Новые методы лечения

Введение

По всему миру в клинических исследованиях изучаются различные методы лечения COVID-19. Global coronavirus COVID-19 clinical trial tracker Opens in new window Некоторые препараты применяли вне зарегистрированных показаний из гуманных соображений или в рамках клинических исследований. WHO: off-label use of medicines for COVID-19 Opens in new window Важно отметить, что могут быть серьезные побочные эффекты, связанные с этими лекарственными препаратами, и что эти побочные эффекты могут совпадать с клиническими проявлениями COVID-19. Эти препараты также могут увеличивать риск смерти у пациентов старшего возраста или у пациентов с фоновым заболеванием (например, препараты, вызывающие продление интервала QT, могут увеличивать риск сердечной смерти).[659] Также необходимо учитывать лекарственные взаимодействия с препаратами, которые принимает пациент, и взаимодействия препаратов и заболеваний (например, влияние воспаления на метаболизм препаратов у пациентов с COVID-19).[660] В настоящее время продолжаются международные исследования для определения эффективных методов лечения, например, исследование Solidarity Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (наибольшее в мире рандомизированное контролированное исследование средства для лечения COVID-19 в 30 странах) и британское рандомизированное исследование терапии COVID-19 (RECOVERY). WHO: “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatments Opens in new window RECOVERY trial Opens in new window

Ремдесивир

Ремдесивир – это экспериментальное противовирусное средство широкого спектра действия. Международные руководства содержат противоречивые рекомендации по применению ремдесивира, поэтому важно ознакомиться с местными руководствами и протоколами. ВОЗ рекомендует не применять ремдесивир у госпитализированных пациентов в дополнение к стандартной терапии, независимо от тяжести заболевания. Это условная рекомендация с низкой степенью доказательности.[661] Рекомендация основана на систематическом обзоре и сетевом метаанализе четырех рандомизированных исследований, в которых приняли участие 7333 госпитализированных пациента, включая исследование NIAID-ACTT-1 (на котором было основано первоначальная регистрация ремдесивира в США) и исследование ВОЗ Solidarity. В настоящее время нет доказательств того, что ремдесивир улучшает исход заболевания у пациентов, в том числе время до клинического улучшения, необходимость искусственной вентиляции легких или смертность. Впрочем, метаанализ не показал, что ремдесивир не имеет преимуществ.[607][608] Результаты исследования ВОЗ Solidarity показали, что ремдесивир практически не влияет на 28-дневную смертность или же длительность лечения в стационаре среди госпитализированных пациентов.[662][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Рекомендации и доказательные данные о применении ремдесивира у госпитализированных пациентов с COVID-19BMJ. 2020;370:m3379 [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@72836d19 В США эксперты Национальных институтов здравоохранения рекомендуют назначать ремдесивир в качестве монотерапии либо в сочетании с дексаметазоном госпитализированным пациентам, которым требуется оксигенотерапия. Эксперты также рекомендуют назначать ремдесивир в сочетании с дексаметазоном госпитализированным пациентам, которым требуется высокопоточная оксигенотерапия, неинвазивная вентиляция, механическая вентиляция либо экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО). Эксперты не дают рекомендаций за или против применения ремдесивира в лечении заболевания умеренной и легкой тяжести, поскольку данных недостаточно, однако комиссия признает, что могут быть ситуации, в которых клиницист примет решение, что ремдесивир является подходящим лечением для госпитализированного пациента с умеренной тяжестью заболевания (например, для человека с особенно высоким риском клинического ухудшения). Рекомендованный курс лечения – 5 дней или до выписки из больницы, в зависимости от того, что произойдет раньше. Некоторые специалисты рекомендуют 10-дневный курс пациентам, у которых не наблюдается клиническое улучшение через 5 дней.[3] Согласно рекомендациям Общества инфекционных заболеваний Америки, следует применять ремдесивир (5 дней у пациентов, получающих оксигенотерапию, и 10 дней у пациентов на искусственной вентиляции либо ЭКМО) вместо отсутствия противовирусного лечения у госпитализированных пациентов с тяжелым заболеванием на основании доказательных данных средней степени достоверности. Эксперты не рекомендуют применение ремдесивира в повседневной практике у госпитализированных пациентов, которые не нуждаются в оксигенотерапии и у которых сатурация кислорода составляет >94% при вдыхании комнатного воздуха, на основании доказательных данных очень низкой достоверности.[610] Американская коллегия врачей рекомендует применять ремдесивир у госпитализированных пациентов с заболеванием умеренной тяжести. Эта рекомендация основана на доказательствах низкой степени достоверности, которые предполагают, что ремдесивир может незначительно снизить смертность и тяжелые побочные эффекты, ускорить клиническое улучшение и выздоровление, а также снизить потребность в инвазивной механической вентиляции легких или ЭКМО, по сравнению со стандартным лечением.[663][664] В Великобритании и Европе ремдесивир условно одобрен для применения у подростков старше 12 лет и взрослых с пневмонией, которым требуется оксигенотерапия (обычно классифицируется как тяжелое заболевание).[665] Впрочем, Европейское агентство по лекарственным средствам изучает данные ВОЗ, чтобы выяснить, нужны ли какие-либо изменения в европейском регистрационном удостоверении.[666] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ремдесивир для лечения COVID-19 у госпитализированных детей (в возрасте ≥12 лет и с массой тела ≥40 кг) и взрослых. Разрешение не распространяется на все население, которое ранее было утверждено согласно исходному разрешению на использование в чрезвычайных ситуациях. Разрешение на применение в экстренных случаях было пересмотрено, и теперь разрешено использование ремдесивира у госпитализированных детей с массой тела 3,5–40 кг и детей младше 12 лет с массой тела не менее 3,5 кг.[667] Ремдесивир может вызывать симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение уровня трансаминаз и увеличение протромбинового времени. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности во время и после применения. Ремдесивир не следует применять у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин, и его следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность у беременных, кормящих женщин и детей не оценивали. Ремдесивир не следует отменять у беременных женщин, если других показаний к этому нет. Ремдесивир может взаимодействовать с гидроксихлорохином/хлорохином, однако он считается безопасным в случае применения с кортикостероидами.[3] Европейское агентство по оцениванию лекарственных средств начало обзор сигнала безопасности для оценивания отчетов об остром повреждении почек у некоторых пациентов. На данном этапе не установлено, существует ли причинная связь между ремдесивиром и острым повреждением почек.[668]

