Новые методы лечения

Введение

По всему миру в клинических исследованиях изучаются различные методы лечения COVID-19. Некоторые препараты применяли вне зарегистрированных показаний из гуманных соображений или в рамках клинических исследований. Важно отметить, что могут быть серьезные побочные эффекты, связанные с этими лекарственными препаратами, и что эти побочные эффекты могут совпадать с клиническими проявлениями COVID-19. Эти препараты также могут увеличивать риск смерти у пациентов старшего возраста или у пациентов с фоновым заболеванием (например, препараты, вызывающие продление интервала QT, могут увеличивать риск сердечной смерти).[766] Также необходимо учитывать лекарственные взаимодействия с препаратами, которые принимает пациент, и взаимодействия препаратов и заболеваний (например, влияние воспаления на метаболизм препаратов у пациентов с COVID-19).[767] В настоящее время продолжаются международные исследования для определения эффективных методов лечения, например, исследование Solidarity Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (наибольшее в мире рандомизированное контролированное исследование средства для лечения COVID-19 в 30 странах) и британское рандомизированное исследование терапии COVID-19 (RECOVERY).

Ремдесивир

Ремдесивир – это экспериментальное противовирусное средство широкого спектра действия. Международные руководства содержат противоречивые рекомендации по применению ремдесивира, поэтому важно ознакомиться с местными руководствами и протоколами. Ремдесивир может не снижать смертность (доказательства с низкой достоверностью) или время до прекращения симптомов (доказательства со средней достоверностью) по сравнению со стандартным лечением.[607][608]

ВОЗ рекомендует не применять ремдесивир у госпитализированных пациентов в дополнение к стандартной терапии, независимо от тяжести заболевания. Это условная рекомендация с низкой степенью доказательности.[565][606] Рекомендация основана на систематическом обзоре и сетевом метаанализе четырех рандомизированных исследований, в которых приняли участие 7333 госпитализированных пациента, включая исследование NIAID-ACTT-1 (на котором было основано первоначальная регистрация ремдесивира в США) и исследование ВОЗ Solidarity. В настоящее время нет доказательств того, что ремдесивир улучшает исход заболевания у пациентов, в том числе время до клинического улучшения, необходимость искусственной вентиляции легких или смертность. Впрочем, метаанализ не показал, что ремдесивир не имеет преимуществ.[606] Исследование ВОЗ Solidarity показало, что ремдесивир практически не влияет на госпитализированных пациентов, о чем свидетельствует общая смертность, начало искусственной вентиляции, а также продолжительность пребывания в стационаре.[768]

Рекомендации и доказательные данные о применении ремдесивира у госпитализированных пациентов с COVID-19[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Рекомендации и доказательные данные о применении ремдесивира у госпитализированных пациентов с COVID-19BMJ. 2020;370:m3379 [Citation ends].

В США эксперты Национальных институтов здравоохранения рекомендуют назначать ремдесивир госпитализированным пациентам, которым требуется оксигенотерапия. Его можно назначать отдельно (например, пациентам, которым требуется минимальная оксигенация) либо в сочетании с дексаметазоном (например, пациентам, которым требуется большее количество дополнительного кислорода). Эксперты также рекомендуют назначать ремдесивир в сочетании с дексаметазоном госпитализированным пациентам, которым требуется высокопоточная оксигенотерапия либо неинвазивная искусственная вентиляция легких. Ремдесивир не рекомендован пациентам, которым требуется инвазивная вентиляция легких или экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО). Эксперты признают, что ремдесивир могут также применять у госпитализированных пациентов, которым не требуется кислород, но которые имеют высокий риск прогрессирования заболевания. Рекомендованный курс лечения – 5 дней или до выписки из больницы, в зависимости от того, что произойдет раньше. Некоторые специалисты рекомендуют 10-дневный курс пациентам, у которых не наблюдается существенное клиническое улучшение к 5-му дню.[3]

Согласно рекомендациям Общества инфекционных заболеваний Америки, следует применять ремдесивир (5 дней у пациентов, получающих оксигенотерапию, и 10 дней у пациентов на искусственной вентиляции либо ЭКМО) вместо отсутствия противовирусного лечения у госпитализированных пациентов с тяжелым заболеванием на основании доказательных данных средней степени достоверности. Эксперты не рекомендуют применение ремдесивира в повседневной практике у госпитализированных пациентов, которые не нуждаются в оксигенотерапии и у которых сатурация кислорода составляет >94% при вдыхании комнатного воздуха, на основании доказательных данных очень низкой достоверности.[610]

Американская коллегия врачей рекомендует применять ремдесивир у госпитализированных пациентов с заболеванием умеренной тяжести. Эта рекомендация основана на доказательствах низкой степени достоверности, которые предполагают, что ремдесивир может незначительно снизить смертность и тяжелые побочные эффекты, ускорить клиническое улучшение и выздоровление, а также снизить потребность в инвазивной механической вентиляции легких или ЭКМО, по сравнению со стандартным лечением.[769][770]

