Этиология

Вирусология

  • Коронавирус-2, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2) – это ранее неизвестный бета-коронавирус, который был обнаружен в образцах бронхоальвеолярного лаважа, забор которого был выполнен у групп пациентов с пневмонией неизвестной этиологии в городе Ухань (провинция Хубэй, Китай) в декабре 2019 года.[38]

  • Коронавирусы представляют собой большое семейство вирусов, некоторые из них вызывают заболевания у людей (например, простуду, тяжелый острый респираторный синдром [SARS], ближневосточный респираторный синдром [MERS]) и другие, которые циркулируют среди млекопитающих и птиц. Редко коронавирусы животных могут заражать людей, а затем распространяться между людьми, как это было в случае с MERS и SARS. 

  • SARS-CoV-2 относится к подроду   Sarbecovirus семейства Coronaviridae и является седьмым известным коронавирусом, которым может инфицироваться человек. Было обнаружено, что вирус похож на SARS-подобные коронавирусы летучих мышей, однако он отличается от SARS-CoV и MERS-CoV.[39][40] Полный геном вируса был установлен и опубликован в GenBank. GenBank external link opens in a new window

  • Предварительное исследование позволяет предположить, что существует два основных типа (или штамма) вируса SARS-CoV-2 в Китае, обозначенных буквами L и S. Было установлено, что тип L был более распространен на ранних стадиях вспышки в городе Ухань и может быть более агрессивным (чисто теоретически), однако частота его регистрации снизилась в начале января. Степень релевантности указанного открытия неизвестна на данный момент, и в связи с этим необходимо проведение дальнейших исследований.[41]

com.bmj.content.model.Caption@4e50daa[Figure caption and citation for the preceding image starts]: На иллюстрации изображена ультраструктурная морфология коронавируса 2, вызывающего тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2), установленная в ходе электронной микроскопииЦентры по контролю и предупреждению заболеваний [Citation ends].

Происхождение вируса

  • Большинство пациентов, изначально пострадавших во время вспышки, сообщали о связи с Южно-Китайским рынком морепродуктов Хуанань, что указывает на зоонозное происхождение вируса.[4][5][42]

  • Потенциальный животный резервуар и промежуточный хозяин в настоящее время неизвестны, но в исследованиях предполагают, что вирус может быть рекомбинантным вирусом между коронавирусом летучей мыши и коронавирусом неизвестного происхождения, однако в любом случае эти гипотезы следует подтвердить.[39][40][43][44] Предполагают, что промежуточным хозяином могут быть панголины, поскольку было обнаружено, что они являются естественным резервуаром коронавирусов, подобных SARS-CoV-2.[45][46] Через 5 месяцев после первоначальной вспышки вирус все еще не был обнаружен в организме животного-хозяина.[47]

Динамика передачи инфекции

  • Первоначальная оценка динамики заражения первых 425 подтвержденных случаев показала, что 55% случаев до 1 января 2020 года были связаны с Южно-Китайским рынком морепродуктов Хуанань; тогда как после этого дня с рынком были связаны только 8,6% случая. Это подтверждает, что с середины декабря 2019 года произошло заражение тесно контактировавших с больными. Были подтверждены инфекции среди работников сферы здравоохранения. Это подтверждает тот факт, что с середины декабря 2019 года происходило заражение людей, тесно контактировавших с больными, в том числе речь идет о случаях инфицирования среди работников сферы здравоохранения.[42] 

  • Имеющиеся доказательства свидетельствуют, что передача от человека к человеку в основном происходит из-за прямого, косвенного или тесного контакта с инфицированным человеком через инфицированные секреты, в частности слюну и дыхательные выделения, или же через респираторные капли, выделяемые инфицированным человеком с помощью кашля, чихания, разговора или пения. Также возможна передача через фомиты. В больницах воздушно-капельная передача может возникать в ходе процедур, во время которых генерируется аэрозоль. Согласно некоторым сообщениям о вспышках, аэрозольная передача возможна во внебольничных условиях; однако в этих сообщениях речь идет о скоплении людей в закрытых помещениях с плохой вентиляцией (например, рестораны, репетиции хора, залы для фитнеса), и подробные расследования этих кластеров свидетельствуют о том, что в этих случаях также можно объяснить передачу воздушно-капельным путем или через фомиты. Требуется проведение дальнейших исследований.[48]

