Etiología

virología

  • El coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2) es un betacoronavirus previamente desconocido que se descubrió en muestras de lavado broncoalveolar tomadas de grupos de pacientes que presentaron neumonía de causa desconocida en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei (China), en diciembre de 2019.[34]

  • Los coronavirus son una familia numerosa de virus del ácido ribonucleico (RNA) con envoltura, algunos de los cuales causan enfermedades en las personas (p. ej., el resfriado común, el síndrome respiratorio agudo severo [SARS], el síndrome respiratorio de Oriente Medio [MERS]), y otros que se propagan entre mamíferos y aves. Con escasa frecuencia, los coronavirus de animales pueden transmitirse a los seres humanos y posteriormente entre seres humanos, como fue el caso del SRAG y el MERS.

  • El SARS-CoV-2 pertenece al subgénero de Sarbecovirus de la familia coronaviridae y es el séptimo coronavirus del cual se conoce y que infecta a seres humanos. Se ha encontrado que el virus presenta características similares a las del coronavirus del SARS proveniente de los murciélagos, pero se diferencia del SARS-CoV y del MERS-CoV.[35][36] El genoma completo ha sido determinado y publicado en el GenBank. GenBank external link opens in a new window

Ilustración que revela la morfología ultraestructural que muestra el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) cuando se observa bajo el microscopio electrónico[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Ilustración que revela la morfología ultraestructural que muestra el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) cuando se observa bajo el microscopio electrónicoCenters for Disease Control and Prevention [Citation ends].

Variantes emergentes del SARS-CoV-2

  • Todos los virus, incluyendo el SARS-CoV-2, cambian con el tiempo. El consorcio COVID-19 Genomics UK (COG-UK) ha secuenciado más de 170,000 variantes del virus hasta el 8 de enero de 2021. El COG-UK captura muestras de SARS-CoV-2 de infecciones en todo el Reino Unido y elabora resúmenes sobre la cobertura de la secuenciación y las mutaciones. COG-UK: data external link opens in a new window

  • Entre las variantes del SARS-CoV-2 cabe destacar las siguientes.

    • VOC 202012/01 (linaje B.1.1.7): identificado por primera vez en Kent, en el sudeste de Inglaterra, en septiembre de 2020, e informado a la Organización Mundial de la Salud en diciembre de 2020. El origen no está claro. Actualmente, es la variante dominante en el Reino Unido. La variante se ha informado en más de 50 países, entre ellos Estados Unidos, Canadá, Australia, Dinamarca, Italia, Islandia y los Países Bajos. El análisis inicial sugiere que la variante puede ser más transmisible; sin embargo, esto se basa únicamente en hallazgos preliminares epidemiológicos, filogenéticos y de modelización.[37][38][39][40] Se han informado tasas de ataques secundarios más altas si el caso índice tiene esta variante. La tasa de ataques secundarios informada es del 11% en los contactos de personas sin la variante, y del 14.7% en los contactos de personas con la variante, en todas las regiones y grupos de edad (basado en datos del 30 de noviembre al 20 de diciembre de 2020). Las tasas estimadas de ataques secundarios son entre un 10% y un 70% más altas que las del virus original en algunas regiones y grupos de edad.[41] Sin embargo, se sabe que las tasas de ataque secundario de las formas no variantes varían bastante (véase Tasa de ataque secundario a continuación). Existe la posibilidad de que la infección por esta variante se asocie a un mayor riesgo de gravedad de la enfermedad y de muerte, en comparación con otras variantes; sin embargo, esto se basa en datos preliminares con importantes limitaciones (es decir, un pequeño número de personas y contextos) y no se ha confirmado.[42] Hay evidencias congruentes de la actividad neutralizante cruzada en sueros de personas convalecientes (es decir, el suero de personas que han sido infectadas con B1.1.7 muestra una actividad neutralizante frente al virus de otros linajes, y lo contrario también es cierto).[41] La variante presenta mutaciones que se han asociado con la atenuación en otras variantes.[43] Es necesario realizar pruebas diagnósticas adicionales para comprender mejor el impacto de esta variante.

    • Linaje B.1.351 (20H/501Y.V2): detectado por primera vez en la Bahía de Nelson Mandela, Sudáfrica, en octubre de 2020. Se ha informado la variante, por lo menos, en otros cuatro países. La variante presenta mutaciones de proteína de pico similares a la VOC 202012/01. El análisis de secuencias revela que la mutación N501Y informada en el Reino Unido y Sudáfrica se originó de manera independiente. Actualmente no hay evidencias que sugieran que esta variante tenga algún impacto en la transmisión o la gravedad de las enfermedades, o en la mortalidad.[37][38] Es necesario realizar pruebas diagnósticas adicionales para comprender mejor el impacto de esta variante.