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела к SARS-CoV-2 имеют потенциал быть используемыми для профилактики и лечения COVID-19. Эти антитела связываются с поверхностью шиповидного белкового рецептора, блокируя связывание вируса с поверхностью рецептора АПФ2 клеток хозяина.[669] FDA выдало разрешение на экстренное применение сочетания казиривимаба и имдевимаба (ранее известной как REGN-COV2) для лечения заболевания легкой и умеренной тяжести у детей и взрослых. Разрешение распространяется на пациентов с положительными результатами прямого тестирования на вирус SARS-CoV-2 в возрасте 12 лет и старше, с массой тела не менее 40 кг и высоким риском развития тяжелого заболевания и/или госпитализации. К ним относятся и пациенты в возрасте 65 лет и старше либо пациенты с некоторыми хроническими заболеваниями. Разрешение было основано на данных рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования у не госпитализированных взрослых с легкими или умеренными симптомами. Исследование продемонстрировало, что сочетание моноклональных антител снижает частоту госпитализаций, связанных с COVID-19, или обращений в отделения неотложной помощи среди пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания в течение 28 дней после лечения, по сравнению с плацебо. Результаты исследования еще не опубликованы.[670] Казиривимаб/имдевимаб не разрешен для применения у госпитализированных пациентов или тех, которым требуется кислородотерапия, поскольку он не показал эффективности у этих пациентов. Дальнейшее включение пациентов, которым требуется высокопоточная оксигенотерапия или механическая вентиляция легких, было приостановлено в связи с потенциальным сигналом о безопасности и неблагоприятным профилем риска/пользы в настоящее время. Впрочем, продолжается включение госпитализированных пациентов, которым не требуется оксигенотерапия или требуется слабопоточная оксигенотерапия.[671] В британском исследовании RECOVERY изучают влияние добавления казиривимаба/имдевимаба к стандартному лечению (в сравнении со стандартным лечением отдельно) на смертность по любой из причин в течение 28 дней.[672] Сочетание казиривимаб/имдевимаб в настоящее время рекомендована только в рамках клинических исследований.[673] Введение осуществляют методом внутривенной инфузии. В настоящее время проводят рандомизированное плацебо контролируемое исследование 2-й фазы сочетания LY-CoV016 и LY-CoV555 (бамланивимаба) у пациентов с заболеванием легкой и умеренной тяжести. Промежуточные результаты продемонстрировали, что это сочетание вызывает снижение вирусной нагрузки на 11-й день, снижение тяжести симптомов и частоты госпитализации.[674] FDA выдало разрешение на экстренное применение бамланивимаба для лечения заболевания легкой и умеренной тяжести у детей и взрослых. Разрешение распространяется на пациентов с положительными результатами прямого тестирования на вирус SARS-CoV-2 в возрасте 12 лет и старше, с массой тела не менее 40 кг и высоким риском развития тяжелого заболевания и/или госпитализации. К ним относятся и пациенты в возрасте 65 лет и старше либо пациенты с некоторыми хроническими заболеваниями.[675] Другое испытание, в котором изучали эффективность бамланивимаба у госпитализированных пациентов, было остановлено на основании данных испытаний, согласно которым бамланивимаб вряд ли поможет госпитализированным пациентам вылечиться от запущенного заболевания. В настоящее время продолжаются другие исследования применения бамланивимаба при недавно диагностированном заболевании легкой и средней степени тяжести в амбулаторных условиях и профилактике заболеваний у пациентов и персонала в учреждениях длительного ухода.[676] По данным Руководств Национального института здравоохранения, данных в пользу или против применения бамланивимаба для лечения амбулаторных пациентов с COVID-19 легкой или умеренной тяжести в настоящее время недостаточно, и это средство не следует рассматривать как стандарт лечения. Приоритетными для лечения должны быть пациенты с более высоким риском прогрессирования заболевания. У госпитализированных пациентов не следует применять бамланивимаб иначе, чем в рамках клинических испытаний.[3] Американское общество специалистов по инфекционным болезням не рекомендует применение в повседневной практике бамланивимаба у амбулаторных пациентов; впрочем, согласно его позиции, бамланивимаб может быть целесообразным методом лечения у пациентов с повышенным риском.[610] В настоящее время проводят 2-ю фазу исследования комбинации AZD7442 (AZD8895 и AZD1061) и должно начаться проведение 3-й фазы. Указанное сочетание антител длительного действия, полученных от выздоравливающих пациентов, было разработано для увеличения периода полужизни антител и повышения защиты до 6–12 месяцев после введения.[677]