В Великобритании и Европе ремдесивир условно одобрен для применения у подростков старше 12 лет и взрослых с пневмонией, которым требуется оксигенотерапия (обычно классифицируется как тяжелое заболевание).[771] Впрочем, Европейское агентство по лекарственным средствам изучает данные ВОЗ, чтобы определить потребность в каких-либо изменениях в европейском регистрационном удостоверении, а также рекомендовало внести изменения в регистрационное удостоверение с целью уточнения того, что это средство следует применять только у пациентов, получавших низко- или высокопоточную оксигенотерапию либо другую неинвазивную вентиляцию легких в начале лечения.[772][773]

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ремдесивир для лечения COVID-19 у госпитализированных детей (в возрасте ≥12 лет и с массой тела ≥40 кг) и взрослых. Разрешение не распространяется на все население, которое ранее было утверждено согласно исходному разрешению на использование в чрезвычайных ситуациях. Разрешение на применение в экстренных случаях было пересмотрено, и теперь разрешено использование ремдесивира у госпитализированных детей с массой тела 3,5–40 кг и детей младше 12 лет с массой тела не менее 3,5 кг.[774]

Ремдесивир может вызывать симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение уровня трансаминаз и увеличение протромбинового времени. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности во время и после применения. Ремдесивир не следует применять у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин, и его следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность у беременных, кормящих женщин и детей не оценивали. Ремдесивир не следует отменять у беременных женщин, если других показаний к этому нет. Ремдесивир может взаимодействовать с гидроксихлорохином/хлорохином, однако он считается безопасным в случае применения с кортикостероидами.[3] Европейское агентство по оцениванию лекарственных средств начало обзор сигнала безопасности для оценивания отчетов об остром повреждении почек у некоторых пациентов. На данном этапе не установлено, существует ли причинная связь между ремдесивиром и острым повреждением почек.[775]

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела к SARS-CoV-2 имеют потенциал быть используемыми для профилактики и лечения COVID-19. Эти антитела связываются с поверхностью шиповидного белкового рецептора, блокируя связывание вируса с поверхностью рецептора АПФ2 клеток хозяина.[776]

FDA выдало разрешение на экстренное применение сочетания казиривимаба и имдевимаба (ранее известной как REGN-COV2) для лечения заболевания легкой и умеренной тяжести у детей и взрослых. Разрешение распространяется на пациентов с положительными результатами прямого тестирования на вирус SARS-CoV-2 в возрасте 12 лет и старше, с массой тела не менее 40 кг и высоким риском развития тяжелого заболевания и/или госпитализации. К ним относятся и пациенты в возрасте 65 лет и старше либо пациенты с некоторыми хроническими заболеваниями. Разрешение было основано на данных рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования у не госпитализированных взрослых с легкими или умеренными симптомами. Исследование продемонстрировало, что сочетание моноклональных антител снижает частоту госпитализаций, связанных с COVID-19, или обращений в отделения неотложной помощи среди пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания в течение 28 дней после лечения, по сравнению с плацебо. Результаты исследования еще не опубликованы.[777] Промежуточный анализ продолжающегося рандомизированного двойного слепого исследования фазы 1-3 с участием не госпитализированных пациентов показал, что казиривимаб/имдевимаб снижал вирусную нагрузку от исходного уровня к 7-му дню, с большим эффектом у пациентов, чей иммунный ответ еще не был запущен или которые имели высокую вирусную нагрузку на исходном уровне.[778] Казиривимаб/имдевимаб не разрешен для применения у госпитализированных пациентов или тех, которым требуется кислородотерапия, поскольку он не показал эффективности у этих пациентов. Дальнейшее включение пациентов, которым требуется высокопоточная оксигенотерапия или механическая вентиляция легких, было приостановлено в связи с потенциальным сигналом о безопасности и неблагоприятным профилем риска/пользы в настоящее время. Впрочем, продолжается включение госпитализированных пациентов, которым не требуется оксигенотерапия или требуется слабопоточная оксигенотерапия.[779] В британском исследовании RECOVERY изучают влияние добавления казиривимаба/имдевимаба к стандартному лечению (в сравнении со стандартным лечением отдельно) на смертность по любой из причин в течение 28 дней.[780] По данным Руководств Национального института здравоохранения, данных в пользу или против применения казиривимаба/имдевимаба для лечения амбулаторных пациентов с COVID-19 легкой или умеренной тяжести в настоящее время недостаточно, и это средство не следует рассматривать как стандарт лечения. Приоритетными для лечения должны быть пациенты с более высоким риском прогрессирования заболевания. У госпитализированных пациентов не следует применять казиривимаб/имдевимаб, кроме как в рамках клинических испытаний.[3] Введение осуществляют методом внутривенной инфузии.

