Pronóstico

Mortalidad

La principal causa de muerte es la insuficiencia respiratoria por el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).[865]

  • La tasa global de mortalidad agrupada por SDRA en los pacientes de COVID-19 fue del 39%; sin embargo, esta tasa varió significativamente entre los países (p. ej., China 69%, Irán 28%, Francia 19%, Alemania 13%).[866]

  • No hay evidencias que sugieran peores resultados (es decir, días sin ventilación mecánica, duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos o en el hospital, o mortalidad) para los pacientes con SDRA relacionado con COVID-19, en comparación con la población general de SDRA.[867]

  • Los factores de riesgo de insuficiencia respiratoria son la edad avanzada, el sexo masculino, las enfermedades cardiovasculares, los marcadores de laboratorio (como la deshidrogenasa láctica, el recuento de linfocitos y la proteína C-reactiva) y una carga viral elevada al ingreso.[868]

  • Otras causas frecuentes de muerte son la sepsis o el shock séptico, el fallo multiorgánico asociado a sepsis, las coinfecciones bacterianas o víricas, la tromboembolia venosa y el fallo cardíaco.[869]

La tasa de mortalidad depende de la edad y de la presencia de enfermedades subyacentes.

  • Las personas de menos de 65 años de edad presentaron un riesgo muy leve de muerte incluso en los epicentros de las pandemias, y las muertes en personas de menos de 65 años de edad sin ninguna afección subyacente son infrecuentes.[870]

  • Las muertes en niños y jóvenes son infrecuentes. Una revisión sistemática y un metanálisis descubrieron que el 3.3% de los niños fueron hospitalizados, el 0.3% ingresaron en la unidad de cuidados intensivos y el 0.02% murieron en los estudios basados en la comunidad (23.9%, 2.9% y 0,2%, respectivamente, en los estudios de cribado basados en el hospital).[871]

  • Aproximadamente, el 99% de los pacientes que murieron de COVID-19 tenían al menos una afección de salud subyacente en un estudio de cohorte de Estados Unidos. Los factores de riesgo de muerte más marcados fueron la obesidad, los trastornos relacionados con la ansiedad y el miedo, y la diabetes, así como el número total de enfermedades subyacentes.[153] Las tres comorbilidades más prevalentes en los pacientes fallecidos fueron la hipertensión, la diabetes mellitus y las enfermedades respiratorias.[872]

Las tasas de mortalidad son elevadas en los pacientes en estado crítico.

  • La mortalidad global por cualquier causa era del 35% en la unidad de cuidados intensivos y del 32% en el hospital para los pacientes en estado crítico para el año 2020. Sin embargo, las tasas de mortalidad variaron según las regiones. Por ejemplo, la mortalidad llegó a ser del 48% en el sudeste asiático y del 15% en América.[873]

  • Una revisión sistemática y metanálisis de datos hasta el 31 de diciembre de 2021 encontró que en pacientes en estado crítico que requerían cuidados intensivos, la tasa de letalidad (TL) intrahospitalaria, la TL en la unidad de cuidados intensivos, la TL en la ventilación mecánica, la TL en la terapia de reemplazo renal y la TL en la oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC) fue del 25.9%, 37.3%, 51.6%, 66.1% y 58%, respectivamente. En general, la mortalidad por ventilación mecánica disminuyó significativamente desde el inicio de la pandemia (del 52.7% al 31.3%).[874]

Las tasas de mortalidad han disminuido con el tiempo, a pesar de la estabilidad de las características de los pacientes.

  • La mortalidad intrahospitalaria se redujo del 32.3% al 16.4% entre marzo y agosto de 2020 en un estudio de cohorte del Reino Unido con más de 80,000 pacientes. La mortalidad disminuyó en todos los grupos de edad, en todos los grupos étnicos, en hombres y mujeres, y en pacientes con y sin comorbilidades, por encima de las contribuciones de la disminución de la gravedad de la enfermedad.[875] Las tasas de mortalidad intrahospitalaria ajustadas disminuyeron durante la primera parte de la primera ola en el Reino Unido y esto se mantuvo en gran medida durante la segunda ola de la pandemia.[876]