Реконвалесцентная сыворотка

Продолжаются клинические испытания по определению безопасности и эффективности реконвалесцентной плазмы, содержащей антитела к коронавирусу 2-го типа, вызывающему тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2), у пациентов с COVID-19. В США FDA выдало разрешение на применение в экстренной терапии реконвалесцентной плазмы для лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов.[678] Это разрешение было выдано после предварительной (не прошедшей экспертное оценивание) публикации с результатами открытого многоцентрового исследования программы расширенного доступа, в которое вошли 35 тыс. пациентов, согласно которой реконвалесцентная плазма снижала смертность госпитализированных пациентов в течение 7 дней на 9% в случае применения в течение 3-х дней после установления диагноза и на 12% в случае применения через 4 дня и более.[679] В метаанализе и систематическом обзоре, в которых приняли участие в целом 5444 пациентов, было обнаружено, что применение конвалесцентной плазмы способствовало снижению смертности, увеличивало клиренс вируса и приводило к клиническому улучшению у пациентов с COVID-19; впрочем, эти данные характеризуются низким качеством. Необходимы дальнейшие рандомизированные контролированные исследования.[680] В открытом рандомизированном контролируемом исследовании с участием госпитализированных пациентов с умеренным заболеванием было продемонстрировано, что реконвалесцентная плазма не ассоциировалась со снижением прогрессирования до тяжелого заболевания или смертности по любой из причин.[681] Авторы Кокрановского обзора не уверены, является ли конвалесцентная плазма эффективной для госпитализированных пациентов с COVID-19. Имеющиеся в настоящее время доказательства безопасности и эффективности конвалесцентной плазмы для лечения госпитализированных пациентов характеризуются низкой или очень низкой достоверностью.[682] По данным Руководств Национального института здравоохранения, данных в пользу или против применения реконвалесцентной плазмы для лечения COVID-19 в настоящее время недостаточно.[3] Американское общество специалистов по инфекционным заболеваниям рекомендует применять реконвалесцентную плазму только в контексте клинических исследований.[610] Авторы британского исследования RECOVERY изучают вопрос, является ли конвалесцентная плазма эффективным средством в лечении COVID-19.

Барицитиниб

Барицитиниб, пероральный ингибитор Янус-киназы, может предотвращать нарушение регуляции выработки провоспалительных цитокинов, которое наблюдают у пациентов с COVID-19 в тяжелом/критическом состоянии. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов выдало разрешение на экстренное применение барикитиниба в сочетании с ремдесивиром для лечения предполагаемого или подтвержденного COVID-19 у госпитализированных взрослых и детей 2-х лет и старше, которым требуется дополнительный кислород, инвазивная искусственная вентиляция легких или же экстракорпоральная мембранная оксигенация.[683] Это разрешение основано на данных рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования, в котором было установлено, что барикитиниб в сочетании с ремдесивиром уменьшает время до выздоровления (которое определяли как выписку из больницы либо продолжение госпитализации без потребности в дополнительном кислороде и непрерывном лечении) в течение 29 дней после начала лечения, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс ремдесивир. Медиана времени до выздоровления составляла 7 дней для барикитиниба плюс ремдесивир и 8 дней для плацебо плюс ремдесивир. Результаты исследования еще не опубликованы.[684] Согласно рекомендациям Национального института здравоохранения, не следует применять для лечения COVID-19 ингибиторы Янус-киназы, кроме как в контексте клинических испытаний; впрочем, эти рекомендации были выпущены до получения разрешения от FDA.[3]

