Новые методы лечения
Сочетание нирматрелвир/ритонавир
Нирматрелвир – экспериментальный пероральный противовирусный препарат, ингибитор протеазы 3CL коронавируса 2-го типа, вызывающего тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2). Совместное введение с низкой дозой ритонавира (который обычно вводят с другими ингибиторами протеазы в рамках антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции) помогает замедлить печеночный метаболизм нирматрелвира, что позволяет сохранить его активность в организме в течение более длительного времени.
Всемирная организация здравоохранения настоятельно рекомендует применять сочетание нирматрелвир/ритонавир у взрослых с нетяжелым течением заболевания, которые подвергаются наибольшему риску госпитализации (например, лиц пожилого возраста, с ослабленным иммунитетом и/или хроническими заболеваниями, не привитых от COVID-19). ВОЗ не рекомендует применять нирматрелвир/ритонавир у пациентов с нетяжелым заболеванием и низким риском госпитализации.[762][763][764]
Применение сочетания нирматрелвир/ритонавир следует начать как можно скорее после установления диагноза, желательно в течение 5-ти дней после появления симптомов. Курс лечения составляет 5 дней.
Его не рекомендовано применять у беременных и кормящих женщин, а также у детей. Пациентам с нарушением функции почек требуется снижение дозы.
Сочетание нирматрелвир/ритонавир, вероятно, уменьшает количество госпитализаций среди пациентов с нетяжелым заболеванием (доказательства умеренной достоверности) и может практически не влиять на смертность (доказательства низкой достоверности).
Лечение не повышает вероятность развитиия побочных эффектов, приводящих к прекращению приема препарата (доказательства высокой степени достоверности). Однако диарея и дисгезия возникают чаще в случае приема сочетания нирматрелвир/ритонавир по сравнению с плацебо.
Сочетание нирматрелвир/ритонавир является лучшим выбором среди других методов лечения нетяжелой формы заболевания, поскольку она может иметь большую эффективность в предотвращении госпитализации по сравнению с альтернативными средствами, вызывает меньше опасений в отношении вреда, чем молнупиравир, и более проста в применении, чем внутривенный ремдесивир и моноклональные антитела.
Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании рекомендует рассмотреть возможность применения сочетания нирматрелвир/ритонавир у пациентов 18 лет и старше, которым не требуется дополнительный кислород, у которых прошло не более 5 дней после появления симптомов и у которых риск прогрессирования заболевания до тяжелой формы оценивают как высокий.[537]
Группа экспертов, разрабатывающих руководства Национальных институтов здравоохранения США, рекомендует применять сочетание нирматрелвир/ритонавир у не госпитализированных пациентов 12 лет и старше (массой 40 кг и более) и взрослых с заболеванием легкой и умеренной тяжести, у которых высок риск прогрессирования заболевания.[479]
Если после начала лечения пациенту требуется госпитализация, полный курс лечения может быть пройден по усмотрению лечащего врача.
Американское общество специалистов по инфекционным болезням также рекомендует применять сочетание нирматрелвир/ритонавир у этих пациентов.[480]
Сообщалось о случаях рецидива вируса SARS-CoV-2 и повторного появления симптомов COVID-19 у пациентов, завершивших 5-дневный курс приема сочетания ритонавир/нирматрелвир.[992][993]
Случаи рецидива заболевания с повторным положительным результатом исследования методом полимеразной цепной реакции наблюдали через 2–8 дней после выздоровления у пациентов, принимающих сочетание нирматрелвир/ритонавир, включая пациентов, которые были вакцинированы и/или получили бустерную дозу.
Симптомы не так выражены, как при первичной инфекции, и практически не приводят к госпитализации. В одном исследовании менее чем у 1% пациентов, получавших сочетание нирматрелвир/ритонавир, отмечали связанную с COVID-19 госпитализацию или обращение в отделение неотложной помощи через 5–15 дней после прекращения приема сочетания нирматрелвир/ритонавир.
Повторное появление симптомов может быть частью естественного течения инфекции SARS-CoV-2 или может быть связано с другими факторами (например, реинфекцией вируса, появлением устойчивых к лечению мутаций).
В настоящее время доказательств необходимости дополнительного лечения нет. Пациентов необходимо повторно изолировать по крайней мере на 5 дней, согласно локальным рекомендациям местных органов общественного здравоохранения.
Частота и клинические последствия этих событий пока не известны, требуются дальнейшие исследования.
Доказательства новые.
Доказательства клинической эффективности основаны на промежуточном анализе данных одного плацебоконтролируемого исследования невакцинированных взрослых, которое было проведено до появления варианта Омикрон.
В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы 2/3 EPIC-HR сочетание нирматрелвир/ритонавир снижало риск госпитализации либо смерти на 89% (в случае приема в первые 3 дня после появления симптомов) и 88% (в случае приема в первые 5 дней после появления симптомов) по сравнению с плацебо у не госпитализированных взрослых с высоким риском.[994]
Ретроспективное когортное исследование, проведенное в Израиле (в период, когда доминирующим был вариант Омикрон), показало, что лечение сочетанием нирматрелвир/ритонавир в первые 5 дней после заражения ассоциировалось со снижением риска развития тяжелой формы заболевания или смерти, независимо от статуса вакцинации.[995]
Сочетание нирматрелвир/ритонавир in vitro сохраняет активность против варианта Омикрон и других вариантов, вызывающих обеспокоенность.[996]
Перед назначением этого лекарственного средства ознакомьтесь с местным фармакологическим справочником, чтобы получить информацию о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и взаимодействии с другими лекарственными средствами. Нирматрелвир, усиленный ритонавиром, имеет значительные и сложные лекарственные взаимодействия, в первую очередь обусловленные наличием ритонавира в составе сочетания. Это может быть проблемой в группах пациентов, которым рекомендовано сочетание нирматрелвир/ритонавир (например, в случае приема иммуносупрессоров, антиретровирусной терапии, химиотерапии). Необходимо внимательно изучить предшествующее лечение пациента перед началом терапии.