  • Las tasas de mortalidad disminuyeron bruscamente en los EE.UU. durante los primeros 6 meses de la pandemia.[877][878] La mortalidad intrahospitalaria se redujo del 10.6% al 9.3% entre marzo y noviembre de 2020 en un estudio de cohorte estadounidense de más de 500,000 pacientes en 209 hospitales de cuidados intensivos.[879] Entre los pacientes con enfermedades críticas ingresados en una unidad de cuidados intensivos de un sistema sanitario académico de EE.UU., la tasa de mortalidad disminuyó del 43.5% al 19.2% durante el periodo de estudio.[880]

  • La mortalidad hospitalaria global fue del 16% para los pacientes generales ingresados en el hospital por COVID-19; sin embargo, las tasas variaron según la zona geográfica.[881]

  • Esta disminución en la tasa de mortalidad puede reflejar el impacto de los cambios en la estrategia hospitalaria y los procesos clínicos, así como una mejor adherencia a las terapias estándar de atención basadas en la evidencia para la enfermedad crítica a lo largo del tiempo, como el uso de corticosteroides, el oxígeno nasal de alto flujo para evitar la intubación, la posición en decúbito prono y la disminución del uso de la ventilación mecánica. Se requieren más estudios para confirmar estos resultados e investigar los mecanismos causales.

Tasa de letalidad por infección (TLI)

  • Se define como la proporción de muertes entre todas las personas infectadas, incluidos los casos confirmados, los casos no diagnosticados (p. ej., los casos asintomáticos o ligeramente sintomáticos) y los casos no informados. La TLI proporciona una imagen más precisa de la letalidad de una enfermedad, en comparación con la tasa de letalidad.

  • Se ha calculado que a fecha de febrero de 2021 se han producido aproximadamente entre 1500 y 2000 millones de infecciones en todo el mundo, con una tasa de infección global estimada del 0.15%. Hubo diferencias sustanciales en la propagación de la IFR y la infección entre continentes, países y lugares.[882] Los datos sugirieron que la mediana de la tasa de letalidad por infección (TLI) en personas de ≥70 años que viven en la comunidad fue del 2.9% (4.9% en personas de ≥70 años en general), pero fue mucho menor a edades más tempranas (mediana de 0.0013%, 0.0088%, 0.021%, 0.042%, 0.14%, y 0.65%, a los 0-19, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, y 60-69 años, respectivamente).[883]​

  • La estimación de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de EE.UU. sobre la TLI, según la edad, fue:[884]

    • 0 a 17 años – 0.002%

    • 18 a 49 años – 0.05%

    • 50 a 64 años – 0.6%

    • ≥65 años – 9%.

  • Sobre la base de estas cifras, la tasa de mortalidad infantil global para las personas de menos de 65 años fue de aproximadamente el 0.2%.

  • Entre las personas a bordo del crucero Diamond Princess, una situación única en la que se pudo realizar una evaluación precisa de la TLI en una población en cuarentena, la TLI fue del 0.85%. Sin embargo, todas las muertes se produjeron en pacientes de más de 70 años de edad y la tasa en una población más joven y saludable podría ser mucho más baja.[885]

Tasa de letalidad de casos (TL)

  • Se define como el número total de muertes informadas dividido por el número total de casos detectados informados. La TL está sujeta a un sesgo de selección, ya que es probable que se prueben los casos más graves/hospitalarios. La TL es una estimación dinámica que cambia con el tiempo, la población, los factores socioeconómicos y las medidas de mitigación.[886]

  • La estimación actual de la Organización Mundial de la Salud sobre la TL mundial es de aproximadamente el 0.9% (a fecha de 15 de septiembre de 2024).[17] La TL varía considerablemente de un país a otro. La tasa de mortalidad combinada en la población general en una revisión sistemática y un metanálisis fue del 1%.[887] Esta es mucho más baja que la tasa de mortalidad de los coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS), que fue del 10%, y del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS), que fue del 37%.[29]

  • La TL aumenta con la edad.

