Этиология

Вирусология

  • Коронавирус-2, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2) – это ранее неизвестный бета-коронавирус, который был обнаружен в образцах бронхоальвеолярного лаважа, забор которого был выполнен у групп пациентов с пневмонией неизвестной этиологии в городе Ухань (провинция Хубэй, Китай) в декабре 2019 года.[36]

  • Коронавирусы представляют собой большое семейство вирусов, некоторые из них вызывают заболевания у людей (например, простуду, тяжелый острый респираторный синдром [SARS], ближневосточный респираторный синдром [MERS]) и другие, которые циркулируют среди млекопитающих и птиц. Редко коронавирусы животных могут заражать людей, а затем распространяться между людьми, как это было в случае с MERS и SARS. 

  • SARS-CoV-2 относится к подроду   Sarbecovirus семейства Coronaviridae и является седьмым известным коронавирусом, которым может инфицироваться человек. Было обнаружено, что вирус похож на SARS-подобные коронавирусы летучих мышей, однако он отличается от SARS-CoV и MERS-CoV.[37][38] Полный геном вируса был установлен и опубликован в GenBank. GenBank external link opens in a new window

  • Предварительное исследование позволяет предположить, что существует два основных типа (или штамма) вируса SARS-CoV-2 в Китае, обозначенных буквами L и S. Было установлено, что тип L был более распространен на ранних стадиях вспышки в городе Ухань и может быть более агрессивным (чисто теоретически), однако частота его регистрации снизилась в начале января. Степень релевантности указанного открытия неизвестна на данный момент, и в связи с этим необходимо проведение дальнейших исследований.[39] У пациентов в Сингапуре, инфицированных вариантом SARS-CoV-2 с делецией 328-нуклеотида, течение заболевания было более мягким, по сравнению с пациентами, инфицированными вирусом дикого типа.[40]

com.bmj.content.model.Caption@26faf8cd[Figure caption and citation for the preceding image starts]: На иллюстрации изображена ультраструктурная морфология коронавируса 2, вызывающего тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2), установленная в ходе электронной микроскопииЦентры по контролю и предупреждению заболеваний [Citation ends].

Происхождение вируса

  • Большинство пациентов, изначально пострадавших во время вспышки, сообщали о связи с Южно-Китайским рынком морепродуктов Хуанань, что указывает на зоонозное происхождение вируса.[4][5][41] Первоначальная оценка динамики заражения первых 425 подтвержденных случаев показала, что 55% случаев до 1 января 2020 года были связаны с рынком, тогда как после этого дня с рынком были связаны только 8,6% случаев. Это указывает на то, что с середины декабря 2019 года произошло заражение тесно контактировавших с больными.[41]

  • В некоторых исследованиях было предположено, что SARS-CoV-2 может быть рекомбинантным вирусом между коронавирусом летучей мыши и коронавирусом неизвестного происхождения.[37][38][42][43] Было предположено, что возможным промежуточным хозяином выступают ящеры; впрочем, к настоящему времени у животных вирус не выявляли.[44][45][46] Для определения происхождения SARS-CoV-2 необходимы дальнейшие исследования.

Динамика передачи инфекции

  • Преобладающим способом передачи выступает воздушно-капельный, при котором основными факторами риска передачи являются близкое расстояние и вентиляция.[47] Имеющиеся доказательства свидетельствуют, что передача от человека к человеку в основном происходит из-за прямого, косвенного или тесного контакта с инфицированным человеком через инфицированные секреты, в частности слюну и дыхательные выделения, или же через респираторные капли, выделяемые инфицированным человеком с помощью кашля, чихания, разговора или пения.[48]

  • В больницах воздушно-капельная передача может возникать в ходе процедур, во время которых генерируется аэрозоль. Согласно некоторым сообщениям о вспышках, аэрозольная передача возможна во внебольничных условиях; однако в этих сообщениях речь идет о скоплении людей в закрытых помещениях с плохой вентиляцией (например, рестораны, репетиции хора, залы для фитнеса), и подробные расследования этих кластеров свидетельствуют о том, что в этих случаях также можно объяснить передачу воздушно-капельным путем или через фомиты.[48]

  • Возможна передача через фомита (вследствие непосредственного контакта с фомитами), однако в настоящее время убедительных доказательств этого способа передачи получено не было. В некоторых случаях предполагаемой передачи через фомита нельзя было полностью исключить воздушно-капельный путь передачи.[47] Было обнаружено, что в экспериментальных условиях вирус более стабилен на пластике и нержавеющей стали (до 72 часов), по сравнению с медью (до 4 часов) и картоном (до 24 часов).[49] В учреждениях здравоохранения вирус широко распространяется через воздух и поверхности объектов как в общих палатах, так и в отделениях интенсивной терапии.[50] Впрочем, при вирусологическом исследовании культура вируса из этих образцов не развивалась, что может указывать на нежизнеспособность РНК вируса.[51]