Гидроксихлорохин/хлорохин

Гидроксихлорохин и хлорохин являются пероральными препаратами, которые показаны для профилактики и лечения малярии, а также для лечения некоторых аутоиммунных состояний. Оба препарата демонстрируют in vitro активность против SARS-CoV-2; впрочем, гидроксихлорохин чаще применяли в исследованиях в связи с его более благоприятным профилем нежелательных явлений.[685][686] Первоначальные данные клинических исследований гидроксихлорохина казались многообещающими.[687][688][689] Впрочем, согласно заключению современного систематического обзора имеющихся данных (по состоянию на 21 сентября), в испытаниях и когортных исследованиях были получены данные низкой достоверности о том, что гидроксихлорохин не оказывает положительного действия на смертность по любой причине или необходимость в искусственной вентиляции. Испытания демонстрируют низкую доказательную силу данных об отсутствии положительного эффекта на интубацию или смертность и выписку из больницы, при этом данных когортных исследований об этих результатах по-прежнему недостаточно. Данные не обладают достаточной силой для подтверждения положительного воздействия терапии гидроксихлорохином на другие результаты (например, госпитализацию в отделение интенсивной терапии, облегчение симптомов). В исследованиях, в которых гидроксихлорохин начинали принимать в амбулаторных условиях, доказательства того, что он снижает количество госпитализаций, неубедительны; впрочем, данных когортных исследований недостаточно.[690][691] В неопубликованном метаанализе было показано, что раннее применение гидроксихлорохина у не госпитализированных пациентов снижает риск инфицирования, госпитализации и смерти (сгруппированных в совокупный результат – ограничение исследования) на 24% без тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.[692] Систематический обзор 43 преимущественно ретроспективных или проспективных обсервационных исследований до публикации также продемонстрировал, что препарат эффективен при раннем использовании в амбулаторных условиях.[693] Гидроксихлорохин проходит исследование в качестве профилактики COVID-19 (в основном среди медицинских работников). Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование с участием 132 медицинских работников продемонстрировало, что не было значительной разницы в частоте инфицирования в участников, принимавших гидроксихлорохин ежедневно в течение 8 недель по сравнению с плацебо, а легкие побочные эффекты чаще встречались в группе гидроксихлорохина. Но указанное исследование было прекращено на раннем этапе и может быть недостаточным для выявления клинически значимой разницы.[694] Постконтактная профилактика с помощью гидроксихлорохина не предотвратила инфекцию или симптоматическое заболевание у здоровых людей, контактировавших с лицом с подтвержденным заболеванием, в одном открытом кластерно рандомизированном исследовании.[695] ВОЗ и Национальные институты здравоохранения досрочно прекратили свои клинические исследования гидроксихлорохина, сославшись на отсутствие эффективности. Промежуточные результаты исследования ВОЗ Solidarity показали, что гидроксихлорохин практически не влияет на 28-дневную смертность или продолжительность лечения в стационаре среди госпитализированных пациентов.[662] Результаты британского исследования RECOVERY показали, что гидроксихлорохин не снижает риск смерти через 28 дней по сравнению с обычным лечением.[696] Согласно рекомендациям экспертов Национальных институтов здравоохранения, применять гидроксихлорохин либо хлорохин в лечении COVID-19 у госпитализированных пациентов не следует. Эксперты не рекомендуют применять оба препарата у не госпитализированных пациентов, за исключением применения в рамках клинических исследований.[3] Американское общество специалистов по инфекционным болезням настоятельно рекомендует не применять гидроксихлорохин или хлорохин (с азитромицином или без него) для лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов на основании доказательных данных умеренного качества.[610] FDA отменила разрешение на использование гидроксихлорохина и хлорохина в условиях неотложной медицинской помощи, поскольку считает, что потенциальные преимущества больше не превосходят известные и потенциальные риски.[598] Если гидроксихлорохин и хлорохин все же используют, их следует применять с осторожностью у пациентов с предшествующим сердечно-сосудистым заболеванием в связи с риском аритмии, а перед лечением необходимо выполнить эхокардиографию, в частности у пациентов в критическом состоянии.[697][698] Эти препараты необходимо применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами, которые увеличивают интервал QT (например, азитромицином) в связи с повышенным риском пролонгирования интервала QT и/или развития желудочковой тахикардии (включая пируэтную тахикардию).[699][700][701] Было одобрено исследование 1-й фазы ингаляционного липосомального гидроксихлорохина.[702]