    • VOC 202101/02 (linaje B.1.1.28.1 o P.1; 20J/501Y.V3): detectada por primera vez en Japón en cuatro viajeros procedentes de Brasil. La variante contiene tres mutaciones en el dominio de unión al receptor de la proteína de pico, que pueden afectar a su transmisibilidad y perfil antigénico.[38] Aún no se ha detectado en el Reino Unido.[44] Es necesario realizar pruebas diagnósticas adicionales para comprender mejor el impacto de esta variante.

    • Linaje B.1.1.207: dos secuencias fueron identificadas por primera vez en Nigeria, aunque se desconoce dónde surgió la variante por primera vez. Estas secuencias comparten una mutación no sinónima en la proteína de espiga en común con el linaje B.1.1.7, pero no comparten ninguna de las otras mutaciones únicas del linaje B.1.1.7. Actualmente no hay evidencias que sugieran que esta variante tenga algún impacto en la transmisión o la gravedad de la enfermedad.[38]

    • Variante Cluster 5: detectado en personas en Dinamarca y asociado con la transmisión de visones de granja. Las implicaciones clínicas de esta nueva variante aún no se comprenden bien; sin embargo, se han informado mutaciones en la proteína de pico. Desde el 20 de noviembre de 2020 no se han informado nuevos casos de la variante del racimo 5 en seres humanos en Dinamarca y la variante ya no circula en los seres humanos. Todos los visones de las granjas de visones afectadas y las granjas dentro de una zona asignada, fueron sacrificados. Otros siete países han informado la presencia del SARS-CoV-2 en visones de granja (Lituania, Grecia, España, Italia, los Países Bajos, Suecia y los Estados Unidos).[45][46]

  • En un estudio global de más de 12,000 mutaciones del virus del SARS-CoV-2 (en el que se excluyeron las variantes anteriores), no se encontraron pruebas que sugiriesen que ninguna de las variantes del SARS-CoV-2 identificadas estuviese asociada con una mayor transmisibilidad.[47]

Origen del virus

  • La mayoría de los pacientes que se encontraban en las fases iniciales de este brote informaron de un vínculo con el mercado de mariscos de Huanan en el sur de China, un mercado de animales vivos o "mercado mojado", lo que sugiere un origen zoonótico del virus.[48][49][50] Una evaluación inicial de la dinámica de la transmisión en los primeros 425 casos confirmados determinó que el 55% de los casos anteriores al 1 de enero de 2020 estaban vinculados al mercado, mientras que solo el 8.6% de los casos posteriores a esa fecha tenían alguna vinculación con el mercado. Esto sugiere que la propagación de persona a persona se estaba produciendo entre contactos cercanos desde mediados de diciembre de 2019.[50]

  • Algunos estudios sugieren que el SARS-CoV-2 puede ser un virus recombinante entre un coronavirus de murciélago y un coronavirus de origen desconocido.[35][36][51][52] Se han sugerido los pangolines y los visones como posibles huéspedes intermedios.[53][54][55][56] Sin embargo, en la actualidad no hay evidencias que demuestren la posible vía de transmisión de un reservorio de murciélagos al hombre a través de una o varias especies animales intermediarias.[57] Es necesario seguir investigando para determinar el origen del SARS-CoV-2.

Dinámica de transmisión

  • La transmisión respiratoria es el modo de transmisión dominante, siendo la proximidad y la ventilación los principales determinantes del riesgo de transmisión.[58] Las evidencias disponibles indican que la transmisión entre personas se produce principalmente por contacto directo, indirecto o cercano con personas infectadas a través de secreciones infectadas como la saliva y las secreciones respiratorias, o a través de gotas respiratorias que se expulsan cuando una persona infectada tose, estornuda, habla o canta.[59]