  • Предварительные данные свидетельствуют, что репродуктивное число (R₀), то есть количество лиц, которое заражается от инфицированного человека, составляет 2,2–3,3.[42][49] Однако R₀ может на самом деле быть ниже в свете введения мер социального дистанцирования.[50]

  • Было обнаружено, что вирус более стабилен на пластике и нержавеющей стали (до 72 часов) по сравнению с медью (до 4 часов) и картоном (до 24 часов).[51] В учреждениях здравоохранения вирус широко распространяется через воздух и поверхности объектов (например, пол, мусорные ведра, поручни и компьютерные мыши) как в общих палатах, так и в отделениях интенсивной терапии, с более высоким риском инфицирования в отделениях интенсивной терапии.[52] Хотя вирусная РНК оказывалась в образцах воздуха и поверхностей из учреждений неотложной медицинской помощи, однако при вирусологическом исследовании культура вируса из этих образцов не развивалась, что может отражать наличие нежизнеспособной РНК вируса.[53]

  • Вирус был обнаружен в кале. Общий уровень обнаружения РНК SARS-CoV-2 в кале у пациентов с COVID-19 составляет примерно 44%. Уровень выше среди женщин, лиц с симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта и у пациентов с тяжелым течением заболевания.[54] Данные наблюдений и сведения о механизмах подтверждают гипотезу о том, что SARS-CoV-2 может инфицировать желудочно-кишечный тракт и выделяться из него.[55] Несмотря на то, что фекально-оральная передача возможна (или воздушно-капельная передача путем аэрозолизации фекалий), сообщений о ней еще не было. 

  • Вклад в инфицирование при наличии вируса в других биологических жидкостях неизвестен; несмотря на это вирус был обнаружен в крови, в спинномозговой жидкости, в перикардиальной жидкости, в плевральной жидкости, в плацентарной ткани, в моче, в сперме, в слюне, в слезах и конъюнктивальных выделениях.[56][57][58][59][60][61][62][63][64] Наличие вируса или вирусных компонентов в этих жидкостях или распространение вирусной РНК не обязательно приравнивается к инфицированию. О случаях передачи инфекции половым путем еще не сообщалось.[63] 

  • Нозокомиальная передаче инфекции у работников сферы здравоохранения и пациентов была зарегистрирована у 41% пациентов.[65] Уровень нозокомиальной инфекции в большой университетской клинике Лондона в течение пика вспышки составил около 15%, с уровнем летальности в этой когорте – 36%.[66] Недавние сообщения о контакте медицинских работников с больными (без проведения процедур, генерирующих аэрозоль) показали, что нозокомиальная передача не происходит при условии применения контактных и капельных мер безопасности.[48]

  • Сообщения о широком распространении инфекции были в учреждениях длительного ухода, в приютах для бездомных, в учреждениях для переработки мяса, в тюрьмах и на круизных лайнерах (19% из 3700 пассажиров и экипажа были инфицированными на борту «Diamond Princess»).[67][68][69][70][71][72][73] Было зарегистрировано около 16 000 случаев на мясных фабриках и птицефабриках в США в 23 штатах (239 заведений), причем 87% случаев возникали среди расовых и этнических меньшинств.[74] Доказательств передачи в условиях школы нет.[75]

  • Были зарегистрированы группы случаев, связанные с семейными собраниями, свадьбами, хоровым пением, занятиями фитнесом, религиозными собраниями и церквями.[76][77][78][79][80][81] Согласно исследованиям, проведенным на базе военно-морских сил США, ограничить заболеваемость и распространение в условиях скопления людей могут нефармацевтические меры (например, карантин по прибытии, социальное дистанцирование, ношение масок, быстрая изоляция).[82]