FDA выдало разрешение на экстренное применение бамланивимаба (LY-CoV555) для лечения заболевания легкой и умеренной тяжести у детей и взрослых. Разрешение распространяется на пациентов с положительными результатами прямого тестирования на вирус SARS-CoV-2 в возрасте 12 лет и старше, с массой тела не менее 40 кг и высоким риском развития тяжелого заболевания и/или госпитализации. К ним относятся и пациенты в возрасте 65 лет и старше либо пациенты с некоторыми хроническими заболеваниями.[781] Бамланивимаб в сочетании с ремдесивиром не продемонстрировал эффективности в лечении госпитализированных пациентов с COVID-19 без органной недостаточности.[782] Другое испытание, в котором изучали эффективность бамланивимаба у госпитализированных пациентов, было остановлено на основании данных испытаний, согласно которым бамланивимаб вряд ли поможет госпитализированным пациентам вылечиться от запущенного заболевания. В настоящее время продолжаются другие исследования применения бамланивимаба при недавно диагностированном заболевании легкой и средней степени тяжести в амбулаторных условиях и профилактике заболеваний у пациентов и персонала в учреждениях длительного ухода.[783] По данным Руководств Национального института здравоохранения, данных в пользу или против применения бамланивимаба для лечения амбулаторных пациентов с COVID-19 легкой или умеренной тяжести в настоящее время недостаточно, и это средство не следует рассматривать как стандарт лечения. Приоритетными для лечения должны быть пациенты с более высоким риском прогрессирования заболевания. У госпитализированных пациентов не следует применять бамланивимаб иначе, чем в рамках клинических испытаний.[3] Американское общество специалистов по инфекционным болезням не рекомендует применение в повседневной практике бамланивимаба у амбулаторных пациентов; впрочем, согласно его позиции, бамланивимаб может быть целесообразным методом лечения у пациентов с повышенным риском.[610]

В настоящее время проводят 2-ю фазу исследования комбинации AZD7442 (AZD8895 и AZD1061) и должно начаться проведение 3-й фазы. Указанное сочетание антител длительного действия, полученных от выздоравливающих пациентов, было разработано для увеличения периода полужизни антител и повышения защиты до 6–12 месяцев после введения.[784]

Реконвалесцентная сыворотка

Продолжаются клинические испытания по определению безопасности и эффективности реконвалесцентной плазмы, содержащей антитела к коронавирусу 2-го типа, вызывающему тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2), у пациентов с COVID-19. В США FDA выдало разрешение на применение в экстренной терапии реконвалесцентной плазмы для лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов.[785] Это разрешение было выдано после предварительной (не прошедшей экспертное оценивание) публикации с результатами открытого многоцентрового исследования программы расширенного доступа, в которое вошли 35 тыс. пациентов, согласно которой реконвалесцентная плазма снижала смертность госпитализированных пациентов в течение 7 дней на 9% в случае применения в течение 3-х дней после установления диагноза и на 12% в случае применения через 4 дня и более.[786]

В метаанализе и систематическом обзоре, в которых приняли участие в целом 5444 пациентов, было обнаружено, что применение конвалесцентной плазмы способствовало снижению смертности, увеличивало клиренс вируса и приводило к клиническому улучшению у пациентов с COVID-19; впрочем, эти данные характеризуются низким качеством. Необходимы дальнейшие рандомизированные контролированные исследования.[787] В открытом рандомизированном контролируемом исследовании с участием госпитализированных пациентов с умеренным заболеванием было продемонстрировано, что реконвалесцентная плазма не ассоциировалась со снижением прогрессирования до тяжелого заболевания или смертности по любой из причин.[788] Однако рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование с участием пожилых пациентов с легкой формой заболевания, получавших плазму выздоравливающих пациентов в течение 72 часов после появления симптомов, показало, что раннее введение снижает прогрессирование заболевания в тяжелую форму.[789]

Авторы Кокрановского обзора не уверены, является ли конвалесцентная плазма эффективной для госпитализированных пациентов с COVID-19. Имеющиеся в настоящее время доказательства безопасности и эффективности конвалесцентной плазмы для лечения госпитализированных пациентов характеризуются низкой или очень низкой достоверностью.[790]

По данным Руководств Национального института здравоохранения, данных в пользу или против применения реконвалесцентной плазмы для лечения COVID-19 в настоящее время недостаточно.[3] Американское общество специалистов по инфекционным заболеваниям рекомендует применять реконвалесцентную плазму только в контексте клинических исследований.[610] Авторы британского исследования RECOVERY изучают вопрос, является ли конвалесцентная плазма эффективным средством в лечении COVID-19.

Барицитиниб

Барицитиниб, пероральный ингибитор Янус-киназы, может предотвращать нарушение регуляции выработки провоспалительных цитокинов, которое наблюдают у пациентов с COVID-19 в тяжелом/критическом состоянии. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов выдало разрешение на экстренное применение барикитиниба в сочетании с ремдесивиром для лечения предполагаемого или подтвержденного COVID-19 у госпитализированных взрослых и детей 2-х лет и старше, которым требуется дополнительный кислород, инвазивная искусственная вентиляция легких или же экстракорпоральная мембранная оксигенация.[791] Это разрешение основано на данных рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования, в котором было установлено, что барикитиниб в сочетании с ремдесивиром уменьшает время до выздоровления (которое определяли как выписку из больницы либо продолжение госпитализации без потребности в дополнительном кислороде и непрерывном лечении) в течение 29 дней после начала лечения, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс ремдесивир. Медиана времени до выздоровления составляла 7 дней для барикитиниба плюс ремдесивир и 8 дней для плацебо плюс ремдесивир.[792] По мнению экспертной группы, составившей рекомендации Национальных институтов здравоохранения, данных, которые позволили бы рекомендовать или не рекомендовать применение барицитиниба в сочетании с ремдесивиром для лечения госпитализированных пациентов в случаях, когда вместо них можно применять кортикостероиды, недостаточно. В редких случаях, когда применение кортикостероидов невозможно, экспертная группа рекомендует применять барицитиниб в сочетании с ремдесивиром для лечения госпитализированных неинтубированных пациентов, которым требуется дополнительный кислород. Экспертная группа рекомендует не использовать барицитиниб без ремдесивира. Данных для того, чтобы рекомендовать или не рекомендовать применение барицитиниба в сочетании с кортикостероидами, недостаточно.[3]