Лопинавир / ритонавир

Пероральный антиретровирусный ингибитор протеазы в настоящее время одобрен для лечения ВИЧ-инфекции. Лопинавир/ритонавир был использован в клинических испытаниях для лечения COVID-19. Результаты анализа небольшой серии клинических случаев, в которых применяли лопинавир/ритонавир, продемонстрировали сомнительность их клинической пользы.[703] В результате рандомизированного контролируемого исследования 200 пациентов с тяжелым течением заболевания установлено, что лечение лопинавиром/ритонавиром плюс стандартная терапия (то есть, кислород, неинвазивная и инвазивная вентиляция, антибиотики, вазопрессоры, заместительная почечная терапия и экстракорпоральная мембранная оксигенация, при необходимости) не приводили к сокращению времени появления клинического улучшения по сравнению со стандартным лечением, и 28-дневная смертность была одинаковой для обеих групп.[704] Результаты исследования RECOVERY в Великобритании показали отсутствие положительных эффектов лопинавира/ритонавира у госпитализированных пациентов с COVID-19. Отсутствовали значительные различия в 28-дневной смертности, риске прогрессирования к необходимости искусственной вентиляции легких, смерти или продолжительности госпитализации между двумя группами лечения (лопинавир/ритонавир по сравнению с обычным лечением).[705] Промежуточные результаты исследования ВОЗ «Solidarity» выявили, что лопинавир/ритонавир, по-видимому, практически не влияет на 28-дневную смертность или ход событий в стационаре среди госпитализированных пациентов.[662] Впрочем, лопинавир/ритонавир может уменьшить время до разрешения симптомов.[605] Лопинавир/ритонавир вызывает пролонгацию интервала QT и может увеличивать риск брадикардии, в частности у пациентов старшего возраста в критическом состоянии.[706] Руководства Национального института здравоохранения рекомендуют не применять для лечения COVID-19 лопинавир/ритонавир, кроме как в контексте клинических испытаний.[3] Американское общество специалистов по инфекционным болезням не рекомендует применять лопинавир/ритонавир на основании данных средней достоверности.[610]

Внутривенное введение иммуноглобулина

Некоторым пациентам с COVID-19 в рамках испытаний вводят внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ).[5][707] Ретроспективное исследование 58 пациентов с тяжелым COVID-19 показало, что внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) при использовании в качестве вспомогательного лечения в течение 48 часов после госпитализации может снизить потребность в использовании искусственной вентиляции легких, уменьшить длительность пребывания в стационаре/отделении интенсивной терапии, однако это исследование имеет несколько ограничений.[708] Сегодня отсутствует достаточная доказательная база, чтобы рекомендовать ВВИГ для лечения COVID-19.[709] Панель руководств Национального института здравоохранения рекомендует не применять для лечения COVID-19 внутривенные иммуноглобулины, не специфичные к SARS-CoV-2, кроме как в контексте клинических испытаний.[3]

Ингибиторы интерлейкина-6 (ИЛ-6)

С целью лечения вирус-индуцированного синдрома высвобождения цитокинов у пациентов с COVID-19 исследуют ингибиторы ИЛ-6 (например, тоцилизумаб, силтуксимаб). Эти лекарства в некоторых странах уже утверждены для использования по другим показаниям. В систематическом обзоре, который продолжается в настоящее время, а также метаанализе (по состоянию на 8 октября 2020 года) были получены доказательства умеренной достоверности о том, что тоцилизумаб снижает риск ИВЛ у госпитализированных пациентов. Данные низкой достоверности, полученные в когортных исследованиях, указывают на взаимосвязь между толицизумабом и меньшей смертностью.[710] В рандомизированном контролированном исследовании 3-й фазы EMPACTA было обнаружено, что тоцилизумаб снижает потребность в искусственной вентиляции легких у госпитализированных пациентов по сравнению с плацебо, при этом статистической разницы в отношении смертности между двумя группами не наблюдали.[711] Впрочем, в рандомизированном контролированном исследовании 3-й фазы COVACTA не была достигнута первичная конечная точка клинического статуса и было обнаружено, что тоцилизумаб не снижает смертность.[712] Полные результаты обоих исследований в настоящее время еще не опубликованы. Другие рандомизированные исследования также дают противоречивые результаты.[713][714][715][716] Руководства Национального института здравоохранения рекомендуют не применять для лечения COVID-19 ингибиторы ИЛ-6, кроме как в контексте клинических испытаний.[3] Американское общество специалистов по инфекционным болезням не рекомендует применять в повседневной практике толицизумаб у госпитализированных пациентов на основании данных низкой достоверности.[610] В Великобритании пациенты могут получать лечение тоцилизумабом только в случае, если они поступают в отделение интенсивной терапии с тяжелой пневмонией, требующей респираторной поддержки, и инфекция подтверждена микробиологическим тестом, или же многопрофильная бригада имеет высокий уровень уверенности в том, что клинические и радиологические особенности указывают на COVID-19 как наиболее вероятный диагноз. Помимо этого, пациент не должен соответствовать определенным критериям исключения для лечения.[717] Авторы британского исследования RECOVERY изучают вопрос, является ли толицизумаб эффективным средством в лечении COVID-19.