  • La transmisión por vía aérea puede producirse en los centros de salud durante los procedimientos de generación de aerosoles. También hay algunos informes de brotes que sugieren que la transmisión por aerosol es posible en la comunidad en determinadas condiciones; sin embargo, esos informes se refieren a espacios cerrados y abarrotados con escasa ventilación en los que la persona infectada puede haber estado respirando fuertemente (p. ej., restaurantes, coros, clases de gimnasia). Una investigación detallada de estos grupos sugiere que la transmisión por gotitas y fómites también podría explicar la transmisión en estos informes.[59][60] Aunque se ha descubierto que el aire cercano y lejano a los pacientes está frecuentemente contaminado con el ARN del SARS-CoV-2, pocas de estas muestras contenían virus viables.[61]

  • La transmisión por fómites (por contacto directo con fómites) podría ser posible, pero actualmente no hay evidencias concluyentes de este modo de transmisión. En los pocos casos en que se ha presumido la transmisión del fómites, no se ha descartado completamente la transmisión respiratoria.[58] Se ha descubierto que el virus es más estable en plástico y acero inoxidable (hasta 72 horas) en comparación con el cobre (hasta 4 horas) y el cartón (hasta 24 horas) en condiciones experimentales, pero esto no refleja las condiciones de la vida real.[62] En los contextos de atención sanitaria, el virus está ampliamente propagado en el aire y en las superficies de los objetos tanto en las salas generales como en las unidades de cuidados intensivos.[63] Sin embargo, no se ha cultivado ningún virus a partir de estas muestras, lo que indica que el depósito puede reflejar un ARN viral no viable.[64][65][66]

  • La transmisión fecal-oral (o la transmisión respiratoria a través de las heces en aerosol) puede ser posible, pero solo hay evidencias circunstanciales limitadas que respalden este modo de transmisión.[58] La tasa de detección agrupada del ARN del SARS-CoV-2 en las heces de los pacientes con COVID-19 es de aproximadamente el 51% y el 64% de las muestras siguen siendo positivas durante un promedio de 12.5 días (hasta 33 días como máximo) después de que las muestras respiratorias hayan resultado negativas.[67]

  • No se ha informado de transmisión a través de otros fluidos corporales (incluida la transmisión sexual o la transmisión sanguínea).[58] Si bien se ha detectado el virus en sangre, el líquido cefalorraquídeo, el líquido pericárdico, el líquido pleural, la orina, el semen, la saliva, el tejido ocular, las lágrimas y las secreciones conjuntivas, así como en el oído medio y la mastoides, la presencia de virus o de componentes virales no equivale a la infecciosidad.[68][69][70][71][72][73][74][75][76][77][78][79][80]

  • La transmisión vertical ocurre raramente y se ha documentado la transmisión transplacentaria. En general, el 6.3% de los bebés nacidos de madres con COVID-19 dieron positivo en el SARS-CoV-2 al nacer. Se informó la transmisión en lactantes prematuros y a término. También hay evidencias de anticuerpos frente al SARS-CoV-2 entre los bebés nacidos de madres con COVID-19 que dieron negativo al SARS-CoV-2.[81] La tasa de infección no parece ser mayor cuando el bebé nace por vía vaginal, es amamantado por su madre, o se le permite el contacto con la madre.[82] Se han detectado fragmentos virales en la leche materna; sin embargo, no se ha detectado ningún virus con capacidad de replicarse, lo que sugiere que la transmisión a través de la leche materna es poco probable.[83][84][85] Es poco probable que se produzca una transmisión vertical si se toman las precauciones higiénicas correctas.[86]

  • En una revisión se informó la transmisión nosocomialen el 44% de los pacientes; sin embargo, esta revisión se limitó a las series de casos realizadas al principio del brote en Wuhan antes de la toma de medidas adecuadas de prevención y control de la infección.[87] Las infecciones intrahospitalarias (definidas como los pacientes diagnosticados más de 7 días después del ingreso hospitalario) representan aproximadamente el 17% de las infecciones en el NHS de Inglaterra al 26 de octubre de 2020, y las tasas han sido tan altas como el 25% en algunas áreas.[88] En los estudios de los profesionales de salud expuestos a casos índice (no en presencia de procedimientos que generen aerosoles) se encontró escasa o ninguna transmisión nosocomial cuando se tomaron precauciones con respecto al contacto y las gotas.[59][89]

Dinámica de la transmisión en relación con los síntomas

  • Transmisión sintomáticas

    • La transmisión parece propagarse principalmente por medio de gotitas y el contacto cercano con los casos sintomáticos infectados. La transmisibilidad depende de la cantidad de virus viable que se desprenda y expulse una persona (la carga viral es más alta justo antes o alrededor del momento de aparición de los síntomas y durante los primeros 5 a 7 días de la enfermedad), el tipo de contacto, el entorno y las medidas de prevención y control de la infección que se apliquen.[59][90]

  • Transmisión presintomática

    • La transmisión puede producirse durante el período de incubación, generalmente de 1 a 3 días antes del inicio de los síntomas.[90]

    • Se informó de transmisión presintomática en el 12.6% de los casos en China y en el 6.4% de los casos en Singapur.[91][92]

    • Las personas que no presentan síntomas pueden ser presintomáticas o pueden permanecer asintomáticas de manera persistente.

