包括奥密克戎亚谱系 BA.2、BA.4 和 BA.5，以及重组变异株 XBB。[2]
先前需要关注的变异株
多数 SARS-CoV-2 需要关注的变异株当前已经消退，目前流行的需要关注的变异株为奥密克戎变体及其亚变体（参阅下文）。自大流行开始以来，变体依次相互取代，流行最为广泛的变体为 α 变体（B.1.1.7）、δ 变体（B.1.617.2）和奥密克戎变体（B.1.1.529）。α 变体和 δ 变体出现于 2020 年末，而奥密克戎变体则出现于 2021 年末。
α 变体较野生型病毒更具传播性，且与野生型病毒相比，其与住院和重症监护病房收治风险升高更具相关性（表明疾病更为严重），但致死率却未见升高，然而数据存在冲突。其与报告的症状改变或其持续时间的变化不具相关性。[5][6][7][8]
Delta 变异株比野生株和 Alpha 变异株更容易传播，并且与同时期 Alpha 和 Beta 变异株感染病例相比，它与住院风险增加相关（表明其导致更严重的疾病）。然而，这些发现存在高度不确定性。其粗略的病例死亡率估计低于 Alpha 变异株。[3][9]
奥密克戎变异株
奥密克戎变异株（Pango 谱系 B.1.1.529）当前被 WHO、UKHSA 和 CDC 归类为需要关注的变异株[2][3][4] 奥密克戎是一种高度多样化变异株，具有大量突变。奥密克戎变异株暂无与其前身（Alpha 变异株、Delta 变异株）相关联的传播途径，据估计，它最接近的已知遗传学祖先也许可以追溯至 2020 年中之后的某个时间。[10] 病例于 2021 年 11 月在南非首次见诸报道。奥密克戎变异株已成为许多国家主要变异株。
奥密克戎变异株包括若干已知谱系，包括亲本谱系 B.1.1.529，和子代谱系（或亚变异株）BA.1、BA.2、BA.4 和 BA.5（及其多种亚谱系）。谱系 BA.2、BA.4 和 BA.5（及其亚谱系）在英国已被归类为需要关注的变异株，而 WHO 归类为监视下的需要关注的变异株。[2][3]
目前正对 BQ.1（一种 BA.5 亚谱系）和 XBB 亚谱系进行密切监测。[11]
传播能力
奥密克戎变异株较 Delta 变异株更具显著生长优势，在全球范围内已迅速取代 Delta 变异株。有大量证据表明，免疫逃避有助于其快速传播，但尚不清楚其自身内在加强的传播性具有多大作用，需行进一步研究。[12]
尽管数据表明 BA.2 毒株比 BA.1 毒株更易传播，但此差异似乎比 BA.1 毒株与 δ 毒株之间的差异小得多。[13] 与 BA.1 相比，BA.2 生长速率有所升高。[3] 南非和英国初步证据表明，与 BA.2 相比，BA.4 和 BA.5 谱系具有生长优势，在英国，BA.5 生长速度比 BA.4 更快。[3] BQ.1 在许多环境中显示出比其他流行奥密克戎亚谱系显著的生长优势。[11]
疾病严重程度
数据表明，对年龄、性别、种族、既往感染、疫苗接种状况、合并症，以及省份影响和公共/私有部门影响等混杂因素进行调整后，奥密克戎变异株与 Delta 变异株相比，有证据表明其发病率和死亡率均呈现降低。[14][15] 多数死亡发生于年龄 ≥65 岁成人和伴有 ≥3 种基础疾病的患者。[16]
据报道，BA.2 毒株与 BA.1 毒株感染后的严重程度或收治入院率不存在差异。[3][13] 在一项研究中，BA.1 或 BA.2 亚谱系感染的患者，约有 99.8% 至 99.9% 无症状或疾病较轻，BA.1 和 BA.2 感染的严重程度无明显差别。[19] 观察数据表明，BA.2 比 Delta 和奥密克戎变异株引发疾病的严重程度更轻。[20]
目前无证据表明 BA.4 和 BA.5 可引发比既往变体更为严重的疾病，亦无证据表明 BA.2 可引发比 BA.4 和 BA.5 更为严重的疾病。[3] 然而，一项人群研究表明，与 BA.2 感染相比，BA.5 感染导致住院的风险增加。[21]
当前尚无证据表明 BQ.1 比其他流行的奥密克戎亚谱系引起更严重的疾病。[11]
重组变体
在大流行过程中已发现若干重组 SARS-CoV-2 变体，绝大多数未赋予病毒任何优势，并且相对较快地消亡。[3]
已有涉及奥密克戎变异株的重组谱系的报道。已有 BA.1 奥密克戎变异株和 Delta 变异株组合（也称为 BA.1 x AY.4 重组变异株、XD 和 XF，或者“deltacron”）的报道。也有奥密克戎 BA.1 和 BA.2 重组变异株（称为 XE）的报道。[3]
亚型变异株 XBB（一种奥密克戎 BA.2.10.1 和 BA.275 的重组）已在一些国家显示出生长优势，目前正在接受监测。它未被归类为需要关注的变异株，并且也并未始终与新发感染增加相关。当前数据并未表明 XBB 感染会增加疾病的严重程度。然而，早期的证据确实表明，与其他流行的奥密克戎亚谱系相比，再感染的风险更高（主要是在前奥密克戎时期有既往感染者）。[11]
资源
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