Анакинра

Анакинра, ингибитор интерлейкина-1, проходит испытания у пациентов с COVID-19 для лечения индуцированного вирусом синдрома высвобождения цитокинов. Она в некоторых странах уже утверждена для использования по другим показаниям. Добавление к неинвазивной вентиляции и стандартной терапии (которая включала гидроксихлорохин и лопинавир/ритонавир) внутривенной анакинры в высоких доза у пациентов с COVID-19 с острым респираторным дистресс-синдромом средней и тяжелой степени и тяжелым воспалением была связана с более высоким уровнем выживаемости на 21-й день по данным небольшого ретроспективного исследования.[718] Малое проспективное когортное исследование показало, что анакинра значительно снизила потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких и смертность у пациентов с тяжелым заболеванием.[719] Малая ретроспективная серия клинических случаев обнаружила, что анакинра может быть полезной у пациентов с синдромом высвобождения цитокинов, если ее введение начать быстро после начала острой гипоксической дыхательной недостаточности.[720] Исследование 3-й фазы, в котором сравнивали анакинру с оптимизированным стандартом лечения госпитализированных пациентов, было приостановлено из-за повышенной смертности в группе вмешательства.[721] По данным Руководств Национального института здравоохранения, данных в пользу или против применения анакинры для лечения COVID-19 в настоящее время недостаточно.[3] В Великобритании NICE утверждает, что не существует доступных доказательств, позволяющих сказать, что анакинра является эффективной, безопасной и экономически целесообразной для лечения взрослых и детей с вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, вызванным SARS-CoV-2 или аналогичным коронавирусом.[722]

Моноклональные антитела против гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора

В одном одноцентровом проспективном когортном исследовании маврилимумаб был связан с улучшенными клиническими последствиями, по сравнению со стандартным уходом у пациентов, которые не находились на искусственной вентиляции легких, с тяжелым заболеванием и системным гипервоспалением.[723] Лензилумаб ассоциировался со снижением относительного риска прогрессирования до инвазивной искусственной вентиляции легких и/или смерти у пациентов с COVID-19 при высоком риске с тяжелой пневмонией, по сравнению с соответствующей контрольной группой пациентов, получавших только стандартную помощь, в небольшом исследовании из 39 человек.[724][725]

Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа

В Великобритании было начато исследование, чтобы выяснить эффективность адалимумаба для лечения пациентов во внебольничных условиях, включая дома престарелых. В ходе исследования будут проверены две дозировки адалимумаба, и пациенты будут находиться под наблюдением в течение 4-х месяцев. Исследование проводят после того, как недавнее исследование показало, что ингибиторы ФНО ассоциируются со снижением вероятности госпитализации у пациентов с ревматическим заболеванием и COVID-19.[726]

Лечение стволовыми клетками

В клинических исследованиях устанавливают возможность лечения пациентов с инфекцией COVID-19 посредством стволовых клеток. Считается, что мезенхимальные стволовые клетки могут уменьшать объем патологических изменений в легких, а также ингибировать развитие клеточно опосредованной иммунной воспалительной реакции.[727] В настоящее время продолжаются исследования 3-й фазы реместемцела-L (культивируемых ex vivo мезенхимальных стволовых клеток взрослого человека из костного мозга здоровых взрослых доноров) лечения умеренного и тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома у пациентов с COVID-19.[728] Руководства Национального института здравоохранения рекомендуют не применять для лечения COVID-19 мезенхимальные стволовые клетки, кроме как в контексте клинических испытаний.[3] Использование мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани в лечении тяжелого COVID-19 было одобрено FDA.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ):

Согласно предварительным результатам рандомизированного клинического исследования, у пациентов с лимфопенией без сопутствующих заболеваний рекомбинантный ГКСФ в сочетании с обычным лечением не ускорял клиническое улучшение по сравнению с обычным лечением отдельно. Необходимо проведение более масштабных исследований, чтобы определить, может ли ГКСФ, который увеличивает уровень лейкоцитов в периферической крови и количество лимфоцитов, быть эффективным у пациентов с COVID-19.[729]

Вакцина БЦЖ (Bacille Calmette-Guerin)

Вакцина БЦЖ исследуется в некоторых странах в качестве профилактики COVID-19, в том числе среди медработников. Существуют некоторые доказательства, что БЦЖ-вакцинация предупреждает другие инфекции дыхательных путей у детей и пожилых людей, что опосредовано индукцией врожденной иммунной памяти.[730] Однако доказательств, которые бы поддерживали ее использование при COVID-19, нет, и ВОЗ не рекомендует использовать ее в целях профилактики COVID-19.[731]

Бемцентиниб

Экспериментальная малая молекула, которая ингибирует AXL киназу. Бемцентиниб предварительно продемонстрировал свою роль в лечении рака, но также было сообщено о его противовирусной активности в доклинических моделях, включая активность против SARS-CoV-2. Это был первый кандидат, выбранный в рамках исследования Accelerating COVID-19 Research and Development (ACCORD) в Великобритании.[732] Набор новых пациентов в исследование был завершен в связи с уменьшением количества новых случаев COVID-19 в Великобритании. Пациенты, которые уже вошли в исследование, продолжат лечение согласно протоколу исследования.