  • Частота вторичного инфицирования среди всех близких контактов составляет от 0,45 до 0,7%.[83][84] Частота вторичного инфицирования среди членов домашнего хозяйства выше и варьирует от 4,6 до 30%.[83][84][85][86] Частота вторичного инфицирования выше среди супружеских пар с индексным случаем. В одном исследовании частота снизилась до 0%, когда указанные пациенты были помещены в карантин самостоятельно с момента появления симптомов.[86] Уровень вторичного инфицирования у детей ниже по сравнению со взрослыми. В одном исследовании уровень вторичного инфицирования у детей составлял 6,1%; дети до 5 лет имели более низкую частоту инфицирования (1,3%) по сравнению со взрослыми детьми после контакта с инфицированным членом домохозяйства. Риск вторичной инфекции у детей был выше в случае, если инфицированный член домохозяйства – мама.[87]

Симптомная передача

  • Передача в основном происходит от людей, у которых проявляются симптомы, другим людям во время тесного контакта через дыхательные капли, через прямой контакт с инфицированным человеком или через контакт с контаминированными объектами и поверхностями.[2]

Досимптомная передача

  • Инкубационный период по оценкам составляет 1–14 дней с медианой 5–6 дней. Некоторые пациенты могут быть контагиозными во время инкубационного периода, обычно на протяжении 1–3 дней до возникновения симптомов. Досимптомная передача все равно требует распространения вируса через инфицированные капли либо через прямой или непрямой контакт с биологическими жидкостями инфицированного человека.[2]

  • В Китае досимптомная передача была зарегистрирована в 12,6% случаев.[88] В исследовании, проведенном в Сингапуре, выявлено 6,4% пациентов среди семи кластеров случаев, у которых, похоже, случилась досимптомная передача за 1–3 дня до начала симптомов.[89]

  • Общий уровень вторичной передачи при близких контактах с бессимптомными людьми составляет примерно 3,3%, при контактах дома − 16,1%, при социальных контактах − 1,1%, а при контактах на работе − 0%.[90]

Бессимптомная передача инфекции

  • Бессимптомный случай – это лабораторно подтвержденный случай, при котором не развиваются симптомы. Существуют некоторые доказательства, что распространение бессимптомными носителями возможно, но, как считается, передача наиболее значительна, когда у людей есть симптомы (особенно с учетом времени начала симптомов).[91][92][93][94][95][96][97] Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, бессимптомные лица имеют меньшую вероятность передать вирус, чем те, у кого развиваются симптомы.[98] Случай бессимптомного пациента с 455 контактами показал, что ни один из контактов (среди которых были другие пациенты, члены семьи и медработники) не был заражен.[99] В одном когортном исследовании большинство бессимптомно инфицированных людей в течение всего периода инфекции оставались бессимптомными.[100] Другое небольшое ретроспективное когортное исследование не выявило доказательств бессимптомной передачи от девяти носителей любым близким контактам в течение в среднем 85 дней.[101] Несмотря на успокаивающие данные, существуют некоторые ограниченные доказательства бессимптомной передачи.[102]

  • Оценить распространенность бессимптомных случаев среди населения сложно. В метаанализе свыше 50 тыс. пациентов было обнаружено, что приблизительно 15,6% лиц с подтвержденным COVID-19 не имеют симптомов, и приблизительно у половины этих пациентов симптомы развиваются позже. Дети склонны переносить инфекцию бессимптомно.[103] Исследования с большой выборкой (>1000) показывают, что от 1,2 до 12,9% людей, заразившихся COVID-19, имели бессимптомное течение.[104] Наилучшим доказательством на данный момент является круизный лайнер Diamond Princess, который был помещен на карантин со всеми пассажирами и членами экипажа, неоднократно проверенными и тщательно контролируемыми. Модельное исследование показало, что приблизительно 700 человек с подтвержденной инфекцией (18%) были бессимптомными.[105] Тем не менее, согласно исследованию японцев, у эвакуированных жителей из города Ухань, этот показатель приближается к 31%.[106] Согласно ранним данным из изолированной деревни в Италии, где проживают около 3000 человек, эта цифра будет выше – 50–75%.[107] В других исследованиях данные варьируют от 4 до 80%.[108] Описательный обзор 16 когорт показал, что уровень бессимптомной инфекции может достигать 40–45%.[109]