В Великобритании следует сообщать обо всех случаях беременности, наступившей во время применения этого препарата, включая применение отцами, в Британский реестр применения противовирусных препаратов против COVID-19 у беременных.
Молнупиравир
Пролекарство, которое метаболизируется до аналога рибонуклеозида N-гидроксицитидина (NHC), который распределяется в клетках, где фосфорилируется с образованием фармакологически активного рибонуклеозидтрифосфата (NHC-TP). NHC-TP встраивается в РНК вируса с помощью вирусной РНК-полимеразы, что приводит к накоплению ошибок в вирусном геноме, в результате чего происходит ингибирование репликации.
Всемирная организация здравоохранения условно рекомендует применять молнупиравир у взрослых с нетяжелым течением заболевания, которые подвергаются наибольшему риску госпитализации (например, лиц пожилого возраста, с ослабленным иммунитетом и/или хроническими заболеваниями, не привитых от COVID-19).[762][763][764]
Применение молнупиравира следует начать как можно скорее после установления диагноза, желательно в течение 5-ти дней после появления симптомов. Курс лечения составляет 5 дней.
Его не рекомендовано применять у беременных и кормящих женщин, а также у детей. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, кроме того, препарат может повлиять на рост костей и хрящей. Перед началом лечения необходимо выполнить тест на беременность. Контрацепция рекомендована во время лечения, а также в течение 4-х дней после применения последней дозы у женщин детородного возраста и в течение не менее 3-х месяцев после применения последней дозы у мужчин репродуктивного возраста, ведущих половую жизнь с женщинами детородного возраста.
Долгосрочный вред (например, генотоксичность, резистентность) остается неизвестным в связи с отсутствием клинических данных как для отдельных пациентов, так и на уровне популяции. Всемирная организация здравоохранения рекомендует активный мониторинг безопасности лекарственного средства, а также другие стратегии минимизации потенциального вреда, поскольку это новый препарат, о безопасности которого очень мало данных.
Молнупиравир, вероятно, уменьшает частоту госпитализации и время до разрешения симптомов (доказательства умеренной достоверности), а также может снижать смертность (доказательства низкой достоверности), однако влияние на искусственную вентиляцию легких крайне неопределенно (доказательства очень низкой достоверности).
Условная рекомендация отражает опасения по поводу широкого распространения лечения молнупиравиром до получения дополнительных данных по безопасности.
Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании рекомендует рассмотреть возможность применения молнупиравира у пациентов 18 лет и старше, которым не требуется дополнительный кислород, у которых прошло не более 5 дней после появления симптомов и у которых риск прогрессирования заболевания до тяжелой формы оценивают как высокий.[537]
Группа экспертов, разрабатывающих руководство Национального института здравоохранения США, рекомендует применять молнупиравир у не госпитализированных взрослых 18 лет и старше с заболеванием легкой и умеренной тяжести, у которых высок риск прогрессирования заболевания, только когда ни один из предпочтительных методов лечения не доступен, не целесообразен или же клинически не пригоден.[479]
Если после начала лечения пациенту требуется госпитализация, полный курс лечения может быть пройден по усмотрению лечащего врача.
Американское общество специалистов по инфекционным болезням также рекомендует применять молнупиравир у этих пациентов.[480]
Доказательства новые.
Доказательства клинической эффективности основаны на промежуточном анализе данных одного плацебоконтролируемого исследования невакцинированных взрослых, которое было проведено до появления варианта Омикрон.
Согласно пресс-релизу производителя, молнупиравир существенно снижал риск госпитализации или смерти на 29-й день у не госпитализированных взрослых из группы риска с заболеванием легкой и средней степени в запланированном промежуточном анализе исследования 3-й фазы MOVe-OUT (1433 пациента). Молнупиравир снизил относительный риск госпитализации или смерти приблизительно на 30% (абсолютный риск снизился с 9,7 до 6,8%).[997] Эта цифра меньше, чем в первоначальном пресс-релизе производителя, в котором говорится, что применение молнупиравира привело к снижению относительного риска на 50% на основе раннего промежуточного анализа. В связи с этими положительными результатами набор пациентов для участия в исследовании прекращен досрочно. Тем не менее, исследование было недостаточно мощным для выявления клинически значимых побочных эффектов и не включало детей или беременных женщин, а исследуемая популяция не проходила вакцинацию и была набрана до того, как появились последние варианты. Окончательные результаты испытания еще не прошли рецензирование и не опубликованы, однако были опубликованы предварительные данные промежуточного анализа.[998] Также были опубликованы результаты второй фазы исследования.[999] Третья фаза исследования показала, что пациенты, получающие молнупиравир, показали более быструю нормализацию суррогатных маркеров (уровни С-реактивного белка и SpO 2), снижение потребности в дыхательных вмешательствах и уменьшение длительности госпитализации по сравнению с плацебо.[1000]
Два двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования фазы 1 продемонстрировали, что молнупиравир безопасен и переносится без каких-либо серьезных побочных эффектов. Исследование фазы 2 показало, что молнупиравир значительно уменьшает время до клиренса вируса у пациентов с легким или умеренным заболеванием по сравнению с плацебо. Однако он не был эффективен в случае заболевания средней и тяжелой степени. В настоящее время продолжаются несколько исследований фазы 3. Данные, которые оценивали бы роль молнупиравира в развитии вакциноассоциированных инфекций после вакцинации, отсутствуют.[1001]
Молнупиравир in vitro сохраняет активность против варианта Омикрон и других вариантов, вызывающих обеспокоенность.[996]
Перед назначением этого лекарственного средства проконсультируйтесь с местным лекарственным формуляром, чтобы получить информацию о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и взаимодействии с другими лекарственными средствами.