    • En los EE.UU., la mayoría de las muertes se produjeron en pacientes de ≥65 años. La TL fue más elevada entre los pacientes de ≥85 años (10% a 27%), seguida de los de 65 a 84 años (3% a 11%), posteriormente los de 55 a 64 años (1% a 3%), y finalmente los de 20 a 54 años (<1%).[130]

    • En China, la mayoría de las muertes se produjeron en pacientes de ≥60 años.[888] La TL fue más elevada entre los pacientes de ≥80 años (13,4%), seguida de los de 60 a 79 años (6,4%), y posteriormente los de menos de 60 años (0,32%).[889]

    • En Italia, la TL fue más elevada entre los pacientes de ≥80 años (52,5%), seguida de los de 70 a 79 años (35,5%), y posteriormente los de 60 a 69 años (8,5%).[890]

    • Las muertes son infrecuentes en los niños.[21][130] En un estudio, el 70% de las muertes se produjeron en personas de 10 a 20 años, el 20% en personas de 1 a 9 años y el 10% en niños menores de 1 año.[891]

  • La TL aumenta con la presencia de comorbilidades.

    • En China, la mayoría de las muertes se produjeron en pacientes que presentaban afecciones de salud subyacentes preexistentes (10.5% por enfermedades cardiovasculares, 7.3% por diabetes, 6.3% por enfermedades respiratorias crónicas, 6% por hipertensión y 5.6% por cáncer).[888]

  • La TL aumenta con la gravedad de la enfermedad.

    • La tasa de mortalidad combinada en los pacientes hospitalizados fue del 13%.[887] La TL es más elevada en los pacientes con enfermedades críticas, entre el 26% y el 67% en los estudios.[888][892][893]

  • La TL es inferior con la variante Ómicron.

    • La variante Ómicron tenía una TL inferior al de la variante Delta.[894][895]

Limitaciones de la TLI/TL

  • La estimación de la TLI y la TL en las primeras etapas de una pandemia está sujeta a considerables incertidumbres y es probable que las estimaciones cambien a medida que se recojan más datos. Las tasas tienden a ser elevadas al comienzo de una pandemia y posteriormente, tienden a bajar a medida que se dispone de más datos.[896]​ Las estimaciones de la TLI/TL disminuyeron considerablemente en el transcurso de la pandemia.

  • Un resultado positivo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) fue, a veces, el único criterio para reconocer un caso; sin embargo, un resultado positivo de la prueba de PCR no equivale necesariamente a un diagnóstico de COVID-19, ni significa que una persona esté infectada o sea infecciosa.[897][898]

  • Los pacientes que murieron "con" COVID-19 y los pacientes que murieron "a causa del" COVID-19 se tuvieron en cuenta en el número de muertes en algunos países. Por ejemplo, en Italia solo el 12% de los certificados de defunción informaron la causalidad directa de COVID-19, mientras que el 88% de los pacientes que murieron presentaron, al menos, una comorbilidad.[896][899]

Factores pronósticos

Los factores pronósticos que se han asociado a un mayor riesgo de enfermedad grave, ingreso hospitalario o ingreso en la unidad de cuidados intensivos, malos resultados y mortalidad incluyen:[900][901][902][903][904][905][906]

  • Factores del paciente

    • Mayor edad

    • Sexo masculino

    • Obesidad

    • Antecedentes de tabaquismo

    • Grupo sanguíneo A

    • Fragilidad

  • Presencia de comorbilidades

    • Hipertensión

    • Enfermedad cardiovascular

    • Enfermedad cerebrovascular

    • Enfermedad arterial periférica

    • Demencia

    • Diabetes

    • Enfermedad respiratoria crónica (p. ej., EPOC, apnea obstructiva del sueño)

    • Neoplasia maligna activa

    • inmunosupresión

    • Enfermedad renal o hepática crónica

    • Enfermedad reumatológica

    • Coinfección bacteriana o fúngica

  • Síntomas/signos

    • Mialgia

    • Faringalgia

    • Producción de esputo

    • Escalofríos

    • Náuseas

    • Disnea

    • Opresión en el pecho

    • Mareos.