  • Transmisión asintomática

    • Se ha informado la transmisión de casos asintomáticos (casos confirmados en el laboratorio que nunca presentan síntomas); sin embargo, la mayor parte de las evidencias se basan en los primeros datos de China y tienen limitaciones (p. ej., un pequeño número de casos, los casos pueden haber sido presintomáticos).[93][94][95][96][97][98][99] La Organización Mundial de la Salud afirma que los casos asintomáticos no son el principal impulsor de la dinámica general de la epidemia.[100] En numerosos estudios se ha informado de que no hay evidencias de transmisión asintomática por parte de los portadores del SARS-CoV-2.[101][102][103] En un estudio de cribado posterior al confinamiento en casi 10 millones de residentes en Wuhan, no hubo pruebas positivas entre 1174 contactos cercanos de casos asintomáticos. Además, se realizó un cultivo del virus en muestras de casos asintomáticos positivos y todos los cultivos fueron negativos, lo que indica que los casos asintomáticos positivos del estudio no eran infecciosos.[104]

    • Es difícil estimar la prevalencia de los casos asintomáticos en la población. Un metanálisis de más de 50,000 personas encontró que el 15.6% de los casos confirmados eran asintomáticos en el momento de la prueba (rango de 2% a 75%), y casi la mitad desarrollaron síntomas más tarde.[105] La estimación global de la proporción de personas que se infectan y permanecen asintomáticas durante toda la infección se ha estimado entre el 17% y el 33%.[106][107][108]

    • Los profesionales de salud pueden desempeñar un papel en la transmisión asintomática. Alrededor del 7.6% de los profesionales de salud que trabajaron en unidades hospitalarias con pacientes infectados dieron positivo en las pruebas de anticuerpos contra el SARS-CoV-2; sin embargo, sólo el 58% de estos trabajadores informaron síntomas previos.[109] Un estudio transversal de casi 2800 profesionales de salud encontró que el 5.4% de los profesionales de salud asintomáticos que se enfrentaban a la COVID-19 dieron positivo, en comparación con el 0.6% de los profesionales de salud asintomáticos que no se enfrentaban al COVID-19.[110]

    • Los niños son más propensos a ser asintomáticos.[105] Se ha considerado que la proporción agrupada de casos asintomáticos en niños era significativa (alrededor del 40%).[111][112] Sin embargo, en estudios recientes se ha encontrado que la tasa de infección asintomática en niños era muy baja (el 1% en comparación con el 9% en los adultos en un estudio, y el 0.6% en comparación con el 1.8% en los adultos en otro estudio), lo que indica que los niños no parecen ser impulsores particulares de la pandemia.[113][114]

Eventos superpropagadores

  • Se han informado acontecimientos de supercontagio. Estos eventos se asocian con un crecimiento explosivo al principio de un brote y una transmisión sostenida en etapas posteriores.[115]

  • Los eventos informados incluyen reuniones eclesiásticas/religiosas, reuniones familiares o sociales, bodas, prácticas de coro, campamentos juveniles nocturnos o retiros de la escuela secundaria, clases de gimnasia, actividades deportivas recreativas en interiores, conferencias de negocios y actividades laborales en centros de llamadas.[58][116][117][118][119] También se ha informado una transmisión generalizada en instalaciones de cuidados a largo plazo, refugios para personas sin hogar, prisiones, centros de detención de inmigrantes e instalaciones de procesamiento de carne y aves de corral, así como a bordo de cruceros.[120][121][122][123][124][125][126][127][128]

  • Se ha informado de una transmisión limitada en guarderías, escuelas y universidades, y los casos infectados pueden transmitir la infección a los miembros de su hogar.[129][130][131] Hay pocas evidencias de alta calidad para cuantificar el alcance de la transmisión en las escuelas, o para compararla con la transmisión en la comunidad. Sin embargo, la evidencia emergente sugiere una tasa de ataque de infección general más baja en los estudiantes (0.15%), en comparación con el personal de la escuela (0.7%).[132]