В Великобритании следует сообщать обо всех случаях беременности, наступившей во время применения этого препарата, включая применение отцами, в Британский реестр применения противовирусных препаратов против COVID-19 у беременных.
Анакинра
Анакинра – это внутривенный/подкожный ингибитор интерлейкина-1. Ее назначают пациентам в качестве пробной терапии с целью лечения индуцированного SARS-CoV-2 синдрома высвобождения цитокинов. Анакинра уже одобрена в некоторых странах для определенных состояний, но эти показания выходят за рамки утвержденной инструкции к применению. Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило анакинру у взрослых с пневмонией, которым требуется низко- или высокопоточная оксигенотерапия и у которых есть риск развития тяжелой дыхательной недостаточности, что определяется уровнем растворимого рецептора активатора плазминогена урокиназы (suPAR) в крови не менее 6 нанограмм/мл.[1002]
В Великобритании NICE утверждает, что не существует доступных доказательств, позволяющих утверждать, что анакинра является эффективной, безопасной и экономически целесообразной для лечения взрослых и детей с вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, вызванным SARS-CoV-2 или аналогичным коронавирусом.[1003]
Руководства Национального института здравоохранения США утверждают, что данных в пользу или против применения анакинры в настоящее время недостаточно.[479]
Доказательства новые.
В Кокрановском обзоре не были обнаружены доказательства важного положительного эффекта ингибиторов интерлейкина-1. Доказательные данные имеют низкую или очень низкую достоверность для нескольких исходов. Анакинра, вероятно, приводит к небольшому уменьшению или отсутствию уменьшения симптомов через 28 дней после лечения. Неизвестно, способна ли анакинра влиять на количество смертей через 28 дней после лечения.[1004]
Систематический обзор и метаанализ девяти исследований (восемь наблюдательных исследований и одно рандомизированное контролируемое исследование) продемонстрировали, что анакинра значительно снижает смертность у госпитализированных пациентов с заболеванием умеренной или тяжелой степени. Анализ подгрупп показал, что пациенты с уровнем С-реактивного белка >100 мг/л могут получить наибольшую пользу от лечения.[1005]
Систематический обзор и метаанализ девяти обсервационных исследований показали, что анакинра снижает потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких и снижает риск смерти у госпитализированных неинтубированных пациентов по сравнению со стандартным лечением.[1006]
Систематический обзор и метаанализ 15 исследований (пять обсервационных исследований, пять серий случаев, четыре отчета о случаях из практики и одно рандомизированное контролируемое исследование) также продемонстрировали, что анакинра значительно снижает необходимость в инвазивной искусственной вентиляции легких и риск смертности по сравнению со стандартным лечением в отдельности.[1007]
Перед назначением этого лекарственного средства проконсультируйтесь с местным лекарственным формуляром, чтобы получить информацию о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и взаимодействии с другими лекарственными средствами.
Колхицин
Колхицин – это противовоспалительное средство, которое подавляет несколько провоспалительных путей. Считается, что его ингибирующее действие на активность нейтрофилов, производство цитокинов и взаимодействие воспаления/тромбоза, наряду с общим отсутствием доказательств системной иммуносупрессии, делают его полезной терапией.[1008] Колхицин уже одобрен в некоторых странах при таких показаниях, как подагра и семейная средиземноморская лихорадка, но является препаратом off-label при этом показании.
Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи (NICE) Великобритании не рекомендует применять колхицин.[537]
Доказательные данные о госпитализированных пациентах и внебольничных условиях не продемонстрировали преимуществ в отношении госпитализации, длительности выздоровления, смертности по любой из причин, механической вентиляции, клинического прогрессирования, госпитализации в отделение интенсивной терапии или выписки из больницы в течение 28 дней.
Согласно рекомендациям экспертов Национальных институтов здравоохранения, не следует применять колхицин в лечении COVID-19 у госпитализированных пациентов, а также не следует применять его у не госпитализированных пациентов, за исключением применения в рамках клинических исследований.[479]
Доказательства в настоящее время не подтверждают использования этого лечения.
Кокрановский обзор продемонстрировал, что применение колхицина, вероятно, практически не влияет на смертность или же клиническое прогрессирование у госпитализированных пациентов с заболеванием умеренной и тяжелой степени по сравнению с плацебо или только стандартной терапией (доказательства умеренной достоверности). Доказательные данные о влиянии на смертность по любой из причин у людей с бессимптомным или же легким заболеванием неубедительны; однако использование, вероятно, приводит к небольшому снижению частоты госпитализации либо смертности в течение 28 дней.[1009]
Продолжающийся систематический обзор и сетевой метаанализ показали, что колхицин может снизить смертность (доказательства низкой достоверности) и, вероятно, сократить длительность госпитализации (доказательства низкой достоверности) по сравнению со стандартным лечением.[817][818]
Самый крупный на сегодня метаанализ (около 16 000 пациентов), который включал шесть рандомизированных контролируемых исследований, показал, что колхицин не значительно снижал смертность, потребность в респираторной поддержке, количество госпитализаций в отделение интенсивной терапии либо продолжительность пребывания в больнице по сравнению с поддерживающей терапией по сравнению с поддерживающей терапией, и в то же время пациенты, принимавшие колхицин, имели более высокий риск побочных эффектов. Качество доказательств по шкале GRADE было умеренным для большинства исходов.[1010]
Британское исследование PRINCIPLE показало, что колхицин не уменьшает время до выздоровления у негоспитализированных лиц с более высоким риском осложнений по сравнению с обычным лечением в отдельности. Также не было получено доказательств пользы в отношении частоты госпитализации или смерти; однако оценки были неточными из-за небольшого количества случаев госпитализации в ходе исследования.[1011]
В британском исследовании RECOVERY было продемонстрировано, что колхицин не ассоциировался со снижением 28-дневной смертности, длительности госпитализации либо риска прогрессирования до инвазивной искусственной вентиляции легких либо смерти у госпитализированных взрослых.[1012]
Перед назначением этого лекарственного средства проконсультируйтесь с местным лекарственным формуляром, чтобы получить информацию о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и взаимодействии с другими лекарственными средствами.