  • Данные из учреждений длительного ухода в США обнаружили, что 30% пациентов с положительным результатом были бессимптомные (или досимптомными) в день тестирования.[110] В заведении с квалифицированным медсестринским уходом у 64% тест был положительным через 3 дня после получения положительного результата одного из резидентов; 56% резидентов, получивших положительный результат и участвовали в опросах по распространенности, на момент тестирования были бессимптомными, хотя впоследствии у большинства из них симптомы развились.[111]

  • Источником инфицирования может быть бессимптомная передача от медицинских работников. Среди 249 медицинских работников стационарных отделений с пациентами с COVID-19 в течение 1 месяца 7,6% имели положительные антитела к SARS-CoV-2; но только 58% с положительными серологическими результатами сообщали о симптомах вирусного заболевания.[112]

  • В семейных кластерах сообщалось о бессимптомной (малосимптомной) передаче.[113]

  • Считается, что процент бессимптомных случаев у детей значительно выше и дети могут играть важную роль в распространении среди населения.[114] Однако есть сообщения о клиническом случае, в котором бессимптомный ребенок не передал заболевание 172 близким контактам, несмотря на тесное взаимодействие в школе. Это указывает на то, что у детей может быть разная динамика передачи.[115]

Случаи суперраспространения

  • Есть сообщения о множестве случаев очень быстрого распространения COVID-19. Эти случаи связаны с бурным ростом в начале вспышки и устойчивой передачей на более поздних стадиях.[116] 

  • Суперраспространители  могут передавать инфекцию большому количеству других людей, с которыми они контактировали, включая работников сферы здравоохранения. Это явление хорошо задокументировано для таких инфекций, как тяжелый острый респираторный синдром (SARS), инфицирование вирусом Эбола и MERS.[117][118]

  • У некоторых из этих людей также наблюдается супервыделение вируса, однако причины, лежащие в основе событий суперраспространения, часто являются многофакторными, нежели простое избыточное выделение вируса, и могут включать различные поведенческие факторы и факторы окружающей среды.[117]

Перинатальная передача

  • В настоящее время доказательств перинатальной передачи нет, впрочем, были описаны случаи, в которых ее предполагали.[119] Были получены данные о случае предполагаемой внутриутробной передачи, а также о случае передачи через плаценту.[120][121] Неонатальная инфекция встречается редко; в одном систематическом обзоре у 4% новорожденных инфекция была подтверждена после рождения. Уровень инфицирования не выше среди детей, рожденных через естественные родовые пути, находящихся на грудном вскармливании, у которых допускается контакт с матерью.[122] Фрагменты вируса были обнаружены в грудном молоке, но неизвестно, какое это имеет значение.[123][124][125]

Вирусная нагрузка и выделение

  • Высокие вирусные нагрузки были обнаружены в мазках из носа и из глотки вскоре после появления симптомов, и считается, что характер выделения вируса может быть аналогичен таковому у пациентов с гриппом. Обнаружено, что бессимптомный пациент имеет аналогичную вирусную нагрузку по сравнению с пациентами, у которых симптомы наблюдаются.[126][127] Высокая вирусная нагрузка в исходном состоянии может быть связана с тяжелым заболеванием и риском прогрессирования заболевания.[128]

  • Распространение вируса в глотке значительно в течение первой недели появления симптомов, когда симптомы легкие или продромальные, с пиком на 4 день. Это указывает на активную вирусную репликацию в тканях верхних дыхательных путей.[129] 

  • По оценкам, средняя продолжительность выделения вируса составляет 8–20 дней после прекращения симптомов. Впрочем, в различных образцах вирус определяли до 60 дней, а у одной беременной женщины – через 104 дня.[130][131][132][133][134][135][136] Распространение вируса теми, кто не выжил, продолжалось до самой смерти.[130] 

  • Продолжительность вирусного распространения у симптоматических пациентов по сравнению с бессимптомными была больше (25,2 дня против 22,6 дня).[137] Средняя продолжительность распространения была ниже при легком течении заболевания по сравнению с тяжелым заболеванием (14 дней по сравнению с 21 днем).[138]