    • Cefalea

    • Hemoptisis

    • Taquipnea

    • Hipoxemia

    • Insuficiencia respiratoria

    • Hipotensión

    • Taquicardia

  • Complicaciones

    • Shock

    • Infección aguda o sepsis

    • Daño renal, hepático o cardíaco agudo

    • Síndrome de dificultad respiratoria aguda

    • Tromboembolismo venoso

    • Arritmias

    • Insuficiencia cardíaca

  • Pruebas diagnósticas

    • Linfocitopenia

    • Leucocitosis

    • Neutrofilia

    • Trombocitopenia

    • Hipoalbuminemia

    • Deterioro del hígado o del riñón

    • Aumento de los marcadores inflamatorios (p. ej., proteína C-reactiva, procalcitonina, ferritina, velocidad de sedimentación globular, factor de necrosis tumoral alfa, interferón gamma, interleucinas, lactato deshidrogenasa)

    • Aumento de la creatina-cinasa

    • Aumento de los marcadores cardíacos

    • Aumento del dímero D

    • PaO₂/FiO₂ ≤200 mmHg

    • Neumonía bilateral en las imágenes de tórax

    • Infiltrado consolidado o derrame pleural en los estudios por imágenes de tórax

    • Alta puntuación en la evaluación secuencial de fallo de órganos (SOFA).

Las enfermedades subyacentes más frecuentes en los pacientes fallecidos eran la hipertensión, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.[907]

En los niños y adolescentes, las cardiopatías congénitas, las enfermedades pulmonares crónicas, las enfermedades neurológicas, la obesidad, el síndrome inflamatorio multisistémico, la disnea, el síndrome de dificultad respiratoria aguda, el daño renal agudo, los síntomas gastrointestinales y el aumento de la proteína C-reactiva y del dímero D se han asociado a un pronóstico desfavorable.[908]

Reingreso hospitalario

Aproximadamente, el 10% de los pacientes recuperados requieren un reingreso hospitalario durante el primer año tras el alta, según la evidencia de muy baja calidad. La mayoría de los reingresos hospitalarios se producen en los 30 días siguientes al alta. Se han informado mayores tasas de reingreso en pacientes con enfermedades subyacentes, pero las evidencias actuales son contradictorias y proceden de estudios con un bajo nivel de evidencia. También se han informado tasas de reingreso más elevadas en los países desarrollados en comparación con los países en desarrollo, posiblemente debido al mejor acceso a los servicios médicos y a las mayores prestaciones médicas proporcionadas en los países desarrollados. La prevalencia de la mortalidad por todas las causas tras el alta de los pacientes recuperados fue del 7.87% en el plazo de un año desde el alta.[909]

Se han informado infecciones persistentes en personas inmunocomprometidas..[910]

El riesgo de complicaciones postagudas graves en pacientes que no fueron ingresados en el hospital por la infección primaria parece ser bajo. Sin embargo, estos pacientes pueden presentar un riesgo ligeramente mayor de tromboembolia venosa, disnea y de iniciar un tratamiento con broncodilatadores o triptanes, en comparación con las personas que dieron negativo al SARS-CoV-2. Estos pacientes acudieron a su médico de cabecera y a las consultas externas del hospital con más frecuencia después de la infección primaria que los que dieron negativo, lo que puede indicar la persistencia de los síntomas que no conducen a un tratamiento farmacológico específico o a un ingreso hospitalario.[911]

Reinfección

La reinfección se refiere a una nueva infección tras una infección previa confirmada (es decir, SARS-CoV-2 positivo en la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa [RT-PCR] en tiempo real), y es distinta de la infección persistente y la recidiva. En la actualidad, no existe una definición de caso estándar para la reinfección de SARS-CoV-2.[912]

Los casos de reinfección son infrecuentes.

  • Una revisión sistemática y un metanálisis informaron que la tasa de reinfección agrupada era del 0.65% en el periodo anterior a ómicron. La tasa fue mayor en las poblaciones de alto riesgo (1.6%) y la tasa de reinfección sintomática fue menor (0.4%).[913] En 18 estudios, el riesgo de reinfección osciló entre el 0% y el 2.2%, y la infección previa redujo el riesgo de reinfección en un 87%. La protección se mantuvo por encima del 80% durante al menos 7 meses.[914]

  • El riesgo de reinfección aumentó durante el periodo temprano de ómicron.[483][915]​ Aunque las tasas de reinfección aumentaron, el riesgo de enfermedad grave fue muy bajo.[916]

  • No se han observado diferencias significativas en la presentación clínica o la gravedad de la enfermedad entre la infección primaria y la reinfección.[917]

Considere la posibilidad de reinfección en las siguientes circunstancias:[912]

  • Una prueba de RT-PCR positiva repetida 90 días o más después de una prueba de RT-PCR positiva anterior

  • Nuevos síntomas en un paciente con una infección previa positiva a la RT-PCR después de una aparente recuperación completa (es decir, la resolución de los síntomas anteriores) y una prueba de RT-PCR positiva repetida (incluso dentro de los 90 días posteriores a una prueba de RT-PCR positiva anterior).