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF):
Ингибиторы ГМ-КСФ (например, лензилумаб, маврилимумаб, отилимаб) могут уменьшать воспаление легких при тяжелом и критическом течении заболевания за счет минимизации последующей выработки многочисленных провоспалительных медиаторов, участвующих в патогенезе заболевания. На сегодняшний день проводят испытания. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США отклонило разрешение на экстренное применение лензилумаба для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19 в связи с невозможностью заключить, что известные и потенциальные преимущества лензилумаба превышают известные и потенциальные риски его применения.[1013] Британское агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения в настоящее время рассматривает заявку на получение условного разрешения на продажу лензилумаба.
Руководства Национального института здравоохранения США утверждают, что данных в пользу или против применения ингибиторов ГМ-КСФ в настоящее время недостаточно.[479]
Доказательства новые.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 показало, что лензилумаб значительно улучшил выживаемость без инвазивной искусственной вентиляции легких на 28-й день у госпитализированных пациентов.[1014]
Небольшое многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо контролируемое исследование показало, что не было значительной разницы в доле пациентов с тяжелым заболеванием, гипоксемией и системным гипервоспалением, которые не получали дополнительный кислород на 14-й день после лечения маврилимумабом по сравнению с плацебо.[1015]
Реконвалесцентная сыворотка
Плазма выздоровевших – это продукт крови, содержащий антитела к SARS-CoV-2 от пациентов, которые выздоровели. Плазма выздоровевших с высокими титрами (то есть, плазма с высокими титрами антител против SARS-CoV-2) получила разрешение на экстренное применение в США для лечения госпитализированных пациентов на ранних стадиях заболевания, а также госпитализированных пациентов с нарушениями гуморального иммунитета, которые не могут дать адекватный антительный ответ. Плазма выздоровевших с низкими титрами уже не разрешена.[1016] В Великобритании, а также в Европе, по этому показанию он не разрешен.
Всемирная организация здравоохранения не рекомендует применять реконвалесцентную плазму.[762][763][764]
Руководство против использования реконвалесцентной плазмы у больных с нетяжелой болезнью. У этих пациентов реконвалесцентная плазма не оказала значительного влияния на смертность, что подтверждается доказательствами с высокой степенью достоверности. Реконвалесцентная плазма, вероятно, не имела влияния на искусственную вентиляцию легких, что подтверждается доказательствами со средней степенью достоверности. Данных, оценивающих риск госпитализации, не было, поэтому влияние очень неопределенно.
Руководство против использования реконвалесцентной плазмы у больных с тяжелой или критической болезнью, кроме как в контексте клинических исследований. У этих пациентов реконвалесцентная плазма может не оказать существенного влияния на смертность, искусственную вентиляцию легких, время до улучшения симптомов, продолжительность пребывания в больнице или количество дней без ИВЛ, основываясь на доказательствах с низкой степенью достоверности.
Согласно британским рекомендациям, не следует использовать реконвалесцентную плазму в лечении госпитализированных пациентов с предполагаемой или подтвержденной инфекцией.[1017]
Согласно мнению экспертов по разработке рекомендаций Национальных институтов здравоохранения США, применять реконвалесцентную плазму у госпитализированных пациентов без нарушений иммунитета не рекомендовано. [479]
Группа экспертов по разработке рекомендаций не рекомендует применять реконвалесцентную плазму, полученную до появления варианта Омикрон.
Нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать или не рекомендовать применение реконвалесцентной плазмы с высокими титрами, собранной после появления варианта Омикрон, для лечения пациентов с ослабленным иммунитетом и не госпитализированных иммунокомпетентных пациентов.
Применение у госпитализированных детей с нарушением иммунитета можно рассматривать в индивидуальном порядке при условии соответствия критериям разрешения на экстренное использование.
Американское общество инфекционистов не рекомендует применять реконвалесцентную плазму у госпитализированных пациентов на основании данных средней достоверности.[480]
Группа экспертов по разработке рекомендаций предусматривает применение одобренной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США реконвалесцентной плазмы с высокими титрами у амбулаторных пациентов с заболеванием легкой и умеренной степени тяжести, у которых высок риск прогрессирования до тяжелого заболевания, если другие варианты лечения отсутствуют, а после появления симптомов прошло не более 8 дней, опираясь на доказательства низкой степени достоверности.
Доказательства в настоящее время не подтверждают использования этого лечения.