ивермектин

Ивермектин, противопаразитарный препарат широкого спектра действия, эффективен против SARS-CoV-2 in vitro.[793] Являются ли дозы, необходимые для получения противовирусной активности против SARS-CoV-2, достижимыми у людей, неизвестно.[794] Во многих странах продолжаются зарегистрированные клинические исследования ивермектина, в отдельности или в сочетании с другими препаратами (например, доксициклином, гидроксихлорохином), для лечения и профилактики COVID-19. Необходимо дальнейшее изучение в рамках контролированных исследований. Систематический обзор и метаанализ продемонстрировали, что добавление ивермектина к обычному лечению приводило к значительному клиническому улучшению и значительному снижению смертности по любой причине, по сравнению с обычным лечением; впрочем, качество доказательств было очень низким.[795] Руководства Национального института здравоохранения рекомендуют не применять для лечения COVID-19 ивермектин, кроме как в контексте клинических испытаний.[3]

Гидроксихлорохин/хлорохин

Гидроксихлорохин и хлорохин являются пероральными препаратами, которые показаны для профилактики и лечения малярии, а также для лечения некоторых аутоиммунных состояний. Оба препарата демонстрируют in vitro активность против SARS-CoV-2; впрочем, гидроксихлорохин чаще применяли в исследованиях в связи с его более благоприятным профилем нежелательных явлений.[796][797]

Первоначальные данные клинических исследований гидроксихлорохина казались многообещающими.[798][799][800] Впрочем, согласно заключению современного систематического обзора имеющихся данных (по состоянию на 21 сентября), в испытаниях и когортных исследованиях были получены данные низкой достоверности о том, что гидроксихлорохин не оказывает положительного действия на смертность по любой причине или необходимость в искусственной вентиляции. Испытания демонстрируют низкую доказательную силу данных об отсутствии положительного эффекта на интубацию или смертность и выписку из больницы, при этом данных когортных исследований об этих результатах по-прежнему недостаточно. Данные не обладают достаточной силой для подтверждения положительного воздействия терапии гидроксихлорохином на другие результаты (например, госпитализацию в отделение интенсивной терапии, облегчение симптомов). В исследованиях, в которых гидроксихлорохин начинали принимать в амбулаторных условиях, доказательства того, что он снижает количество госпитализаций, неубедительны; впрочем, данных когортных исследований недостаточно.[801][802] В неопубликованном метаанализе было показано, что раннее применение гидроксихлорохина у не госпитализированных пациентов снижает риск инфицирования, госпитализации и смерти (сгруппированных в совокупный результат – ограничение исследования) на 24% без тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.[803] Систематический обзор 43 преимущественно ретроспективных или проспективных обсервационных исследований до публикации также продемонстрировал, что препарат эффективен при раннем использовании в амбулаторных условиях.[804]

Гидроксихлорохин проходит исследование в качестве профилактики COVID-19 (в основном среди медицинских работников). Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование с участием 132 медицинских работников продемонстрировало, что не было значительной разницы в частоте инфицирования в участников, принимавших гидроксихлорохин ежедневно в течение 8 недель по сравнению с плацебо, а легкие побочные эффекты чаще встречались в группе гидроксихлорохина. Но указанное исследование было прекращено на раннем этапе и может быть недостаточным для выявления клинически значимой разницы.[805] В других исследованиях эффективность постконтактной профилактики гидроксихлорохином продемонстрирована не была.[806][807]

ВОЗ и Национальные институты здравоохранения досрочно прекратили свои клинические исследования гидроксихлорохина, сославшись на отсутствие эффективности. Исследование ВОЗ Solidarity показало, что гидроксихлорохин практически не влияет на госпитализированных пациентов, о чем свидетельствует общая смертность, начало искусственной вентиляции и продолжительность пребывания в стационаре.[768] Результаты британского исследования RECOVERY показали, что гидроксихлорохин не снижает риск смерти через 28 дней по сравнению с обычным лечением.[808] ВОЗ настоятельно рекомендует не применять гидроксихлорохин или хлорохин, независимо от тяжести заболевания, на основании данных с низкой или средней степенью достоверности.[565][606]

Согласно рекомендациям экспертов Национальных институтов здравоохранения, применять гидроксихлорохин либо хлорохин в лечении COVID-19 у госпитализированных пациентов не следует. Эксперты не рекомендуют применять оба препарата у не госпитализированных пациентов, за исключением применения в рамках клинических исследований.[3] Американское общество специалистов по инфекционным болезням настоятельно рекомендует не применять гидроксихлорохин или хлорохин (с азитромицином или без него) для лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов на основании доказательных данных умеренного качества.[610]

FDA отменила разрешение на использование гидроксихлорохина и хлорохина в условиях неотложной медицинской помощи, поскольку считает, что потенциальные преимущества больше не превосходят известные и потенциальные риски.[598]

Если гидроксихлорохин и хлорохин все же используют, их следует применять с осторожностью у пациентов с предшествующим сердечно-сосудистым заболеванием в связи с риском аритмии, а перед лечением необходимо выполнить эхокардиографию, в частности у пациентов в критическом состоянии.[809][810] Эти препараты необходимо применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами, которые увеличивают интервал QT (например, азитромицином) в связи с повышенным риском пролонгирования интервала QT и/или развития желудочковой тахикардии (включая пируэтную тахикардию).[811][812][813]

Было одобрено исследование 1-й фазы ингаляционного липосомального гидроксихлорохина.[814]

Лопинавир / ритонавир

Пероральный антиретровирусный ингибитор протеазы в настоящее время одобрен для лечения ВИЧ-инфекции.