Антагонисты рецепторов ангиотензина-ІІ

Антагонисты рецептора ангиотензина-II, по типу лозартана, исследуют в качестве потенциального препарата лечения, поскольку считается, что рецептор ангиотензин-превращающего фермента-2 (АПФ-2) является основным местом связывания вируса.[733][734][735] Однако некоторые эксперты считают, что эти препараты могут ухудшить протекание COVID-19 из-за чрезмерной экспрессии АПФ2 у людей, принимающих эти препараты.

Интерфероны

В рандомизированном плацебо контролируемом исследовании 2-й фазы было обнаружено, что ингаляционный интерферон бета-1а ассоциировался с более высокими шансами на клиническое улучшение и более стремительным выздоровлением.[736] Впрочем, промежуточные результаты исследования ВОЗ Solidarity показали, что интерферон бета-1а практически не влияет на 28-дневную смертность или течение заболевания в стационаре среди госпитализированных пациентов.[662] Тройная терапия интерфероном бета-1b, лопинавир/ритонавиром и рибавирином проверялась у госпитализированных пациентов с COVID-19 на второй фазе небольшого открытого рандомизированного исследования. Пациенты, получавшие тройную терапию, имели значительно меньшее среднее время до отрицательного результата с назофарингеального мазка по сравнению с контрольной группой (только лопинавир/ритонавир). На момент включения в исследование пациенты имели заболевания с легким и умеренно тяжелым течением.[737] Исследование 2-й фазы показало, что пегинтерферон лямбда, по сравнению с плацебо, снижает вирусную нагрузку и увеличивает количество участников с отрицательным мазком из носоглотки на 7-й день у амбулаторных пациентов с легкой или средней тяжестью течения заболевания.[738][739] Начались клинические исследования ингаляционного ремдесивира и сопутствующего приема ремдесивира и интерферона бета-1а.[740] Руководства Национального института здравоохранения рекомендуют не применять для лечения пациентов в тяжелом и критическом состоянии интерфероны, кроме как в контексте клинических испытаний.[3]

Антибиотики

В британском исследовании PRINCIPLE в настоящее время оценивают три стратегии лечения пожилых людей (людей в возрасте старше 65 лет или людей старше 50 лет с сопутствующим заболеванием): только обычное лечение; обычное лечение плюс азитромицин; и обычное лечение плюс доксициклин.[741] Авторы британского исследования RECOVERY изучают вопрос, эффективен ли азитромицин в лечении COVID-19.

ивермектин

Ивермектин, противопаразитарный препарат широкого спектра действия, эффективен против SARS-CoV-2 in vitro.[742] Являются ли дозы, необходимые для получения противовирусной активности против SARS-CoV-2, достижимыми у людей, неизвестно.[743] Во многих странах продолжаются зарегистрированные клинические исследования ивермектина, в отдельности или в сочетании с другими препаратами (например, доксициклином, гидроксихлорохином), для лечения и профилактики COVID-19. Необходимо дальнейшее изучение в рамках контролированных исследований. Систематический обзор и метаанализ продемонстрировали, что добавление ивермектина к обычному лечению приводило к значительному клиническому улучшению и значительному снижению смертности по любой причине, по сравнению с обычным лечением; впрочем, качество доказательств было очень низким.[744] Руководства Национального института здравоохранения рекомендуют не применять для лечения COVID-19 ивермектин, кроме как в контексте клинических испытаний.[3]

Фавипиравир

Метаанализ показал значительное клиническое и радиологическое улучшение после лечения фавипиравиром, по сравнению со стандартным лечением.[745] 

Аспирин

В настоящее время применение аспирина не рекомендовано, однако он может быть эффективен в профилактике образования тромбов у пациентов с COVID-19. В британском исследовании RECOVERY в настоящее время изучают вопрос, снижает ли аспирин в сочетании с обычным стандартным лечением смертность через 28 дней, длительность госпитализации или потребность в вентиляции у госпитализированных пациентов с COVID-19, по сравнению с применением только стандартного лечения.[746]

Витамин С

Добавки витамина С показали перспективность в лечении вирусных инфекций.[747] Высокие дозы внутривенного витамина С испытывают для лечения тяжелого COVID-19 в некоторых центрах.[748] Данных в поддержку или против применения витамина С в лечении пациентов с COVID-19 получено не было; впрочем, значительное количество исследований еще продолжается.[749] Пилотное рандомизированное контролируемое исследование выявило, что внутривенное введение высоких доз витамина С может показать потенциальную пользу в улучшении оксигенации и снижении смертности у критически больных пациентов; однако исследование было недостаточно качественным.[750] По данным руководства Национального института здравоохранения, данных в пользу или против применения витамина С для лечения COVID-19 у пациентов в некритическом или критическом состоянии недостаточно.[3]