  • Фекально-оральная передача (или воздушно-капельная передача путем аэрозолизации фекалий) возможна, однако данные в поддержку такого способа передачи ограничены.[47] Совокупный уровень обнаружения РНК SARS-CoV-2 в фекалиях пациентов с COVID-19 составляет приблизительно 51%, при этом 64% образцов остаются положительными в течение в среднем 12,5 дня (максимум до 33 дней) после того, как образцы из дыхательных путей стали отрицательными.[52] 

  • Передача через другие жидкости организма (включая передачу половым путем или через кровь) зарегистрирована не была.[47] Вирус был обнаружен в крови, спинномозговой жидкости, перикардиальной жидкости, плевральной жидкости, моче, сперме, слюне, слезах и конъюнктивальных выделениях, а также в среднем ухе и сосцевидном отростке, однако наличие вируса или компонентов вируса не означает инфицирующую способность.[53][54][55][56][57][58][59][60][61][62][63]

  • Вертикальная передача происходит редко, также были получены данные о передаче через плаценту.[47] Вертикальную передачу отмечали приблизительно у 3,2% пациентов, обычно в третьем триместре.[64] Уровень инфицирования не является более высоким среди детей, рожденных через естественные родовые пути, находящихся на грудном вскармливании или которым разрешен контакт с матерью.[65] В грудном молоке обнаружены фрагменты вируса; впрочем, репликационно-компетентный вирус не был обнаружен, это позволяет предположить, что передача через грудное молоко маловероятна.[66][67][68] Вертикальная передача маловероятна при соблюдении надлежащих мер гигиены.[69]

  • В одном систематическом обзоре нозокомиальную передачу отмечали у 44% пациентов; впрочем, этот обзор был ограничен серией случаев на раннем этапе вспышки в Ухане до принятия соответствующих мер профилактики и контроля инфекции.[70] Частота нозокомиальной инфекции в большой университетской клинике Лондона во время пика вспышки составила около 15%.[71] Недавние сообщения о контакте медицинских работников с больными (без проведения процедур, генерирующих аэрозоль) показали, что нозокомиальная передача практически не происходит при условии применения контактных и капельных мер безопасности.[48][72]

Динамика передачи и ее связь с симптомами

  • Симптомная передача

    • Наибольшую передачу отмечают в период, когда у человека наблюдают симптомы, в особенности во время появления симптомов.[2][73][74][75][76][77][78][79]

  • Досимптомная передача

    • Передача возможна во время инкубационного периода, обычно в течение 1–3 дней до возникновения симптомов.[2] 

    • В Китае досимптомная передача была зарегистрирована в 12,6% случаев, в Сингапуре – в 6,4% случаев.[80][81] 

    • У людей без симптомов возможен досимптомный период или бессимптомное течение заболевания.

  • Бессимптомная передача инфекции

    • Была зафиксирована передача от бессимптомных случаев (лабораторно подтвержденных случаев, когда симптомы не развиваются).[82][83] Впрочем, данные ограничены, и, согласно заявлению Всемирной организации здравоохранения, в бессимптомных случаях передача вируса гораздо менее вероятна по сравнению с лицами, у которых развиваются симптомы, и бессимптомные случаи не являются основным фактором общей динамики эпидемии.[84][85] Во многочисленных исследованиях не была подтверждена бессимптомная передача от носителей SARS-CoV-2.[86][87][88]

    • Оценить распространенность бессимптомных случаев среди населения сложно. В метаанализе свыше 50 тыс. людей было обнаружено, что у 15,6% лиц с подтвержденным заболеванием отсутствовали симптомы на момент тестирования, и приблизительно у половины симптомы развились позже.[89] Однако оценки доли бессимптомных случаев широко варьируют от 1,2 до 80%, в зависимости от исследуемой популяции.[90][91][92][93][94][95][96]

    • Медицинские работники могут служить источником инфицирования с бессимптомной передачей. Приблизительно у 7,6% медицинских работников из стационарных отделений с пациентами с COVID-19 результат теста на антитела к SARS-CoV-2 был положительным; впрочем, только 58% этих работников сообщали о симптомах.[97] В перекрестном исследовании около 2800 медработников было обнаружено, что у 5,4% медработников без симптомов, которые сталкивались с COVID-19, результат теста был положительным, по сравнению с 0,6% медработниками без симптомов, которые не сталкивались с COVID-19.[98] 