Результаты исследования RECOVERY в Великобритании показали отсутствие положительных эффектов лопинавира/ритонавира у госпитализированных пациентов с COVID-19. Отсутствовали значительные различия в 28-дневной смертности, риске прогрессирования к необходимости искусственной вентиляции легких, смерти или продолжительности госпитализации между двумя группами лечения (лопинавир/ритонавир по сравнению с обычным лечением).[815]

Исследование ВОЗ Solidarity показало, что лопинавир/ритонавир практически не влияет на госпитализированных пациентов, о чем свидетельствует общая смертность, начало искусственной вентиляции и продолжительность пребывания в стационаре.[768] В систематическом обзоре и метаанализе было обнаружено, что лопинавир/ритонавир не имеет значительного преимущества в отношении эффективности, по сравнению со стандартным лечением, отсутствием противовирусных препаратов или применением других противовирусных препаратов.[816] ВОЗ настоятельно рекомендует не применять лопинавир/ритонавир, независимо от тяжести заболевания, на основании данных с низкой или средней степенью достоверности.[565][606]

Руководства Национального института здравоохранения рекомендуют не применять для лечения COVID-19 лопинавир/ритонавир, кроме как в контексте клинических испытаний.[3] Американское общество специалистов по инфекционным болезням не рекомендует применять лопинавир/ритонавир на основании данных средней достоверности.[610]

Лопинавир/ритонавир вызывает пролонгацию интервала QT и может увеличивать риск брадикардии, в частности у пациентов старшего возраста в критическом состоянии.[817]

Внутривенное введение иммуноглобулина

Некоторым пациентам с COVID-19 в рамках испытаний вводят внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ).[44][818] Ретроспективное исследование 58 пациентов с тяжелым COVID-19 показало, что внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) при использовании в качестве вспомогательного лечения в течение 48 часов после госпитализации может снизить потребность в использовании искусственной вентиляции легких, уменьшить длительность пребывания в стационаре/отделении интенсивной терапии, однако это исследование имеет несколько ограничений.[819] Сегодня отсутствует достаточная доказательная база, чтобы рекомендовать ВВИГ для лечения COVID-19.[820] Панель руководств Национального института здравоохранения рекомендует не применять для лечения COVID-19 внутривенные иммуноглобулины, не специфичные к SARS-CoV-2, кроме как в контексте клинических испытаний.[3]

Ингибиторы интерлейкина-6 (ИЛ-6)

С целью лечения вирус-индуцированного синдрома высвобождения цитокинов у пациентов с COVID-19 исследуют ингибиторы ИЛ-6 (например, тоцилизумаб, силтуксимаб). Эти лекарства в некоторых странах уже утверждены для использования по другим показаниям. Эти лекарства в некоторых странах уже утверждены для использования по другим показаниям. В систематическом обзоре, который продолжается в настоящее время, а также метаанализе (по состоянию на 8 октября 2020 года) были получены доказательства умеренной достоверности о том, что тоцилизумаб снижает риск ИВЛ у госпитализированных пациентов. Данные низкой достоверности, полученные в когортных исследованиях, указывают на взаимосвязь между толицизумабом и меньшей смертностью.[821] В рандомизированном контролированном исследовании 3-й фазы EMPACTA было обнаружено, что тоцилизумаб снижает потребность в искусственной вентиляции легких у госпитализированных пациентов по сравнению с плацебо, при этом статистической разницы в отношении смертности между двумя группами не наблюдали.[822] Впрочем, в рандомизированном контролированном исследовании 3-й фазы COVACTA не была достигнута первичная конечная точка клинического статуса и было обнаружено, что тоцилизумаб не снижает смертность.[823] Полные результаты обоих исследований в настоящее время еще не опубликованы. Другие рандомизированные исследования также дают противоречивые результаты.[824][825][826][827][828] Руководства Национального института здравоохранения рекомендуют не применять для лечения COVID-19 ингибиторы ИЛ-6, кроме как в контексте клинических испытаний.[3] Американское общество специалистов по инфекционным болезням не рекомендует применять в повседневной практике толицизумаб у госпитализированных пациентов на основании данных низкой достоверности.[610] В Великобритании пациенты могут получать лечение тоцилизумабом только в случае, если они поступают в отделение интенсивной терапии с тяжелой пневмонией, требующей респираторной поддержки, и инфекция подтверждена микробиологическим тестом, или же многопрофильная бригада имеет высокий уровень уверенности в том, что клинические и радиологические особенности указывают на COVID-19 как на самый вероятный диагноз. Помимо этого, пациент не должен соответствовать определенным критериям исключения для лечения.[829] Авторы британского исследования RECOVERY изучают вопрос, является ли толицизумаб эффективным средством в лечении COVID-19.