Diagnóstico

  • Una presentación clínica compatible junto con pruebas de diagnóstico (como un valor de umbral de ciclo de RT-PCR bajo) puede ser suficiente para diagnosticar la reinfección. Sin embargo, el diagnóstico debe realizarse junto con un especialista en enfermedades infecciosas tras una evaluación del riesgo que implique la revisión de la información clínica, diagnóstica y epidemiológica disponible para informar sobre la probabilidad de reinfección. La confirmación de la reinfección debe obtenerse mediante la secuenciación del genoma completo de muestras pareadas, si está disponible.[912]

Manejo

  • Trate a los pacientes con sospecha de reinfección como si fueran infecciosos, como para una nueva o primera infección. Es importante señalar que la enfermedad debida a la reinfección puede no seguir necesariamente el mismo curso clínico que el episodio anterior.[912]

Inmunidad

La población mundial presenta anamnesis inmunitarias variadas frente al SRAS-CoV-2 derivadas de diversas exposiciones a la infección, variantes del virus y vacunación.

La respuesta inmunitaria al SRAS-CoV-2 implica, tanto la inmunidad mediada por células, como la mediada por anticuerpos. Se cree que la inmunidad adaptativa se produce en los primeros 7 a 10 días de la infección. Se detecta una potente respuesta de las células B y plasmablast en las primeras etapas de la infección, con secreción de inmunoglobulina A (IgA) y anticuerpos IgM entre los días 5 y 7, y de IgG entre los días 7 y 10 a partir del inicio de los síntomas. Los linfocitos T se activan simultáneamente en la primera semana de la infección y los linfocitos T CD4+ y CD8+ de memoria específicos para el SARS-CoV-2 alcanzan su máximo en dos semanas. Las respuestas de los anticuerpos y de las células T difieren entre los individuos y dependen de la edad y de la gravedad de la enfermedad.[918]

Inmunidad mediada por anticuerpos

  • Aproximadamente, entre el 85% y el 99% de las personas infectadas desarrollan anticuerpos neutralizantes detectables en las 4 semanas siguientes a la infección natural. Sin embargo, esto varía en función de la gravedad de la enfermedad, el entorno del estudio, el tiempo transcurrido desde la infección y el método utilizado para medir los anticuerpos.[919][920]

  • La evidencia de fuerza moderada sugiere que la mayoría de los adultos desarrollan niveles detectables de anticuerpos IgM e IgG después de la infección. Los niveles de IgM alcanzan su máximo en el curso de la enfermedad, aproximadamente a los 20 días, y posteriormente disminuyen. Los niveles de IgG alcanzan un pico más adelante, aproximadamente 25 días después del inicio de los síntomas, y pueden permanecer detectables durante al menos 120 días. La mayoría de los adultos generan anticuerpos neutralizantes, que pueden persistir durante varios meses. Algunos adultos no desarrollan anticuerpos después de la infección; las razones de esto no están claras.[921]

  • Se ha descubierto que los anticuerpos IgG maternos contra el SARS-CoV-2 se transfieren a través de la placenta tras la infección en mujeres embarazadas.[922]

Inmunidad mediada por células

  • La mayoría de las personas desarrollan una respuesta de células T fuerte y amplia con células T CD4+ y CD8+, y algunas tienen un fenotipo de memoria.[923]

  • Las células T CD4+ y CD8+ disminuyeron con una vida media de 3 a 5 meses en los adultos que se recuperaron, y es probable que estén presentes en la mayoría de los adultos, al menos 6 u 8 meses después de la infección primaria.[924][925]

  • Algunos datos sugieren que las respuestas de las células T no se ven afectadas en gran medida por las variantes del SARS-CoV-2.[926][927]

Las evidencias sugieren que es probable que la infección natural por el SARS-CoV-2 confiera una alta inmunidad protectora contra la reinfección.