В продолжающемся систематическом обзоре и сетевом метаанализе было продемонстрировано, что плазма крови выздоравливающих лиц может не принести какой-либо значимой пользы пациентам с любой степенью тяжести заболевания. Имеет ли плазма крови выздоравливающих лиц с высоким титром положительный эффект, остается неясным.[1018]
В Кокрановском обзоре были выявлены достоверные доказательства того, что плазма выздоровевших не снижает смертность и практически не влияет на показатели клинического улучшения при лечении заболеваний от средней степени тяжести до тяжелой.[1019]
Данные метаанализов противоречивы. Согласно некоторым метаанализам, лечение плазмой крови выздоравливающих лиц не имело существенной связи со снижением смертности по любой причине (либо положительного действия на другие исходы) по сравнению с плацебо и стандартной терапией, в то же время в других метаанализах обнаружено снижение смертности, в частности при исключении из анализов исследований с использованием плазмы крови выздоравливающих лиц с низким титром.[1020][1021][1022][1023][1024][1025] Проспективный метаанализ данных отдельных пациентов международных рандомизированных контролируемых исследований, сотрудничающих с исследованием COMPILE, у госпитализированных пациентов, не находящихся в критическом состоянии, показал, что реконвалесцентная плазма не ассоциируется ни с пользой, ни с вредом во всех исследованиях.[1026]
Британское исследование RECOVERY показало, что плазма выздоравливающих с высоким титром не снижала 28-дневную смертность и не улучшала другие ранее определенные исходы (выписка из больницы в течение 28 дней, переход к инвазивной искусственной вентиляции легких) у госпитализированных пациентов по сравнению с обычным лечением.[1027]
В рандомизированном контролируемом исследовании было продемонстрировано, что введение реконвалесцентной плазмы взрослым амбулаторным пациентам с симптомами (независимо от факторов риска прогрессирования заболевания или статуса вакцинации) в течение 9 дней после появления симптомов снижает риск прогрессирования заболевания, приводящего к госпитализации.[1028]
Факторы, связанные с пациентом, могут помочь определить, какие пациенты получат наибольшую пользу от лечения реконвалесцентной плазмой. Пациенты с сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, сердечно-сосудистые и легочные заболевания), с группой крови А или AB, и находящиеся на ранней стадии заболевания имеют наибольшую вероятность улучшения, в то время как состояние пациентов без фоновых заболеваний и на более прогрессирующих стадиях заболевания может ухудшаться.[1029]
Внутривенное введение иммуноглобулина
Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) – это продукт крови, приготовленный из сыворотки крови здоровых доноров. Он обладает иммуномодулирующим действием, которое подавляет гиперактивный иммунный ответ. Внутривенный иммуноглобулин уже одобрен в некоторых странах для определенных состояний, но является off-label для этого показания.
Согласно руководствам Национального института здравоохранения США, данных в пользу или же против применения специфического иммуноглобулина к SARS-CoV-2 недостаточно.[479]
Доказательства в настоящее время не подтверждают использования этого лечения.
В продолжающемся систематическом обзоре и сетевом метаанализе было продемонстрировано, что ВВИГ может не принести какой-либо значимой пользы пациентам с любой степенью тяжести заболевания.[1018]
Метаанализ четырех клинических исследований и трех когортных исследований при участии 825 госпитализированными пациентами показал, что в/в введение иммуноглобулинов снижает смертность у пациентов с критическим заболеванием; впрочем, существенных различий между подгруппами пациентов с тяжелым и не тяжелым заболеванием не отмечали.[1030]
Перед назначением этого лекарственного средства проконсультируйтесь с местным лекарственным формуляром, чтобы получить информацию о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и взаимодействии с другими лекарственными средствами.
Лечение стволовыми клетками
Мезенхимальные стволовые клетки являются исследуемым продуктом и были изучены на предмет их иммуномодулирующих свойств. Считается, что они могут уменьшать объем патологических изменений в легких, а также ингибировать развитие клеточно опосредованной иммунной воспалительной реакции.[1031] Мезенхимальные стволовые клетки не утверждены для этого показания.
Руководства Национального института здравоохранения США рекомендуют не применять мезенхимальные стволовые клетки, кроме как в контексте клинических испытаний.[479]
Доказательства новые.
В систематических обзорах и метаанализах было продемонстрировано, что терапия мезенхимальными стволовыми клетками может снижать частоту нежелательных явлений и смертность у пациентов с тяжелым или критическим заболеванием; впрочем, доказательные данные ограничены и требуются дополнительные исследования.[1032][1033][1034]
В настоящее время продолжаются исследования 3-й фазы реместемцела-L (культивируемых ex vivo мезенхимальных стволовых клеток взрослого человека из костного мозга здоровых взрослых доноров) лечения умеренного и тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома у зависимых от ИВЛ пациентов. Промежуточный анализ данных показал, что испытание вряд ли достигнет 30-дневной конечной точки снижения смертности, и набор пациентов был остановлен, хотя испытание будет завершено с пациентами, уже включенными на данный момент, с последующим наблюдением, как планировалось.[1035]
Интерфероны
Интерфероны являются семейством цитокинов с противовирусными свойствами. Интерфероны уже одобрены в некоторых странах для определенных состояний, но являются off-label для этого показания.
Эксперты, разрабатывающие руководство Национальных институтов здравоохранения США, рекомендуют не применять интерфероны для лечения госпитализированных пациентов, кроме как в контексте клинических испытаний.[479]
Эксперты рекомендуют не применять бета-интерферон в лечении госпитализированных пациентов.
Эксперты не рекомендуют применять альфа- или лямбда-интерферон в лечении госпитализированных пациентов, за исключением применения в рамках клинических исследований.
Эксперты не рекомендуют применять интерферон в лечении не госпитализированных пациентов с легкой или умеренной тяжестью заболевания, за исключением применения в рамках клинических исследований.
Доказательства в настоящее время не подтверждают использования этого лечения.