Анакинра

Анакинра, ингибитор интерлейкина-1, проходит испытания у пациентов с COVID-19 для лечения индуцированного вирусом синдрома высвобождения цитокинов. Она в некоторых странах уже утверждена для использования по другим показаниям. Добавление к неинвазивной вентиляции и стандартной терапии (которая включала гидроксихлорохин и лопинавир/ритонавир) внутривенной анакинры в высоких доза у пациентов с COVID-19 с острым респираторным дистресс-синдромом средней и тяжелой степени и тяжелым воспалением была связана с более высоким уровнем выживаемости на 21-й день по данным небольшого ретроспективного исследования.[830] Малое проспективное когортное исследование показало, что анакинра значительно снизила потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких и смертность у пациентов с тяжелым заболеванием.[831] Малая ретроспективная серия клинических случаев обнаружила, что анакинра может быть полезной у пациентов с синдромом высвобождения цитокинов, если ее введение начать быстро после начала острой гипоксической дыхательной недостаточности.[832] Исследование 3-й фазы, в котором сравнивали анакинру с оптимизированным стандартом лечения госпитализированных пациентов, было приостановлено из-за повышенной смертности в группе вмешательства.[833]

По данным Руководств Национального института здравоохранения, данных в пользу или против применения анакинры для лечения COVID-19 в настоящее время недостаточно.[3] В Великобритании NICE утверждает, что не существует доступных доказательств, позволяющих сказать, что анакинра является эффективной, безопасной и экономически целесообразной для лечения взрослых и детей с вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, вызванным SARS-CoV-2 или аналогичным коронавирусом.[834]

Моноклональные антитела против гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора

В одном одноцентровом проспективном когортном исследовании маврилимумаб был связан с улучшенными клиническими последствиями, по сравнению со стандартным уходом у пациентов, которые не находились на искусственной вентиляции легких, с тяжелым заболеванием и системным гипервоспалением.[835] Лензилумаб ассоциировался со снижением относительного риска прогрессирования до инвазивной искусственной вентиляции легких и/или смерти у пациентов с COVID-19 при высоком риске с тяжелой пневмонией, по сравнению с соответствующей контрольной группой пациентов, получавших только стандартную помощь, в небольшом исследовании из 39 человек.[836][837]

Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа

В Великобритании было начато исследование, чтобы выяснить эффективность адалимумаба для лечения пациентов во внебольничных условиях, включая дома престарелых. В ходе исследования будут проверены две дозировки адалимумаба, и пациенты будут находиться под наблюдением в течение 4-х месяцев. Исследование проводят после того, как недавнее исследование показало, что ингибиторы ФНО ассоциируются со снижением вероятности госпитализации у пациентов с ревматическим заболеванием и COVID-19.[838]

Лечение стволовыми клетками

В клинических исследованиях устанавливают возможность лечения пациентов с инфекцией COVID-19 посредством стволовых клеток. Считается, что мезенхимальные стволовые клетки могут уменьшать объем патологических изменений в легких, а также ингибировать развитие клеточно опосредованной иммунной воспалительной реакции.[839] В настоящее время продолжаются исследования 3-й фазы реместемцела-L (культивируемых ex vivo мезенхимальных стволовых клеток человека из костного мозга здоровых взрослых доноров) в лечении умеренного и тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома у пациентов с COVID-19, требующим искусственной вентиляции легких. Тем не менее, промежуточный анализ данных показал, что испытание вряд ли достигнет 30-дневной конечной точки снижения смертности и набор пациентов был остановлен, хотя испытание будет завершено с пациентами, уже включенными на данный момент, с последующим наблюдением, как планировалось.[840] Руководства Национального института здравоохранения рекомендуют не применять для лечения COVID-19 мезенхимальные стволовые клетки, кроме как в контексте клинических испытаний.[3] Использование мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани в лечении тяжелого COVID-19 было одобрено FDA.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ):

Согласно предварительным результатам рандомизированного клинического исследования, у пациентов с лимфопенией без сопутствующих заболеваний рекомбинантный ГКСФ в сочетании с обычным лечением не ускорял клиническое улучшение по сравнению с обычным лечением отдельно. Необходимо проведение более масштабных исследований, чтобы определить, может ли ГКСФ, который увеличивает уровень лейкоцитов в периферической крови и количество лимфоцитов, быть эффективным у пациентов с COVID-19.[841] Доказательства с очень низкой степенью достоверности предполагают, что рекомбинантный G-CSF может снизить риск смерти и потребность в искусственной вентиляции легких по сравнению со стандартным лечением.[607][608]

Вакцина БЦЖ (Bacille Calmette-Guerin)

Вакцина БЦЖ исследуется в некоторых странах в качестве профилактики COVID-19, в том числе среди медработников. Существуют некоторые доказательства, что БЦЖ-вакцинация предупреждает другие инфекции дыхательных путей у детей и пожилых людей, что опосредовано индукцией врожденной иммунной памяти.[842] Однако доказательств, которые бы поддерживали ее использование при COVID-19, нет, и ВОЗ не рекомендует использовать ее в целях профилактики COVID-19.[843]

Бемцентиниб

Экспериментальная малая молекула, которая ингибирует AXL киназу. Бемцентиниб предварительно продемонстрировал свою роль в лечении рака, но также было сообщено о его противовирусной активности в доклинических моделях, включая активность против SARS-CoV-2. Это был первый кандидат, выбранный в рамках исследования Accelerating COVID-19 Research and Development (ACCORD) в Великобритании.[844] Набор новых пациентов в исследование был завершен в связи с уменьшением количества новых случаев COVID-19 в Великобритании. Пациенты, которые уже вошли в исследование, продолжат лечение согласно протоколу исследования.