Витамин D

В некоторых исследованиях добавки витамина Д были связаны с пониженным риском респираторных инфекций, таких как грипп.[751][752][753] Витамин Д исследуют у пациентов с COVID-19.[754][755] Однако нет достаточных доказательств для того, чтобы давать рекомендации за или против использования витамина Д с целью профилактики или же лечения COVID-19.[756] В экспериментальном рандомизированном контролированном исследовании было обнаружено, что высокие дозы кальциферола, аналога витамина D3, значительно уменьшали потребность в лечении в отделении интенсивной терапии у госпитализированных пациентов и могли улучшать клинический исход.[757] Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритнии утверждает, что пока нет доказательств в поддержку приема витамина Д специально с целью профилактики или лечения COVID-19, всем людям рекомендуется принимать ежедневно добавки витамина Д поскольку правительство Великобритании советует поддерживать здоровье костно-мышечной системы в течение пандемии, особенно, если они недостаточно находятся под солнечными лучами в результате использования средств защиты или самоизоляции.[758] По данным руководств Национального института здравоохранения, данных в пользу или же против применения витамина D недостаточно.[3]

Пробиотики

Все больше доказательств того, что дисбиоз кишечника играет роль в патогенезе COVID-19.[335][336][337] Пробиотики могут быть дополнительным подходом для профилактики либо лечения поражения слизистых оболочек или воспаления путем модуляции микробиоты кишечника; однако необходимы дальнейшие исследования.[759]

Традиционная китайская медицина

Для лечения пациентов с COVID-19 в Китае применяли средства китайской традиционной медицины в соответствии с локальными руководствами и как составляющие клинических исследований.[760] Метаанализ выявил, что китайская медицина в сочетании с традиционным лечением значительно улучшила клиническую эффективность по сравнению с одним лишь традиционным лечением; однако необходимы качественные многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования с большими выборками.[761]

Флувоксамин

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина с сильной аффинностью к рецепторам стигма-1. Агонизм по отношению к стигма-1 является возможным механизмом иммунной модуляции. Ранее проведенные исследования показали, что флувоксамин уменьшает повреждающие аспекты воспалительной реакции во время сепсиса. В двойном слепом рандомизированном предварительном исследовании, в котором сравнивали флувоксамин и плацебо у взрослых амбулаторных пациентов с симптоматическим COVID-19, было обнаружено, что у пациентов, получавших флувоксамин, вероятность ухудшения состояния через 15 дней была выше. Впрочем, исследование было ограничено размером выборки и небольшой длительностью наблюдения.[762]

гипербарическая кислородная терапия

Предыдущие доказательства свидетельствуют, что гипербарическая кислородная терапия успешно использовалась для лечения пациентов с тяжелым COVID-19 при тяжелой гипоксии, состояние которых ухудшалось.[763][764] В настоящее время участники исследования набираются.[765][766]

Оксид азота

Исследования показывают, что оксид азота может помочь уменьшить инфекции дыхательной системы за счет инактивации вирусов и ингибирования их репликации в эпителиальных клетках.[767] FDA разрешила применение исследуемого средства для вдыхания оксида азота, чтобы его можно было исследовать в 3-й фазе исследования на до 500 пациентах с COVID-19. Другие участники исследования на данный момент набираются.

Авиптадил

Синтетическая форма вазоактивного кишечного пептида (также известного как RLF-100) получила протокол расширенного доступа (что делает лечение доступным для пациентов, которые использовали одобренные методы лечения и не соответствуют требованиям включения в текущее клиническое исследование авиптадила) и статус ускоренного рассмотрения FDA для лечения дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-19. Внутривенная и ингаляционная форма сейчас находится на стадии фазы 2 и 3 клинических исследований в США.[768][769] Производитель запросил в FDA разрешение на экстренное применение для лечения пациентов с критическими заболеваниями и дыхательной недостаточностью, которые уже испробовали все одобренные методы лечения, на основании результатов небольшого исследования случай-контроль.[770]

Икатибант

Селективный антагонист рецепторов брадикинина В2. В небольшом поисковом исследовании типа «случай-контроль», в которое вошли 9 человек, была обнаружена взаимосвязь между введением икатибанта и улучшением оксигенации, это указывает на то, что его применение на ранних этапах заболевания, когда у пациентов отмечается гипоксемия, может быть полезным. Стратегии лечения, направленные на систему калликреин-клинин, требуют дальнейшего изучения в рандомизированных исследованиях пациентов с COVID-19.[771]

Традипитант

Антагонист нейрокинина 1, который проходит испытания по лечению нейрогенного воспаления легких на фоне инфекции SARS-CoV-2. В промежуточном анализе исследования ODYSSEY было обнаружено, что госпитализированные пациенты поправлялись быстрее при лечении традипитантом, по сравнению с применением плацебо. Это исследование в настоящее время продолжается.[772][773]

Использование этого контента попадает под действие нашего заявления об отказе от ответственности