Исследование ВОЗ Solidarity показало, что интерферон бета-1а практически не влияет на госпитализированных пациентов, о чем свидетельствует общая смертность, начало искусственной вентиляции и продолжительность пребывания в стационаре.[811]
В рандомизированном плацебо контролируемом исследовании 2-й фазы было обнаружено, что ингаляционный интерферон бета-1а ассоциировался с более высокими шансами на клиническое улучшение и более стремительным выздоровлением.[1036]
Исследование 2-й фазы показало, что пегинтерферон лямбда, по сравнению с плацебо, снижает вирусную нагрузку и увеличивает количество участников с отрицательным мазком из носоглотки на 7-й день у амбулаторных пациентов с легкой или средней тяжестью течения заболевания.[1037][1038]
Перед назначением этих лекарственных средств проконсультируйтесь с местным лекарственным формуляром, чтобы получить информацию о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и взаимодействии с другими лекарственными средствами.
ивермектин
Ивермектин – противопаразитарный препарат широкого спектра действия. Он показал себя эффективным против SARS-CoV-2 in vitro.[1039] Ивермектин уже одобрен в некоторых странах для лечения паразитарных инфекций, но является off-label для этого показания.
Всемирная организация здравоохранения не рекомендует применять ивермектин, кроме как в контексте клинических исследований.[762]
Эта рекомендация применима к пациентам с заболеванием любой степени тяжести и любой длительностью симптомов.
Доказательных данных, позволяющих понять, в какой степени ивермектин полезен или вреден при лечении COVID-19, недостаточно.[763][764] Для большинства основных исходов, включая смертность, искусственную вентиляцию легких, госпитализацию, длительность госпитализации и клиренс вируса, доказательные данные имеют очень низкую степень достоверности.
Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи (NICE) Великобритании не рекомендует применять ивермектин, кроме как в рамках клинических исследований.[537]
Руководства Национального института здравоохранения США не рекомендуют применять ивермектин, кроме как в контексте клинических испытаний .[479]
Американское общество инфекционных заболеваний предлагает не использовать ивермектин у амбулаторных и госпитализированных пациентов вне контекста клинических испытаний.[480]
Доказательства новые.
В Кокрановском обзоре не были обнаружены доказательства в поддержку применения ивермектина для лечения либо профилактики инфекции, однако доказательная база была ограниченной (по состоянию на 26 мая 2021 года). Безопасность и эффективность ивермектина были сомнительными на основании доказательств с очень низкой или низкой степенью достоверности. В целом имеющиеся надежные доказательные данные не поддерживают применение ивермектина в лечении либо профилактике вне хорошо спланированных рандомизированных исследований.[1040]
Данные метаанализов противоречивы. Метаанализ 24 рандомизированных контролируемых испытаний с 3400 участниками выявил доказательства средней степени достоверности, что ивермектин обеспечивает значительное улучшение выживаемости в случае применения с целью лечения. Доказательства низкой степени достоверности подтверждают вероятную клиническую пользу в отношении улучшения или ухудшения состояния. Доказательства низкой степени достоверности также предполагают значительный эффект профилактики. В целом доказательные данные свидетельствуют о том, что раннее применение может снизить заболеваемость и смертность.[1041] Другие метаанализы также подтверждают улучшение клинических исходов в случае применения ивермектина, впрочем, качество доказательных данных варьирует от очень низкого до низкого.[1042][1043][1044][1045][1046] Однако есть другие метаанализы, которые продемонстрировали, что ивермектин не снижает смертность по любой из причин, длительность госпитализации, частоту искусственной вентиляции легких, время до клинического выздоровления или же респираторный клиренс вирусов.[1046][1047][1048]
Один метаанализ показал, что распространенность стронгилоидоза влияет на относительный риск смерти в исследованиях с ивермектином, в которых изучали смертельный исход, при этом не было обнаружено каких-либо доказательств того, что ивермектин играл какую-либо роль в предотвращении смертности у пациентов с COVID-19 в регионах, не эндемичных по стронгилоидозу.[1049]
По данным одного метаанализа, ивермектин был эффективен в случае применения в рамках доконтактной профилактики для предотвращения передачи инфекции среди медицинских работников в странах с низким и средним уровнем дохода; однако доказательные данные были ограничены.[1050]
В британском исследовании PRINCIPLE в настоящее время изучают применение ивермектина.[1051]
Перед назначением этого лекарственного средства проконсультируйтесь с местным лекарственным формуляром, чтобы получить информацию о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и взаимодействии с другими лекарственными средствами.
Нитазоксанид
Нитазоксанид представляет собой противопаразитарное средство широкого спектра действия с активностью in vitro против SARS-CoV-2, которое уже одобрено в некоторых странах для таких показаний, как криптоспоридиоз и лямблиоз, но эти показания выходят за рамки утвержденной инструкции к применению.
Руководства Национального института здравоохранения США рекомендуют не применять нитазоксанид, кроме как в контексте клинических испытаний.[479]
Доказательства новые.
Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование продемонстрировало, что нитазоксанид может снижать риск прогрессирования заболевания до тяжелого у амбулаторных пациентов с заболеванием легкой и средней тяжести, которые подвержены высокому риску прогрессирования заболевания, и уменьшать время до устойчивого клинического выздоровления у пациентов с заболеванием легкой степени.[1052]
Рандомизированное двойное слепое пилотное исследование обнаружило очевидное сокращение времени до выписки из больницы, более быстрое развитие отрицательной реакции на полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией и более высокое снижение воспалительных маркеров у пациентов, получавших нитазоксанид, по сравнению с плацебо. Однако это было небольшое испытание, подтверждающее правильность концепции.[1053]
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование взрослых с легкой формой заболевания показало, что нитазоксанид ассоциировался со снижением вирусной нагрузки, но не сокращал время до исчезновения симптомов.[1054]
Перед назначением этого лекарственного средства проконсультируйтесь с местным лекарственным формуляром, чтобы получить информацию о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и взаимодействии с другими лекарственными средствами.