    • Дети склонны переносить заболевание бессимптомно.[89] Совокупная доля бессимптомных случаев у детей считается значительной (около 40%).[99][100] Впрочем, в недавно проведенном исследовании было обнаружено, что частота бессимптомной инфекции у детей составила 1%, по сравнению с 9% у взрослых.[101]

Случаи суперраспространения

  • Были получены сообщения о случаях очень быстрого распространения заболевания. Эти случаи связаны с бурным ростом в начале вспышки и устойчивой передачей на более поздних стадиях.[102] 

  • Среди зарегистрированных явлений – церковные/религиозные собрания, свадьбы, репетиции хоров, молодежные лагеря с ночевкой, занятия фитнесом, бизнес-конференции, а также работа в колл-центрах.[47] Также сообщалось о суперраспространении в учреждениях длительного ухода, в приютах для бездомных, в тюрьмах, на предприятиях по обработке мяса и птицы, а также на круизных лайнерах.[103][104][105][106][107][108][109] Доказательств передачи в условиях школы нет.[110]

  • У некоторых людей наблюдается супервыделение вируса, однако причины, лежащие в основе событий суперраспространения, часто являются многофакторными, нежели простое избыточное выделение вируса, и могут включать различные факторы, связанные с поведением, хозяином и окружающей средой.[111]

Факторы передачи вируса

  • Инкубационный период

    • Инкубационный период по оценкам составляет 1–14 дней с медианой 5–6 дней.[2][112] Контагиозность достигает пика приблизительно за 1 день до появления симптомов и снижается в течение 7 дней.[47]

  • Репродуктивное число (R₀)

    • Предварительные отчеты показали, что репродуктивное число, то есть количество людей, заражающихся инфекцией от инфицированного человека, составляло 2,2–3,3.[41][113][114] По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, лучшая оценка в настоящее время составляет 2,5 (по состоянию на 10 сентября 2020 года).[115] 

    • R₀ снижается, когда принимают санитарные меры (например, социальное дистанцирование).[116]

  • Частота вторичного поражения

    • Частота вторичного поражения – доля людей, контактировавших с первичным случаем, у которых в дальнейшем развивается заболевание в результате этого контакта, – среди всех тесных контактов составляет 0,45–3,7%. Частота среди совместно проживающих лиц, в особенности среди супругов, более высока и варьирует от 4,6 до 30%. Частота снизилась до 0%, когда указанные пациенты были помещены в карантин самостоятельно с момента появления симптомов.[84][117][118][119][120] 

    • Частота вторичного поражения увеличивается вместе с тяжестью индексного случая (то есть, от 0,3% для бессимптомных случаев до 6,2% для тяжелых/критических случаев), по данным исследования 3410 тесных контактов с 391-м индексным случаем.[84]

    • Уровень вторичной передачи при близких контактах с бессимптомными людьми составляет приблизительно 3,3%, при контактах дома – 16,1%, при социальных контактах – 1,1%, а при контактах на работе – 0%.[121] 

    • У детей в возрасте <5 лет отмечали меньшую частоту вторичного поражения, по сравнению с другими детьми, а риск инфицирования был более высоким, если индексным случаем в семье выступала мать.[122] Показатель вторичного заболевания у детей в дошкольном учреждении либо школе составил 1,2%.[123]

  • Вирусная нагрузка

    • Вирусная нагрузка наиболее высока в верхних дыхательных путях (носоглотке и ротоглотке) на раннем этапе развития инфекции и затем увеличивается в нижних дыхательных путях (мокрота). После появления симптомов вирусная нагрузка быстро снижается. У пациентов с тяжелым заболеванием вирусная нагрузка выше, чем у пациентов с легким заболеванием.[47]

    • Вирусная нагрузка в верхних дыхательных путях сопоставима у бессимптомных пациентов и пациентов с легкими симптомами.[124]

  • Вирусовыделение

    • Согласно оценкам, средняя продолжительность выделения вируса составляет 8–20 дней после прекращения симптомов. Впрочем, в различных образцах выделение определяли в течение максимум 60 дней, а у одной беременной женщины – в течение 104 дней.[125][126][127][128][129][130][131]

    • Длительность вирусного распространения была выше у пациентов с симптомами, по сравнению с бессимптомными (25,2 дня против 22,6 дня), и у пациентов с тяжелым заболеванием, по сравнению с пациентами с легким заболеванием (21 день против 14 дней).[132][133]

