Etiologia

A doença celíaca é uma doença autoimune sistêmica desencadeada por peptídeos de glúten a partir de grãos que incluem trigo, centeio e cevada. Quase todas as pessoas com doença celíaca possuem uma das duas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade de classe II (antígeno leucocitário humano [HLA] DQ2 ou DQ8) necessárias para apresentar peptídeos de glúten de forma que ative uma resposta das células T contra o antígeno específico. A exigência de DQ2 ou DQ8 é um fator importante na predisposição genética para doença celíaca. No entanto, a maioria das pessoas positivas para DQ2 ou DQ8 nunca desenvolve doença celíaca apesar da exposição alimentar diária ao glúten.

Os fatores ambientais ou genéticos adicionais necessários para a perda da tolerância imunológica ao glúten alimentar são desconhecidos. Os fatores que hipoteticamente desempenham um papel são: tempo de exposição inicial ao glúten; infecção gastrointestinal causando mimetismo do antígeno de glúten; ou dano direto à barreira epitelial intestinal causando exposição anormal da mucosa aos peptídeos do glúten. Um grande estudo prospectivo de coorte ao nascimento realizado com crianças com genótipos de HLA DQ2 e DQ8 constatou que a maior ingestão de glúten nos primeiros cinco anos de vida estava associada ao aumento do risco de doença celíaca. O risco de doença celíaca aumentou com cada 1g/dia adicional de glúten em relação ao valor de referência.[11]

A infecção por reovírus também mostrou promover imunidade inflamatória e diminuição da tolerância oral ao glúten.[12] De acordo com a hipótese de infecção viral como fator desencadeante ambiental da doença celíaca, um estudo de caso-controle relatou uma associação entre a infecção anterior por enterovírus durante a primeira infância e o desenvolvimento posterior de doença celíaca.[13] 

Fisiopatologia

A perda da tolerância imunológica aos antígenos do peptídeo derivado de prolaminas no trigo (gliadina), centeio (secalina), cevada (hordeína), e grãos relacionados é a principal anormalidade da doença celíaca. Esses peptídeos são resistentes às proteases humanas, permitindo-lhes que se mantenham intactos no lúmen do intestino delgado.[14] Não se sabe como esses peptídeos têm acesso à lâmina própria, mas as principais hipóteses incluem falhas nas junções íntimas, transcitose de células endoteliais, amostragem do lúmen intestinal por células dendríticas e passagem durante a reabsorção dos enterócitos vilosos apoptóticos.

Na submucosa intestinal, esses peptídeos desencadeiam a ativação imunológica inata e adaptativa. O mecanismo de ativação imunológica inata não é totalmente conhecido. Os peptídeos de glúten são claramente capazes de estimular a produção de interleucina-15 por células dendríticas, macrófagos e células epiteliais intestinais, que em seguida estimulam os linfócitos intraepiteliais causando danos epiteliais.[15][16][17][18] Na submucosa, peptídeos de glúten são desamidados pela transglutaminase tecidual (tTG), uma enzima geralmente envolvida na ligação cruzada do colágeno e remodelação tecidual. A desamidação do peptídeo de gliadina permite, em primeiro lugar, a ligação de alta afinidade aos peptídeos do antígeno leucocitário humano (HLA) associados à doença celíaca (DQ2 ou DQ8) encontrados nas células apresentadoras de antígeno, e em segundo lugar, a ativação de células T helper (Th).[19] Por essa razão, as pessoas precisam apresentar HLA- DQ2 (95% dos pacientes com doença celíaca) ou HLA-DQ8 (5% dos pacientes com doença celíaca) para desenvolver a doença celíaca. A estimulação das células Th tem 2 consequências. A morte celular e a remodelação do tecido com atrofia vilosa e hiperplasia de criptas são induzidas por linfócitos T citotóxicos derivados de Th1. O Th2 desencadeia a maturação dos plasmócitos e subsequente produção de anticorpos anti-tTG e antigliadina.[20]

Classificação

Subgrupos da doença celíaca

Não há classificação formal da doença celíaca. Os subgrupos comuns incluem:[1]

  1. Doença celíaca clássica: os sinais e sintomas clínicos de má absorção incluem diarreia, esteatorreia, perda de peso ou deficit de crescimento, dor e desconforto abdominal e fadiga. Os sintomas clássicos são encontrados em <50% dos pacientes.

  2. Doença celíaca atípica: não há sintomas gastrointestinais típicos de má absorção; apresenta outros sintomas gastrointestinais, estados de deficiência (por exemplo, deficiência de ferro) ou manifestações extraintestinais (por exemplo, fadiga, enzimas hepáticas elevadas ou infertilidade). A doença atípica provavelmente é responsável pela maior proporção de pacientes com diagnóstico de doença celíaca.

  3. Doença celíaca assintomática: evidência sorológica e histológica de doença celíaca, mas sem quaisquer sintomas, sinais ou estados de deficiência evidentes. A proporção de doença celíaca verdadeiramente assintomática não é bem conhecida, mas acredita-se que seja responsável por pelo menos 20% dos pacientes.

  4. Doença celíaca não responsiva: os sintomas clínicos ou anormalidades laboratoriais típicas da doença celíaca não melhoram em até 12 meses da supressão de glúten, ou há recorrência dos sintomas típicos ou das alterações laboratoriais enquanto o paciente está em uma dieta sem glúten.

  5. Doença celíaca refratária: subtipo de doença celíaca sem resposta clínica. Persistência de sinais e sintomas clínicos com anormalidades histológicas (atrofia vilosa) após pelo menos 12 meses de uma dieta rigorosa sem glúten, sem evidências de outra anomalia, incluindo linfoma manifesto. A incidência de doença celíaca refratária em pacientes com doença celíaca não é bem conhecida, mas pode ser de aproximadamente 1%.

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