Антагонисты рецепторов ангиотензина-ІІ

Антагонисты рецептора ангиотензина-II, по типу лозартана, исследуют в качестве потенциального препарата лечения, поскольку считается, что рецептор ангиотензин-превращающего фермента-2 (АПФ-2) является основным местом связывания вируса.[845][846][847] Однако некоторые эксперты считают, что эти препараты могут ухудшить протекание COVID-19 из-за чрезмерной экспрессии АПФ2 у людей, принимающих эти препараты.

Антагонисты рецепторов ангиотензина-ІІ

C21, первый в своем классе пероральный низкомолекулярный агонист рецепторов ангиотензина-II, продемонстрировал эффективность в рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании 2-й фазы. C21 снижал риск потребности в оксигенотерапии или ИВЛ у госпитализированных пациентов, по сравнению с плацебо.[848][849]

Интерфероны

В рандомизированном плацебо контролируемом исследовании 2-й фазы было обнаружено, что ингаляционный интерферон бета-1а ассоциировался с более высокими шансами на клиническое улучшение и более стремительным выздоровлением.[850] Исследование ВОЗ Solidarity показало, что интерферон бета-1а практически не влияет на госпитализированных пациентов, о чем свидетельствует общая смертность, начало искусственной вентиляции и продолжительность пребывания в стационаре.[768] Тройная терапия интерфероном бета-1b, лопинавир/ритонавиром и рибавирином проверялась у госпитализированных пациентов с COVID-19 на второй фазе небольшого открытого рандомизированного исследования. Пациенты, получавшие тройную терапию, имели значительно меньшее среднее время до отрицательного результата с назофарингеального мазка по сравнению с контрольной группой (только лопинавир/ритонавир). На момент включения в исследование пациенты имели заболевания с легким и умеренно тяжелым течением.[851] Исследование 2-й фазы показало, что пегинтерферон лямбда, по сравнению с плацебо, снижает вирусную нагрузку и увеличивает количество участников с отрицательным мазком из носоглотки на 7-й день у амбулаторных пациентов с легкой или средней тяжестью течения заболевания.[852][853] Начались клинические исследования ингаляционного ремдесивира и сопутствующего приема ремдесивира и интерферона бета-1а.[854] Руководства Национального института здравоохранения рекомендуют не применять для лечения пациентов в тяжелом и критическом состоянии интерфероны, кроме как в контексте клинических испытаний.[3]

Антибиотики

В британском исследовании PRINCIPLE в настоящее время оценивают три стратегии лечения пожилых людей (людей в возрасте старше 65 лет или людей старше 50 лет с сопутствующим заболеванием): только обычное лечение; обычное лечение плюс азитромицин; и обычное лечение плюс доксициклин.[855] В британском исследовании RECOVERY было обнаружено, что азитромицин не обладает значительным клиническим преимуществом (например, в отношении длительности пребывания в больнице, необходимости инвазивной искусственной вентиляции легких, 28-дневной смертности) у госпитализированных пациентов по сравнению со стандартным лечением отдельно. Управление по контролю лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании рекомендует не применять азитромицин для лечения подтвержденного или предполагаемого COVID-19 у госпитализированных пациентов, если нет дополнительных показаний, при которых его применение остается целесообразным.[856]

Фавипиравир

Метаанализ показал значительное клиническое и радиологическое улучшение после лечения фавипиравиром, по сравнению со стандартным лечением.[857]

Колхицин

Колхицин, противовоспалительное средство, которое используют для лечения подагры и других воспалительных состояний, проходит разные клинические испытания. Авторы британского исследования RECOVERY изучают вопрос, является ли колхицин эффективным средством в лечении COVID-19. Главный результат, который будет оценивать испытание, – смертность через 28 дней. Другие результаты включают пребывание в стационаре и необходимость искусственной вентиляции.[858]

Аспирин

В настоящее время применение аспирина не рекомендовано, однако он может быть эффективен в профилактике образования тромбов у пациентов с COVID-19. В британском исследовании RECOVERY в настоящее время изучают вопрос, снижает ли аспирин в сочетании с обычным стандартным лечением смертность через 28 дней, длительность госпитализации или потребность в вентиляции у госпитализированных пациентов с COVID-19, по сравнению с применением только стандартного лечения.[859]

Витамин С

Добавки витамина С показали перспективность в лечении вирусных инфекций.[860] Высокие дозы внутривенного витамина С испытывают для лечения тяжелого COVID-19 в некоторых центрах.[861] Данных в поддержку или против применения витамина С в лечении пациентов с COVID-19 получено не было; впрочем, значительное количество исследований еще продолжается.[862] Пилотное рандомизированное контролируемое исследование выявило, что внутривенное введение высоких доз витамина С может показать потенциальную пользу в улучшении оксигенации и снижении смертности у критически больных пациентов; однако исследование было недостаточно качественным.[863] По данным руководства Национального института здравоохранения, данных в пользу или против применения витамина С для лечения COVID-19 у пациентов в некритическом или критическом состоянии недостаточно.[3]