    • Период заразности значительно меньше, чем длительность определяемого вирусовыделения. У пациентов с легким или умеренным течением заболевания через 10 дней после появления симптомов, а также у пациентов с тяжелым или критическим заболеванием через 20 дней после появления симптомов не был выделен жизнеспособный вирус, несмотря на продолжение вирусовыделения. Данные о динамике вирусовыделения у людей с устойчивой бессимптомной инфекцией противоречивы.[47] Нет убедительных доказательств того, что длительность вирусного распространения коррелирует с длительностью инфицирования.[134] 

    • Факторы, связанные с пролонгированным вирусным распространением, включают мужской пол, старший возраст, сопутствующую артериальную гипертензию, запоздалую по отношению к началу симптомов госпитализацию или тяжелую форму заболевания при поступлении, а также использование инвазивной искусственной вентиляции легких или кортикостероидов.[135]

Патофизиология

Патофизиология COVID-19 до конца не изучена; однако было доказано, что коронавирус 2-го типа, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2), у людей связывается с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), таким образом, патогенез заболевания схож с таковым у SARS.[38][136] Уникальная структурная особенность рецептор связывающего домена гликопротеина шиповидных отростков SARS-CoV-2 (который отвечает за проникновение вируса в клетки хозяина) обеспечивает потенциально более высокую аффинность связывания для ACE2 с клетками-хозяевами по сравнению с SARS-CoV.[137] Данные о механизме действия других коронавирусов позволяют предположить, что SARS-CoV-2 может снижать количество рецепторов ACE2, что приводит к токсическому избыточному накоплению ангиотензина-II в плазме, что может вызывать острый респираторный дистресс-синдром и фульминантный миокардит.[138][139]

Исходя из анализа наборов данных секвенирования РНК с одной клетки, полученных из основных физиологических сред человека, более уязвимыми к инфекции SARS-CoV-2 органами, из-за их уровней экспрессии АПФ2, считаются легкие, сердце, пищевод, почки, мочевой пузырь и подвздошная кишка.[140] Это может объяснять внелегочные проявления, связанные с инфекцией. Ниже экспрессия АПФ-2 в назальном эпителии детей возрастом <10 лет по сравнению со взрослыми может объяснить, почему COVID-19 менее распространен у детей однако необходимы дальнейшие исследования на эту тему.[141]

Вирус использует трансмембранную протеазу серина 2 (TMPRSS2) хозяина для S-белкового праймера и слияния клеточных мембран вируса и хозяина.[142] Более высокая экспрессия TMPRSS2 была отмечена в назальном эпителии чернокожих людей, по сравнению с азиатами, латиноамериканцами, белыми и людьми смешанной расовой/этнической принадлежности, что может быть фактором, способствующим более высокому бремени инфекции у чернокожих людей.[143]

В шиповидном белке вируса было идентифицировано место расщепления фуриноподобным веществом, чего не наблюдается для других SARS-подобных коронавирусов.[144]

Аутопсийные исследования показали, что у пациентов, которые умерли от дыхательной недостаточности, имеются доказательства экссудативного диффузного альвеолярного поражения с массивным капиллярным застоем, который часто сопровождался микротромбами. Часто встречается формирование гиалиновых мембран и атипичная гиперплазия пневмоцитов. Была выявлена обструкция легочной артерии тромбами как на макроскопическом, так и на микроскопическом уровне. Пациенты также имели признаки генерализованной тромботической микроангиопатии. Тяжелое эндотелиальное поражение связано с наличием внутриклеточного вируса, также было отмечено повреждение клеточных мембран. Другие находки включали бронхопневмонию, тромбоэмболию легочной артерии, альвеолярные кровоизлияния и васкулит. Значительный рост новых кровеносных сосудов за счет инвагинационного ангиогенеза отличает легочную патологию при COVID-19 от тяжелой гриппозной инфекции.[145][146][147][148][149][150]

В одном исследовании аутопсии пациентов патогистологическое исследования образцов головного мозга показало гипоксические изменения, но не выявило энцефалита или других специфических изменений мозга, обусловленных вирусом. Вирус в тканях мозга был обнаружен в малом количестве.[151]

При вскрытии SARS-CoV-2 часто обнаруживали в миокарде.[152] Вирус, наряду с воспалительными изменениями, присутствовали в тканях сердца ребенка с мультисистемным воспалительным синдромом у детей.[153]

Согласно новейшим данным, во время вскрытия выявляют панкреатит, перикардит, микроинфаркт надпочечников, вторичный диссеминированный мукоромикоз и активацию микроглий головного мозга.[154]