  • Наличие вирусов в кале было обнаружено у 41% пациентов.[139] Продолжительность вирусного распространения в образцах кала значительно больше, чем в образцах полученных из дыхательных путей и в образцах сыворотки крови. Средняя продолжительность вирусного распространения из образцов кала составляет 22 дня, по сравнению с 18 днями с образцов из дыхательных путей и с 16 днями из образцов сыворотки крови.[138]

  • Факторы, связанные с пролонгированным вирусным распространением, включают мужской пол, старший возраст, сопутствующую артериальную гипертензию, запоздалую по отношению к началу симптомов госпитализацию или тяжелую форму заболевания при поступлении, а также использование инвазивной искусственной вентиляции легких или кортикостероидов.[140]

  • Нет убедительных доказательств того, что длительность вирусного распространения коррелирует с длительностью инфицирования.[141]

Патофизиология

Патофизиология COVID-19 до конца не изучена; однако было доказано, что SARS-CoV-2 у людей связывается с рецепторами АПФ 2 (АПФ2) у человека, что предполагает сходный патогенез с SARS.[40][142] Уникальная структурная особенность рецептор связывающего домена гликопротеина шиповидных отростков SARS-CoV-2 (который отвечает за проникновение вируса в клетки хозяина) обеспечивает потенциально более высокую аффинность связывания для ACE2 с клетками-хозяевами по сравнению с SARS-CoV.[143] Данные о механизме действия других коронавирусов позволяют предположить, что SARS-CoV-2 может снижать количество рецепторов ACE2, что приводит к токсическому избыточному накоплению ангиотензина-II в плазме, что может вызывать острый респираторный дистресс-синдром и фульминантный миокардит.[144][145]

Исходя из анализа наборов данных секвенирования РНК с одной клетки, полученных из основных физиологических сред человека, более уязвимыми к инфекции SARS-CoV-2 органами, из-за их уровней экспрессии АПФ2, считаются легкие, сердце, пищевод, почки, мочевой пузырь и подвздошная кишка.[146] Это может объяснять внелегочные проявления, связанные с инфекцией. Ниже экспрессия АПФ-2 в назальном эпителии детей возрастом <10 лет по сравнению со взрослыми может объяснить, почему COVID-19 менее распространен у детей однако необходимы дальнейшие исследования на эту тему.[147]

Вирус использует трансмембранную протеазу серина 2 (TMPRSS2) хозяина для S-белкового праймера и слияния клеточных мембран вируса и хозяина.[148] В шиповидном белке вируса было идентифицировано место расщепления фуриноподобным веществом, чего не наблюдается у других SARS-подобных коронавирусов.[149]

Аутопсийные исследования показали, что у пациентов, которые умерли от дыхательной недостаточности, имеются доказательства экссудативного диффузного альвеолярного поражения с массивным капиллярным застоем, который часто сопровождался микротромбами. Часто встречается формирование гиалиновых мембран и атипичная гиперплазия пневмоцитов. Была выявлена обструкция легочной артерии тромбами как на макроскопическом, так и на микроскопическом уровне. Пациенты также имели признаки генерализованной тромботической микроангиопатии. Тяжелое эндотелиальное поражение связано с наличием внутриклеточного вируса, также было отмечено повреждение клеточных мембран. Другие находки включали бронхопневмонию, тромбоэмболию легочной артерии, альвеолярные кровоизлияния и васкулит. Значительный рост новых кровеносных сосудов за счет инвагинационного ангиогенеза отличает легочную патологию при COVID-19 от тяжелой гриппозной инфекции.[150][151][152][153][154][155]

В одном исследовании аутопсии пациентов патогистологическое исследования образцов головного мозга показало гипоксические изменения, но не выявило энцефалита или других специфических изменений мозга, обусловленных вирусом. Вирус в тканях мозга был обнаружен в малом количестве.[156]

Существует гипотеза, что COVID-19 − это заболевание эндотелия.[157][158][159] Похоже, что эндотелиопатия и активация тромбоцитов являются важными признаками COVID-19 у госпитализированных пациентов и вероятно она ассоциирована с коагулопатией, критическим заболеванием и смертью.[160] У пациентов сообщалось о гипервязкости. Известно, что он повреждает эндотелий и является известным фактором риска тромбоза. Потенциальная связь между гипервязкостью и тромботическими осложнениями требует дальнейших исследований.[161]

Классификация

Всемирная организация здравоохранения: тяжесть COVID-19[2]

Легкая степень заболевания

  • Пациенты, имеющие симптомы, и соответствующие определению случая COVID-19 без признаков гипоксии либо пневмонии.