  • Algunas personas son supereliminadores del virus, pero las razones que subyacen a los eventos de supercontagio son a menudo más complejas que el simple exceso de eliminación de virus y pueden incluir una variedad de factores de comportamiento, de huésped y ambientales.[133]

Factores de transmisión viral

  • Periodo de incubación

    • Se estima que el período de incubación es de entre 1 y 14 días, con una mediana de 5 a 7 días.[2][134][135] El virus viable tiene una duración relativamente corta; la infecciosidad alcanza su punto máximo alrededor de 1 día antes del inicio de los síntomas y disminuye en 7 días.[58]

    • El período de incubación medio acumulado es de 9.6 días en los niños.[10]

  • Número de reproducción (R₀)

    • Los informes sugieren que el número de reproducción, el número de personas que se contagian de la infección de una persona infectada, se estima entre 2.2 y 3.3. Sin embargo, hay una gran heterogeneidad entre los estudios y el número varía entre los países.[50][136][137][138] Los Centers for Disease Control and Prevention ofrecen una estimación actual de 2.5 (al 10 de septiembre de 2020).[139]

    • El R₀ disminuye cuando se ponen en práctica medidas de salud pública (p. ej., el distanciamiento social).[140]

  • Intervalo de serie

    • Se ha estimado que el tiempo que transcurre entre el inicio de los síntomas en el paciente primario y el inicio de los síntomas en el paciente infectado en una cadena de transmisión es de aproximadamente 5.45 días (rango de 4.2 a 6.7 días).[141]

  • Tasa de ataque secundario

    • La tasa de ataques secundarios es la proporción de personas expuestas a un caso índice (o primario) que desarrollan la enfermedad como resultado de la exposición.

    • Se ha estimado que la tasa de ataques secundarios entre todos los contactos cercanos de un caso inicial es del 7%. La tasa difiere entre los lugares de contacto (p. ej., el 20% en los hogares, el 6% en las reuniones sociales y baja hasta el 1% en los centros de salud, el transporte y los lugares de trabajo y estudio).[142]

    • Otra revisión sistemática y metanálisis estima que la tasa de ataques secundarios en los hogares agrupados es ligeramente inferior al 16.6%. La tasa es mayor en los casos de índice sintomático (18%) en comparación con los casos asintomáticos (0.7%), y los adultos son más susceptibles a las infecciones que los niños. Los cónyuges del caso inicial presentan más probabilidades de infectarse en comparación con otros miembros del hogar.[143]

    • La tasa de ataques secundarios aumenta con la gravedad del caso índice (es decir, del 0.3% para los casos asintomáticos al 6.2% para los casos graves/críticos) según un estudio de 3410 contactos cercanos de 391 casos iniciales.[100]

    • Se ha estimado que la tasa de ataques secundarios en los contactos cercanos de personas presintomáticas es de, aproximadamente, el 7%, en comparación con el 1% en personas asintomáticas y el 6% en personas sintomáticas.[144]

    • Los niños de menos de 5 años presentaban menores tasas de ataques secundarios en comparación con los niños de más edad, y el riesgo de infección era mayor si el caso inicial del hogar era la madre.[145] La tasa de ataques secundarios fue del 1.2% en los niños de una guardería o escuela.[146]

    • Las tasas de ataque secundario para las variantes de SARS-CoV-2 pueden ser diferentes (véase Variantes emergentes de SARS-CoV-2más arriba).

  • Carga viral

    • La carga viral es mayor en las vías respiratorias altas (nasofaringe y orofaringe) al principio del curso de la infección (por lo general, alcanza su máximo en la primera semana de la enfermedad), y posteriormente aumenta en las vías respiratorias bajas (esputo). La carga viral disminuye después del inicio de los síntomas. Los pacientes con enfermedades graves presentan cargas virales más elevadas comparadas con los que tienen enfermedades leves. La carga viral en las vías respiratorias altas es comparable en los pacientes asintomáticos y sintomáticos; sin embargo, la mayoría de los estudios demuestran una eliminación más rápida del virus entre las personas asintomáticas en comparación con las sintomáticas.[147]