  • Una fuerte inmunidad de anticuerpos y células T contra el SARS-CoV-2 está presente en la mayoría de los pacientes recuperados 12 meses después de la infección moderada o crítica. Los anticuerpos neutralizantes disminuyeron entre 6 y 12 meses después de la infección, sobre todo en personas de edad avanzada y pacientes críticos. Sin embargo, las células T de memoria conservaron la capacidad de mediar la inmunidad celular en pacientes que habían perdido sus respuestas de anticuerpos neutralizantes. Las respuestas de las células T de memoria a la cepa original del SARS-CoV-2 no se vieron alteradas por las nuevas variantes.[928] Los pacientes críticos convalecientes generaron sistemáticamente respuestas inmunitarias adaptativas y humorales sustanciales contra el SARS-CoV-2 durante más de un año después del alta hospitalaria.[929]

  • Los metanálisis han encontrado un alto (84% a 87%) nivel de protección natural después de la infección que persiste durante al menos 1 año.[930][931]​​​ La protección frente a todos los resultados (infección, enfermedad sintomática, enfermedad grave) de las variantes pre-ómicron fue muy alta (>85% de media) y se mantuvo alta tras 40 semanas. La protección contra la enfermedad grave causada por las variantes tempranas de Ómicron también fue elevada (88.9%), pero la protección contra la reinfección o la enfermedad sintomática fue mucho menor (<55%) en comparación con las variantes pre-ómicron.[932]

  • Se ha encontrado que la infección con la variante ómicron induce una fuerte protección inmunitaria frente a una infección ómicron posterior, independientemente de la subvariante.[933][934][935]​ En un estudio se observó que una infección previa adicional con una variante distinta de ómicron refuerza esta protección, frente a una infección de la variante ómicron posterior.[936]

Inmunidad preexistente al SARS-CoV-2

  • Los análisis de muestras de sangre tomadas antes de la pandemia de COVID-19 demostraron que algunas personas ya tenían células inmunes que reconocían el SARS-CoV-2. Algunos estudios informaron de la reactividad de las células T frente al SARS-CoV-2 en un 20% a 50% de las personas sin exposición conocida al virus.[937] Aproximadamente, el 5% de los adultos no infectados y el 62% de los niños no infectados de entre 6 y 16 años presentaban anticuerpos que reconocían el SARS-CoV-2 en un estudio.[938]

  • Esto puede ser una consecuencia de la verdadera memoria inmunológica derivada en parte de una infección previa con coronavirus del resfriado común, o de otros coronavirus de animales desconocidos.

  • Las evidencias observacionales sugirieron que la infección previa por el SARS-CoV-1 se asoció con niveles detectables de anticuerpos que reaccionan de forma cruzada y neutralizan el SARS-CoV-2.[939]

Inmunidad natural frente a la inducida por la vacuna

  • Las evidencias sugieren que la inmunidad natural confirió una protección al menos igual o más duradera y fuerte contra la infección, la enfermedad sintomática y la hospitalización causadas por la variante delta, en comparación con la inmunidad inducida por la vacuna.[940]

  • La protección asociada con la infección natural disminuyó con el tiempo tras la infección primaria y alcanzó aproximadamente el 70% en el mes 16 (periodo pre-ómicron). Es similar a la inmunidad vacunal, pero se produce a un ritmo más lento. La evasión inmunitaria de las subvariantes de ómicron redujo la protección general de la inmunidad natural previa a ómicron y aceleró su disminución, de nuevo, de forma similar a la inmunidad vacunal pero a un ritmo más lento. La protección de la infección natural frente a la reinfección grave sigue siendo fuerte, sin evidencias de que disminuya (independientemente de la variante) durante más de 14 meses después de la infección primaria.[941]

  • La infección natural previa se ha asociado a una menor incidencia de la infección, independientemente de la variante, en comparación con la serie primaria de vacunación con ARNm.[942]

  • La inmunidad híbrida (inmunidad desarrollada mediante una combinación de infección y vacunación) proporciona una protección mayor y más sostenida (incluso contra la enfermedad grave y el ingreso hospitalario) frente a la reinfección que la vacunación o la infección, independientemente de la variante o el tipo de vacuna de ARNm.[943][944][945]​

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