Флувоксамин
Флувоксамин – селективный ингибитор обратного захвата серотонина, который обладает противовоспалительным и, возможно, противовирусным действием.[1055] Флувоксамин уже одобрен в некоторых странах при таких показаниях как депрессия и обсессивно-компульсивное расстройство, однако применение при этом показании не зарегистрировано.
Руководства Национального института здравоохранения США утверждают, что данных в пользу или против применения флувоксамина в настоящее время недостаточно.[479]
Американское общество специалистов по инфекционным заболеваниям рекомендует применять флувоксамин у не лежачих пациентов только в контексте клинических исследований.[480]
Доказательства новые.
Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, включая исследование TOGETHER (рандомизированное плацебоконтролируемое исследование, в котором приняли участие около 1500 человек), показал, что у пациентов, получавших флувоксамин, реже отмечали клиническое ухудшение или госпитализацию по сравнению с плацебо, хотя анализ только данных о госпитализации не был статистически значимым.[1056]
Исследование TOGETHER показало, что флувоксамин снижал потребность в госпитализации (абсолютное снижение риска на 5%) среди пациентов с высоким риском по сравнению с плацебо.[1057]
Предварительное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование показало, что у взрослых амбулаторных пациентов вероятность клинического ухудшения в течение 15 дней была более низкой по сравнению с плацебо; однако исследование было ограничено небольшим размером выборки и небольшой длительностью последующего наблюдения.[1058]
Проспективное когортное исследование в условиях массовой вспышки показало, что флувоксамин может предотвратить клиническое ухудшение, требующее госпитализации, а также симптомы, сохраняющиеся более 2-х недель.[1059]
Перед назначением этого лекарственного средства проконсультируйтесь с местным лекарственным формуляром, чтобы получить информацию о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и взаимодействии с другими лекарственными средствами.
Ингаляционные кортикостероиды
Ингаляционный будесонид проходит клинические испытания и представляется перспективным средством.[1060] Предполагается, что он модулирует воспалительные пути в верхних дыхательных путях и кровообращении после инфекции.[1061] Ингаляционный будесонид уже одобрен в некоторых странах для таких показаний, как астма и ХОЗЛ, но эти показания выходят за рамки утвержденных инструкций.
Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании рекомендует применять ингаляционный будесонид только в рамках клинических исследований.[537]
Данные исследований указывают на некоторые преимущества в сокращении времени до выздоровления. Впрочем, доказательные данные свидетельствуют об отсутствии статистически значимой разницы в исходах госпитализации и смерти либо необходимости в искусственной вентиляции легких у людей, получавших ингаляционный будесонид и стандартное лечение по сравнению с только стандартным лечением. Доказательные данные ограничены, требуется проведение дальнейших исследований.
Руководства Национального института здравоохранения США утверждают, что данных в пользу или против применения ингаляционного будесонида в настоящее время недостаточно.[479]
Американское общество инфекционных болезней выступает против применения ингаляционных кортикостероидов у пациентов с заболеванием легкой или умеренной степени, кроме как в контексте клинических исследований.[480]
Доказательства новые.
Кохрановский обзор показал, что ингаляционные кортикостероиды (будесонид и циклесонид), вероятно, снижают комбинированную конечную точку – госпитализацию или смерть – и увеличивают разрешение первоначальных симптомов на 14-й день у людей с легкими симптомами (доказательства умеренной степени достоверности). Впрочем, данные с низкой степенью достоверности свидетельствуют о том, что кортикостероиды практически не влияют на 30-дневную смертность по любой из причин и могут уменьшить продолжительность периода до разрешения симптомов.[1062]
В исследовании PRINCIPLE отмечали 3-дневное среднее улучшение выздоровления, согласно самостоятельно предоставленным данных, у пациентов во внебольничных условиях с повышенным риском осложнений, которые получали ингаляционный будесонид.[1063]
Перед назначением этого лекарственного средства проконсультируйтесь с местным лекарственным формуляром, чтобы получить информацию о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и взаимодействии с другими лекарственными средствами.
Антибиотики
Азитромицин – это антибиотик группы макролидов, а доксициклин – из группы тетрациклинов. Оба разрешены к применению при различных бактериальных инфекциях.
Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании не рекомендует применять азитромицин или доксициклин.[537]
По мнению группы экспертов, разработавших рекомендации, результаты исследований применения азитромицина при умеренном и критическом заболевании в условиях стационара, а также легком или умеренном заболевании амбулаторно не показали значимой пользы в отношении ни одного из критических исходов.
Управление по контролю лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании не рекомендует применять азитромицин и доксициклин на этапе первичной медицинской помощи (или азитромицин у госпитализированных пациентов), если нет дополнительных показаний, при которых его применение остается целесообразным.[1064]
Согласно рекомендациям экспертов, разрабатывающих руководства Национальных институтов здравоохранения США, не следует применять антибактериальную терапию (например, азитромицин, доксициклин) при отсутствии других показаний.[479]
Доказательные данные не поддерживают использование этого метода лечения.
Кокрановский обзор продемонстрировал, что азитромицин не снижает 28-дневную смертность по любой из причин у госпитализированных пациентов по сравнению со стандартным лечением отдельно (умеренная достоверность). Госпитализированные пациенты с заболеванием умеренной и тяжелой степени не получали пользы от азитромицина с точки зрения клинического ухудшения или улучшения (доказательства умеренной достоверности). Азитромицин не оказывал положительного эффекта в амбулаторных условиях (доказательства низкой достоверности).[1065]
Систематические обзоры и метаанализы выявили, что азитромицин не связан с уменьшением частоты госпитализаций, поступлений в отделение интенсивной терапии, необходимости респираторной поддержки либо уровня смертности по сравнению с контролем.[1066][1067] Общее качество доказательств было низким или очень низким.