  • Симптомы включают лихорадку, кашель, усталость, потерю аппетита, одышку и миалгию. Другие неспецифические симптомы: боль в горле, заложенность носа, головная боль, диарея, тошнота/рвота и потеря обоняния/вкуса.

  • У пожилых людей и лиц с иммуносупрессией могут наблюдаться атипичные симптомы (например, усталость, снижение внимания, мобильности, диарея, потеря аппетита, делирий, отсутствие лихорадки).

  • Симптомы физиологических адаптационных изменений в течение беременности и побочных последствий беременности (например, одышка, лихорадка, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта) или других заболеваний (например, малярии) могут пересекаться с симптомами COVID-19. 

Заболевания средней тяжести

  • Подростки или взрослые: клинические признаки пневмонии (лихорадка, кашель, одышка, быстрое дыхание), но без признаков тяжелой пневмонии, включая сатурацию кислородом при комнатном воздухе (SpO₂) ≥90%.

  • Дети: клинические признаки легкой пневмонии (например, кашель или трудности дыхания плюс быстрое дыхание и/или втягивание межреберных промежутков) и отсутствие признаков тяжелой пневмонии. Быстрое дыхание определяется как:

    • Возраст <2 месяцев: ≥ 60 вд/мин

    • Возраст 2–11 месяцев: ≥ 50 вд/мин

    • Возраст 1–5 лет: ≥ 40 вд/мин

  • Диагноз можно установить на основании клинических данных, однако визуализация грудной клетки может помочь диагностировать и идентифицировать либо исключить легочные осложнения.

Тяжелое заболевание

  • Подростки или взрослые: клинические признаки пневмонии (лихорадка, кашель, одышка, быстрое дыхание) плюс одно из приведенного:

    • Частота дыхательных движений > 30 движений/мин.

    • Тяжелый респираторный дистресс

    • SpO₂ ≤90% при дыхании комнатным воздухом.

  • Дети: клинические признаки пневмонии (кашель или тяжелое дыхание) плюс не менее 1 из приведенного ниже: 

    • Центральный цианоз или SpO₂ <90%

    • Тяжелый респираторный дистресс (например, быстрое дыхание, храп, очень выраженное втяжение межреберных промежутков)

    • Общие тревожные признаки

    • Невозможность грудного вскармливания или питья, апатичность или отсутствие сознания либо судороги.

  • Диагноз можно установить на основании клинических данных, однако визуализация грудной клетки может помочь диагностировать и идентифицировать либо исключить легочные осложнения.

Критическое заболевание

  • Наличие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса либо септического шока.

  • Другие осложнения включают ТЭЛА, острый коронарный синдром, инсульт и делирий. 

Национальный институт здравоохранения: клиническая классификация COVID-19[3]

Бессимптомная и досимптомная инфекция

  • Люди с положительным результатом теста на SARS-CoV-2, не имеющие симптомов.

Легкая степень заболевания

  • Люди, которые имеют какие-либо признаки и симптомы (например, лихорадку, кашель, боль в горле, недомогание, головную боль, боль в мышцах) без одышки или аномальных результатов визуализационных методов обследования.

Средняя степень тяжести заболевания

  • Люди, которые имеют признаки заболевания нижних дыхательных путей по данным клинического обследования или визуализации и сатурацию кислородом (SpO₂)> 93% при дыхании комнатным воздухом на уровне моря.

Тяжелая форма заболевания

  • Люди, которые имеют частоту дыхания >30 вдохов в минуту, SpO₂ ≤93% в комнатном воздухе на уровне моря, PaO₂/FiO₂ <300 или инфильтраты легких> 50%.

Критическое заболевание

  • Люди с дыхательной недостаточностью, септическим шоком и/или полиорганной недостаточностью.

Использование этого контента попадает под действие нашего заявления об отказе от ответственности