Существует гипотеза, что COVID-19 − это заболевание эндотелия.[155][156][157] Похоже, что эндотелиопатия и активация тромбоцитов являются важными признаками COVID-19 у госпитализированных пациентов и вероятно она ассоциирована с коагулопатией, критическим заболеванием и смертью.[158] У пациентов сообщалось о гипервязкости. Известно, что он повреждает эндотелий и является известным фактором риска тромбоза. Потенциальная связь между гипервязкостью и тромботическими осложнениями требует дальнейших исследований.[159]

Считается, что в патогенезе определенную роль играют генетические факторы. В исследовании серии случаев, состоящей из четырех мужчин с тяжелым заболеванием, были обнаружены редкие варианты Х-хромосомы TLR7, предположительно вызывающие потерю функции, и это было связано с нарушением интерферонового ответа.[160]

Классификация

Всемирная организация здравоохранения: тяжесть COVID-19[2]

Легкая степень заболевания

  • Пациенты, имеющие симптомы, и соответствующие определению случая COVID-19 без признаков гипоксии либо пневмонии.

  • Симптомы включают лихорадку, кашель, усталость, потерю аппетита, одышку и миалгию. Другие неспецифические симптомы: боль в горле, заложенность носа, головная боль, диарея, тошнота/рвота и потеря обоняния/вкуса.

  • У пожилых людей и лиц с иммуносупрессией могут наблюдаться атипичные симптомы (например, усталость, снижение внимания, мобильности, диарея, потеря аппетита, делирий, отсутствие лихорадки).

  • Симптомы физиологических адаптационных изменений в течение беременности и побочных последствий беременности (например, одышка, лихорадка, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта) или других заболеваний (например, малярии) могут пересекаться с симптомами COVID-19. 

Заболевания средней тяжести

  • Подростки или взрослые: клинические признаки пневмонии (лихорадка, кашель, одышка, быстрое дыхание), но без признаков тяжелой пневмонии, включая сатурацию кислородом при комнатном воздухе (SpO₂) ≥90%.

  • Дети: клинические признаки легкой пневмонии (например, кашель или трудности дыхания плюс быстрое дыхание и/или втягивание межреберных промежутков) и отсутствие признаков тяжелой пневмонии. Быстрое дыхание определяется как:

    • Возраст <2 месяцев: ≥ 60 вд/мин

    • Возраст 2–11 месяцев: ≥ 50 вд/мин

    • Возраст 1–5 лет: ≥ 40 вд/мин

  • Диагноз можно установить на основании клинических данных, однако визуализация грудной клетки может помочь диагностировать и идентифицировать либо исключить легочные осложнения.

Тяжелое заболевание

  • Подростки или взрослые: клинические признаки пневмонии (лихорадка, кашель, одышка, быстрое дыхание) плюс одно из приведенного:

    • Частота дыхательных движений > 30 движений/мин.

    • Тяжелый респираторный дистресс

    • SpO₂ ≤90% при дыхании комнатным воздухом.

  • Дети: клинические признаки пневмонии (кашель или тяжелое дыхание) плюс не менее 1 из приведенного ниже: 

    • Центральный цианоз или SpO₂ <90%

    • Тяжелый респираторный дистресс (например, быстрое дыхание, храп, очень выраженное втяжение межреберных промежутков)

    • Общие тревожные признаки

    • Невозможность грудного вскармливания или питья, апатичность или отсутствие сознания либо судороги.

  • Диагноз можно установить на основании клинических данных, однако визуализация грудной клетки может помочь диагностировать и идентифицировать либо исключить легочные осложнения.

Критическое заболевание

  • Наличие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса либо септического шока.

  • Другие осложнения включают ТЭЛА, острый коронарный синдром, инсульт и делирий. 

Национальный институт здравоохранения: клиническая классификация COVID-19[3]

Бессимптомная и досимптомная инфекция

  • Люди с положительным результатом теста на SARS-CoV-2, не имеющие симптомов.

Легкая степень заболевания

  • Люди, которые имеют какие-либо признаки и симптомы (например, лихорадку, кашель, боль в горле, недомогание, головную боль, боль в мышцах) без одышки или аномальных результатов визуализационных методов обследования.

Средняя степень тяжести заболевания

  • Люди, которые имеют признаки заболевания нижних дыхательных путей по данным клинического обследования или визуализации и сатурацию кислородом (SpO₂)> 93% при дыхании комнатным воздухом на уровне моря.

Тяжелая форма заболевания

  • Люди, которые имеют частоту дыхания >30 вдохов в минуту, SpO₂ ≤93% в комнатном воздухе на уровне моря, PaO₂/FiO₂ <300 или инфильтраты легких> 50%.

Критическое заболевание

  • Люди с дыхательной недостаточностью, септическим шоком и/или полиорганной недостаточностью.

Использование этого контента попадает под действие нашего заявления об отказе от ответственности