Витамин D

В некоторых исследованиях применение добавок с витамином D было связано со снижением риска острых респираторных инфекций, таких как грипп.[864][865][866][867] Витамин Д исследуют у пациентов с COVID-19.[868][869] Однако нет достаточных доказательств для того, чтобы давать рекомендации за или против использования витамина Д с целью профилактики или же лечения COVID-19.[870] В экспериментальном рандомизированном контролированном исследовании было обнаружено, что высокие дозы кальциферола, аналога витамина D3, значительно уменьшали потребность в лечении в отделении интенсивной терапии у госпитализированных пациентов и могли улучшать клинический исход.[871] Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании рекомендует принимать добавки с витамином D взрослым (включая беременных и кормящих женщин), молодым людям и детям старше 4-х лет в период с октября по начало марта (и в другое время года, если есть риск дефицита витамина D) для поддержания здоровья костей и мышц. Впрочем, прием таких добавок не рекомендован только с целью профилактики либо лечения COVID-19, за исключением приема в рамках клинических испытаний.[872] По данным руководств Национального института здравоохранения, данных в пользу или же против применения витамина D недостаточно.[3]

Пробиотики

Все больше доказательств того, что дисбиоз кишечника играет роль в патогенезе COVID-19.[330][331][332] Пробиотики могут быть дополнительным подходом для профилактики либо лечения поражения слизистых оболочек или воспаления путем модуляции микробиоты кишечника; однако необходимы дальнейшие исследования.[873]

Традиционная китайская медицина

Для лечения пациентов с COVID-19 в Китае применяли средства китайской традиционной медицины в соответствии с локальными руководствами и как составляющие клинических исследований.[874] Метаанализ выявил, что китайская медицина в сочетании с традиционным лечением значительно улучшила клиническую эффективность по сравнению с одним лишь традиционным лечением; однако необходимы качественные многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования с большими выборками.[875]

Флувоксамин

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина с сильной аффинностью к рецепторам стигма-1. Агонизм по отношению к стигма-1 является возможным механизмом иммунной модуляции. Ранее проведенные исследования показали, что флувоксамин уменьшает повреждающие аспекты воспалительной реакции во время сепсиса. В двойном слепом рандомизированном предварительном исследовании, в котором сравнивали флувоксамин и плацебо у взрослых амбулаторных пациентов с симптоматическим COVID-19, было обнаружено, что у пациентов, получавших флувоксамин, вероятность ухудшения состояния через 15 дней была выше. Впрочем, исследование было ограничено размером выборки и небольшой длительностью наблюдения.[876]

гипербарическая кислородная терапия

Предыдущие доказательства свидетельствуют, что гипербарическая кислородная терапия успешно использовалась для лечения пациентов с тяжелым COVID-19 при тяжелой гипоксии, состояние которых ухудшалось.[877][878] В настоящее время участники исследования набираются.[879][880]

Оксид азота

Исследования показывают, что оксид азота может помочь уменьшить инфекции дыхательной системы за счет инактивации вирусов и ингибирования их репликации в эпителиальных клетках.[881] FDA разрешила применение исследуемого средства для вдыхания оксида азота, чтобы его можно было исследовать в 3-й фазе исследования на до 500 пациентах с COVID-19. Другие участники исследования на данный момент набираются.

Авиптадил

Синтетическая форма вазоактивного кишечного пептида (также известного как RLF-100) получила протокол расширенного доступа (что делает лечение доступным для пациентов, которые использовали одобренные методы лечения и не соответствуют требованиям включения в текущее клиническое исследование авиптадила) и статус ускоренного рассмотрения FDA для лечения дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-19. Внутривенная и ингаляционная форма сейчас находится на стадии фазы 2 и 3 клинических исследований в США.[882][883] Производитель запросил в FDA разрешение на экстренное применение для лечения пациентов с критическими заболеваниями и дыхательной недостаточностью, которые уже испробовали все одобренные методы лечения, на основании результатов небольшого исследования случай-контроль.[884]

Икатибант

Селективный антагонист рецепторов брадикинина В2. В небольшом поисковом исследовании типа «случай-контроль», в которое вошли 9 человек, была обнаружена взаимосвязь между введением икатибанта и улучшением оксигенации, это указывает на то, что его применение на ранних этапах заболевания, когда у пациентов отмечается гипоксемия, может быть полезным. Стратегии лечения, направленные на систему калликреин-клинин, требуют дальнейшего изучения в рандомизированных исследованиях пациентов с COVID-19.[885]

Традипитант

Антагонист нейрокинина 1, который проходит испытания по лечению нейрогенного воспаления легких на фоне инфекции SARS-CoV-2. В промежуточном анализе исследования ODYSSEY было обнаружено, что госпитализированные пациенты поправлялись быстрее при лечении традипитантом, по сравнению с применением плацебо. Это исследование в настоящее время продолжается.[886][887]

Использование этого контента попадает под действие нашего заявления об отказе от ответственности