  • Eliminación viral

    • La duración media de la eliminación viral fue de 17 días en las vías respiratorias altas, 14.6 días en las bajas, 17.2 días en las heces y 16.6 días en las muestras de suero. La duración máxima de la eliminación viral fue de 83 días en las vías respiratorias altas, 59 días en las bajas, 126 días en las heces y 60 días en las muestras de suero. Sin embargo, no se detectó ningún virus vivo más allá del día 9 de los síntomas, a pesar de la persistencia de una alta carga viral. La duración de la eliminación viral fue mayor en los pacientes sintomáticos que en los asintomáticos, y en los pacientes con enfermedades graves que en los que no lo son.[147]

    • El período de infecciosidad es mucho más corto que la duración de la eliminación viral detectable. No se ha aislado ningún virus viable en pacientes con enfermedad leve o moderada después de 10 días de síntomas, o después de 20 días en aquellos con enfermedad grave o crítica, a pesar de la continua eliminación del virus. Los datos sobre la dinámica de la eliminación viral en personas con infección asintomática persistente son inconsistentes.[58] No hay evidencias convincentes de que la duración de la excreción del virus se correlacione con la duración de la infecciosidad.[148]

    • Entre los factores asociados con la excreción prolongada del virus figuran el sexo masculino, la edad avanzada, la hipertensión comórbida, el retraso en el ingreso en el hospital tras el inicio de los síntomas o la enfermedad grave en el momento del ingreso, y el uso de ventilación mecánica invasiva o de corticoesteroides.[149] Los pacientes inmunocomprometidos pueden eliminar durante al menos 2 meses.[150]

Fisiopatología

La fisiopatología todavía no se comprende por completo; sin embargo, están surgiendo detalles.[151]

Ciclo de replicación del virus[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Ciclo de replicación del virusBMJ. 2020;371:m3862 [Citation ends].

El receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2)

  • El coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2) se une al receptor ACE2 en los seres humanos, lo que sugiere una patogénesis similar a la del SARS.[36][152]

  • Una característica estructural única del dominio de unión al receptor de la glicoproteína de pico del SARS-CoV-2 (que es responsable de la entrada del virus en las células del huésped) confiere una afinidad de unión potencialmente mayor para la ACE2 en las células del huésped en comparación con el SARS-CoV-1.[153] Este sitio de clivaje similar a la furina no existe en otros coronavirus similares al SARS.[154] La energía de unión entre la proteína Spike del SARS-CoV-2 y el ACE2 fue la más alta para los humanos de todas las especies analizadas, lo que sugiere que la proteína Spike del SARS-CoV-2 ha evolucionado de manera única para unirse e infectar a las células humanas que expresan el ACE2.[155]

  • Las evidencias mecánicas de otros coronavirus sugieren que el SARS-CoV-2 puede reducir la regulación del ACE2, lo que da lugar a una sobreacumulación tóxica de angiotensina-II que puede inducir el síndrome de dificultad respiratoria aguda y la miocarditis fulminante.[156][157]

  • Sobre la base de un análisis de conjuntos de datos de secuenciación de ARN unicelular derivados de los principales sistemas fisiológicos humanos, los órganos considerados más vulnerables a la infección por SARS-CoV-2 debido a sus niveles de expresión de ACE2 son los pulmones, el corazón, el esófago, los riñones, la vejiga y el íleon.[158] Esto puede explicar las manifestaciones extrapulmonares asociadas a la infección. También se ha identificado la expresión de ACE2 en el diafragma, lo que puede provocar fibrosis y miopatía del diafragma.[159]

  • La menor expresión de ACE2 en el epitelio nasal de los niños de menos de 10 años en comparación con los adultos podría explicar por qué la COVID-19 es menos prevalente en los niños; sin embargo, se requiere más investigación al respecto.[160]

La proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2)

  • El SARS-CoV-2 utiliza el TMPRSS2 del huésped para el cebado de la proteína S y la fusión de las membranas de las células virales y del huésped.[161]

  • Se ha observado una mayor expresión de TMPRSS2 en el epitelio nasal de las personas de raza negra en comparación con los asiáticos, los latinos, los caucásicos y los mestizos, lo que puede ser un factor que contribuya a la mayor carga de infección entre las personas de raza negra.[162]