В британском исследовании RECOVERY было обнаружено, что азитромицин не обладает значительным клиническим преимуществом (например, в отношении длительности пребывания в больнице, необходимости инвазивной искусственной вентиляции легких, 28-дневной смертности) у госпитализированных пациентов по сравнению со стандартным лечением отдельно.[1068]
В британском исследовании PRINCIPLE было обнаружено, что применение доксициклина не ассоциируется с клинически значимым уменьшением времени до выздоровления или госпитализации или смерти у пациентов с подозрением на заболевание во внебольничных условиях, у которых повышен риск нежелательных исходов.[1069]
Перед назначением этих лекарственных средств проконсультируйтесь с местным лекарственным формуляром, чтобы получить информацию о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и взаимодействии с другими лекарственными средствами.
Витамин D
В некоторых исследованиях применение добавок с витамином D было связано со снижением риска острых респираторных инфекций, таких как грипп.[1070][1071][1072][1073]
По данным руководств Национальных институтов здравоохранения США, данных в пользу или против применения витамина D в лечении и профилактике COVID-19 недостаточно.[479]
Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании рекомендует принимать добавки с витамином D взрослым (включая беременных и кормящих женщин), молодым людям и детям старше 4-х лет в период с октября по начало марта (и в другое время года, если есть риск дефицита витамина D) для поддержания здоровья костей и мышц. Впрочем, прием таких добавок не рекомендован только с целью профилактики либо лечения COVID-19, за исключением приема в рамках клинических испытаний.[1074]
Доказательства новые.
Кокрановский обзор показал, что на сегодня доказательств для определения пользы и вреда добавок витамина D недостаточно. Доказательства очень неточные. Наблюдалась значительная клиническая и методологическая неоднородность включенных исследований, в основном из-за различных стратегий приема добавок, составов, статуса участников по витамину D и заявленных результатов.[1075]
В метаанализах было обнаружено, что витамин D может ассоциироваться с улучшением клинических результатов, в том числе со снижением риска госпитализации в отделение интенсивной терапии и смерти, а применение витамина D может сыграть роль в снижении тяжести заболевания; впрочем, необходимы дополнительные доказательства.[1076][1077][1078][1079][1080][1081]
В настоящее время данных в поддержку рутинного использования витамина D недостаточного, поскольку его эффективность зависит от используемой дозы, исходного уровня витамина D и тяжести заболевания.[1082]
В экспериментальном рандомизированном контролированном исследовании было обнаружено, что высокие дозы кальциферола значительно уменьшали потребность в лечении в отделении интенсивной терапии у госпитализированных пациентов и могли улучшать клинический исход.[1083]
Цинк
Добавки с цинком показали перспективность в лечении инфекций дыхательных путей.[1084]
По данным руководств Национальных институтов здравоохранения США, данных в пользу или против применения цинка в лечении COVID-19 недостаточно.[479]
Эксперты не рекомендуют применять добавки с цинком в количестве, превышающем рекомендованное содержание цинка в рационе, для профилактики COVID-19, кроме применения в рамках клинических исследований.
Доказательства новые.
По данным одного метаанализа, применение добавок с цинком у пациентов может ассоциироваться со снижением риска смерти.[1085]
Витамин С
Добавки витамина С показали перспективность в лечении вирусных инфекций.[1086] Высокие дозы внутривенного витамина С испытывают для лечения тяжелого заболевания в некоторых центрах.[1087]
По данным руководства Национальных институтов здравоохранения США, данных в пользу или против применения витамина С для лечения у пациентов в некритическом или критическом состоянии недостаточно.[479]
Доказательства новые.
Систематический обзор шести рандомизированных контролируемых исследований показал, что витамин С не снижает смертность, длительность госпитализации либо пребывания в отделении интенсивной терапии либо необходимость в инвазивной искусственной вентиляции легких. Однако исследование имело различные ограничения (например, различные дозы и пути введения). Необходимо проведение дальнейших рандомизированных контролируемых исследований с тщательно разработанным дизайном.[1088]
Систематический обзор и метаанализ показали, что длительность госпитализации и смертность существенно не отличались у пациентов, принимающих высокие дозы витамина С внутривенно, и теми, кто его не принимал. Доказательных данных, подтверждающих терапевтическое использование высоких доз витамина С внутривенно, недостаточно; необходимы дальнейшие исследования.[1089]
Трансплантация легких
Трансплантацию легких используют в качестве терапии спасения у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), связанным с COVID-19, которые не выздоравливают, несмотря на максимальную респираторную поддержку, экстракорпоральную мембранную оксигенацию и оптимальную медицинскую помощь. В период с августа 2020 года по сентябрь 2021 года в США было выполнено 214 трансплантаций легких (7% трансплантаций легких в стране). Трехмесячная выживаемость среди этих пациентов приблизилась к таковой среди пациентов, перенесших трансплантацию легких по причинам, отличным от COVID-19.[1090] В ретроспективной серии случаев 30 пациентов с ОРДС, ассоциированным с COVID-19, которым была проведена трансплантация легких, выживаемость составила 100% (медиана наблюдения – 351 день).[1091]
Клинические исследования
По всему миру в клинических исследованиях изучают различные другие методы лечения. В настоящее время продолжаются международные исследования для определения эффективных методов лечения, например, исследование Solidarity Всемирной организации здравоохранения и британское рандомизированное исследование терапии COVID-19 (RECOVERY).
Использование этого контента попадает под действие нашего заявления об отказе от ответственности