Estudios de autopsia

  • Pulmonares: los estudios de las autopsias han revelado que los pacientes que murieron de insuficiencia respiratoria presentaban evidencias de daño alveolar difuso exudativo con congestión capilar masiva, a menudo acompañado de microtrombos. La formación de la membrana hialina y la hiperplasia atípica de neumocitos son frecuentes. Se ha identificado la obstrucción de la arteria pulmonar por material trombótico, tanto a nivel macroscópico, como microscópico. Los pacientes también presentaban signos de microangiopatía trombótica generalizada. Se ha observado una grave lesión endotelial asociada a la presencia de virus intracelulares y a la alteración de las membranas celulares. Otros hallazgos incluyen bronconeumonía, embolia pulmonar, hemorragia alveolar y vasculitis. El crecimiento significativo de nuevos vasos sanguíneos a través de la angiogénesis intususceptiva distingue la patología pulmonar del COVID-19 de la infección grave por gripe.[163][164][165][166][167][168] Algunos pacientes con enfermedad grave pueden desarrollar una enfermedad pulmonar fibrótica para la cual el trasplante de pulmón puede ser la única opción de tratamiento.[169]

  • Neurológico: la exploración histopatológica de las muestras de cerebro mostró cambios hipóxicos pero no encefalitis u otros cambios cerebrales específicos como consecuencia del virus en un estudio de la autopsia. El virus se detectó a bajos niveles en el tejido cerebral.[170] Otro estudio encontró cambios neuropatológicos leves, siendo el hallazgo más frecuente los cambios neuroinflamatorios pronunciados en el tallo cerebral.[171]

  • Cardíaco: el SARS-CoV-2 se ha detectado con frecuencia en el miocardio en estudios de autopsia.[172] Se ha informado de que el virus, junto con los cambios inflamatorios, se encontró en el tejido cardíaco de un niño con síndrome multisistémico inflamatorio pediátrico.[173]

  • Inmunología: los mecanismos que contribuyen al aumento de la trombosis implican una amplia interacción entre el sistema inmunitario y la hemostasia.[174] La evaluación del infiltrado inmunológico ha revelado una notable presencia de neutrófilos agregados en los pulmones y algunos otros órganos. Los tapones neutrófilos, compuestos de neutrófilos con trampas extracelulares de neutrófilos (TEN) o como agregados de TEN y plaquetas, estaban presentes en el corazón, riñón, hígado y cerebro. Por lo tanto, las TEN pueden desempeñar un papel en la coagulopatía asociada a la infección por el SARS-CoV-2. La presencia desproporcionada de neutrófilos y TEN agregadas en comparación con la presencia esporádica de virus sugiere una respuesta inmunitaria autónoma inadaptada.[175] Las NETs parecen desempeñar un papel en la patogénesis del infarto de miocardio con elevación del ST en pacientes con COVID-19, según una pequeña serie de casos de pacientes con COVID-19 e infarto de miocardio.[176]

  • Otros: otros hallazgos novedosos en la autopsia son la pancreatitis, la pericarditis, el microinfarto suprarrenal, la mucormicosis diseminada secundaria y la activación microglial del cerebro.[177]

Disfunción endotelial.

  • Existe la hipótesis de que el COVID-19 es una enfermedad del endotelio.[178][179][180] La endoteliopatía y la activación plaquetaria parecen ser características importantes del COVID-19 en pacientes hospitalizados y es probable que estén asociados con la coagulopatía, la enfermedad crítica y la muerte.[181]

  • La hiperviscosidad se ha informado en pacientes. Se sabe que daña el endotelio y es un factor de riesgo conocido para la trombosis. El posible vínculo entre la hiperviscosidad y las complicaciones trombóticas justifica investigaciones adicionales.[182]

Factores genéticos

  • Se cree que los factores genéticos juegan un papel importante. En una serie de casos de cuatro pacientes hombres que padecían de enfermedad grave, se identificaron variantes poco frecuentes de una posible pérdida de función del cromosoma X TLR7, lo que se asoció con el deterioro de las respuestas al interferón.[183]

  • Se ha detectado un nuevo locus de susceptibilidad en un grupo de genes del cromosoma 3p21.31 en pacientes con insuficiencia respiratoria, lo que puede confirmar la implicación del sistema del grupo sanguíneo AB0.[184]

Clasificación

Organización Mundial de la Salud: gravedad de la enfermedad COVID-19[2]

Enfermedad leve

  • Pacientes sintomáticos que cumplen con la definición de caso para COVID-19 sin evidencia de hipoxia o neumonía.

  • Los síntomas frecuentes incluyen fiebre, tos, fatiga, anorexia, disnea y mialgia. Otros síntomas no específicos incluyen dolor de garganta, congestión nasal, cefalea, diarrea, náuseas y vómitos, y pérdida del olfato y el gusto. Otras manifestaciones neurológicas informadas incluyen mareos, agitación, debilidad, convulsiones o hallazgos sugestivos de accidente cerebrovascular. Es posible que los niños no informen fiebre o tos con tanta frecuencia como los adultos.

  • Las personas de edad avanzada y las personas inmunodeprimidas pueden presentar síntomas atípicos (p. ej., fatiga, disminución del estado de alerta, reducción de la movilidad, diarrea, pérdida de apetito, delirio, ausencia de fiebre).

  • Los síntomas debidos a adaptaciones fisiológicas del embarazo o acontecimientos adversos del embarazo (p. ej., disnea, fiebre, síntomas gastrointestinales, fatiga) u otras enfermedades (p. ej., paludismo) pueden superponerse a los síntomas de COVID-19.

Enfermedad moderada

  • Adolescente o adulto: signos clínicos de neumonía (es decir, fiebre, tos, disnea, respiración rápida) pero no presentan signos de neumonía grave, incluidos los niveles de saturación de oxígeno en la sangre (SpO₂) ≥90% en el aire ambiente.

  • Niños: signos clínicos de neumonía no grave (es decir, tos o dificultad para respirar, además de respiración rápida y/o tiraje torácico) y no hay signos de neumonía grave. La respiración rápida se define como:

    • <2 meses de edad: ≥60 respiraciones/minuto

    • 2-11 meses de edad: ≥50 respiraciones/minuto

    • 1-5 años de edad: ≥40 respiraciones/minuto.

  • Si bien el diagnóstico puede hacerse basasándose en la clínica, los estudios por imágenes del tórax pueden ayudar en el diagnóstico e identificar o descartar las complicaciones pulmonares.

Enfermedad grave

  • Adolescente o adulto: signos clínicos de neumonía (es decir, fiebre, tos, disnea, respiración rápida) más uno de los siguientes:

    • Frecuencia respiratoria > 30 respiraciones/minuto

    • Dificultad respiratoria grave

    • SpO₂ <90% en el aire ambiente.

  • Niños: signos clínicos de neumonía (es decir, tos o dificultad para respirar) y al menos uno de los siguientes:

    • Cianosis central o SpO₂ <90%

    • Dificultad respiratoria grave (p. ej., respiración rápida, gruñidos, tiraje torácico muy grave)

    • Señales generales de peligro: incapacidad para la lactancia materna o para beber, letargo o inconsciencia, o convulsiones

    • Respiración rápida (<2 meses: ≥60 respiraciones por minuto; 2-11 meses: ≥50 respiraciones por minuto; 1-5 años: ≥40 respiraciones por minuto).

  • Si bien el diagnóstico puede hacerse basasándose en la clínica, los estudios por imágenes del tórax pueden ayudar en el diagnóstico e identificar o descartar las complicaciones pulmonares.

Enfermedad crítica

  • Presencia de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), sepsis, shock séptico, trombosis aguda o síndrome inflamatorio multisistémico en niños.

National Institutes of Health: clasificación clínica de COVID-19[3]

Infección asintomática o presintomática

  • Las personas que dan positivo en la prueba del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) mediante una prueba virológica pero no presentan síntomas consistentes con el COVID-19.

Enfermedad leve

  • Personas que presentan cualquiera de los diversos signos y síntomas (p. ej., fiebre, tos, dolor de garganta, malestar, cefalea, dolor muscular, náuseas, vómitos, diarrea, pérdida del gusto y del olfato) sin dificultad para respirar, disnea o imágenes anormales del tórax.

Enfermedad moderada

  • Personas que presentan evidencias de enfermedad respiratoria inferior en la evaluación clínica o en los estudios por imágenes y una saturación de oxígeno (SpO₂) >94% en el aire ambiente al nivel del mar.

Enfermedad grave

  • Las personas que presentan una frecuencia respiratoria >30 respiraciones por minuto, SpO₂ ≤94% en el aire ambiente al nivel del mar, relación de la presión parcial arterial de oxígeno a la fracción de oxígeno inspirado (PaO₂/FiO₂) <300, o infiltraciones pulmonares >50%.

Enfermedad crítica

  • Personas con insuficiencia respiratoria, shock séptico y/o disfunción de múltiples órganos.

Síntomas persistentes o disfunción de órganos después de un COVID-19 agudo

  • Personas que experimentan síntomas persistentes y/o disfunción de órganos después de la enfermedad aguda. También conocido como síndrome COVID-19 post-agudo o COVID de larga duración. Consulte la sección de Complicaciones para obtener más información.

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