Tratamientos emergentes

Introducción

Varios tratamientos para COVID-19 están en ensayos clínicos en todo el mundo. Hay varios tratamientos con el uso no indicado que se están utilizando sobre una base de uso compasivo, o como parte de un ensayo clínico. Es importante señalar que puede haber efectos adversos graves asociados a estos fármacos y que estos efectos adversos pueden superponerse a las manifestaciones clínicas de COVID-19. Estos fármacos también pueden aumentar el riesgo de muerte en un paciente de edad avanzada o en un paciente con un problema de salud subyacente (p. ej., los fármacos que prolongan el intervalo QT pueden aumentar el riesgo de muerte cardíaca).[764] También deben tenerse en cuenta las interacciones farmacológicas con el/los medicamento/s existente/s del paciente y las interacciones del fármaco con la enfermedad (p. ej., el impacto de la inflamación en el metabolismo de los fármacos en los pacientes con COVID-19).[765] Se están llevando a cabo ensayos internacionales para identificar los tratamientos que pueden ser beneficiosos, como el ensayo de Solidarity de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (el ensayo controlado aleatorizado de mayor tamaño en el mundo sobre la terapia COVID-19 en 30 países), y el ensayo de evaluación aleatorizada de la terapia COVID-19 (RECOVERY) del Reino Unido.

Remdesivir

El remdesivir es un fármaco antiviral de investigación de amplio espectro. Existen recomendaciones contradictorias en las guías de práctica clínica internacionales sobre el uso del remdesivir, por lo que es importante que se compruebe la guía de orientación y los protocolos locales.

La OMS recomienda que no se utilice el remdesivir en pacientes hospitalizados además de la atención estándar, independientemente de la gravedad de la enfermedad. Esta es una recomendación débil o condicionada.[564][607] La recomendación se basa en una revisión sistemática y un metanálisis en red de cuatro ensayos aleatorizados con 7333 pacientes hospitalizados, e incluyó el ensayo NIAID-ACTT-1 (en el que se basó la aprobación original de los EE.UU. del remdesivir) y el ensayo de Solidarity de la OMS. Actualmente, no hay evidencias de que el remdesivir mejore los resultados de los pacientes, como el tiempo transcurrido hasta la mejoría clínica, la necesidad de ventilación mecánica o la mortalidad. Sin embargo, el metanálisis no demostró que el remdesivir no presente ningún beneficio.[607] El ensayo Solidarity de la OMS determinó que el remdesivir parece tener poco o ningún efecto en los pacientes hospitalizados, como lo indican la mortalidad general, el inicio de la ventilación y la duración de la estancia hospitalaria.[766]

Recomendaciones y evidencias para el uso de remdesivir en pacientes hospitalizados con COVID-19[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Recomendaciones y evidencias para el uso de remdesivir en pacientes hospitalizados con COVID-19BMJ. 2020;370:m3379 [Citation ends].

En los EE.UU., el panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health recomienda el remdesivir, ya sea en solitario, o en combinación con dexametasona, en pacientes hospitalizados que requieren oxigenoterapia. El panel también recomienda el uso de remdesivir, en combinación con dexametasona, en pacientes hospitalizados que requieren oxígeno de alto flujo, ventilación no invasiva, ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). El grupo de expertos no recomienda, ni desaconseja el remdesivir para el tratamiento de pacientes con enfermedad moderada o leve, ya que no existen datos suficientes; sin embargo, reconoce que puede haber situaciones en las que un médico juzgue que remdesivir es un tratamiento adecuado para un paciente hospitalizado con enfermedad moderada (p. ej., una persona con un riesgo particularmente alto de deterioro clínico). El tratamiento recomendado es de 5 días o hasta que se produzca el alta hospitalaria, lo que suceda antes. Algunos expertos recomiendan un curso de 10 días en pacientes que no han mostrado una mejoría clínica después de 5 días.[3]

La Infectious Diseases Society of America recomienda el remdesivir (5 días en pacientes con oxígeno y 10 días en pacientes con ventilación mecánica u OMEC) sobre la ausencia de tratamiento antiviral en pacientes hospitalizados con enfermedades graves, basándose en evidencias de certeza moderada. El panel recomienda que no se use rutinariamente el remdesivir en pacientes hospitalizados que no requieren oxígeno y presentan una saturación de oxígeno >94% en el aire de la habitación, basándose en evidencias de muy baja certeza.[609]

El American College of Physicians recomienda el uso de remdesivir en pacientes hospitalizados con enfermedad moderada. Esta recomendación se basa en evidencias de baja certeza que sugieren que el remdesivir puede reducir ligeramente la mortalidad y los efectos adversos graves, reducir el tiempo de mejora clínica y recuperación, y reducir la necesidad de ventilación mecánica invasiva o de OMEC, en comparación con la atención estándar.[767][768]

En el Reino Unido y Europa, el remdesivir solo está aprobado condicionalmente en adolescentes ≥12 años de edad y en adultos con neumonía que requieren oxigenoterapia (generalmente clasificada como enfermedad grave).[769] Sin embargo, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) está examinando los datos de la OMS para estudiar si es necesario introducir algún cambio en la autorización de comercialización europea, y ha recomendado que se modifique la autorización de comercialización para aclarar que solo debe utilizarse en pacientes con oxígeno de bajo o alto flujo, u otro tipo de ventilación no invasiva al comienzo del tratamiento.[770][771]

La Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado el remdesivir para el tratamiento de COVID-19 en niños hospitalizados (≥12 años de edad y ≥40 kg) y adultos. La aprobación no abarca la totalidad de la población que había sido autorizada previamente en virtud de la autorización original de uso de emergencia. Se ha revisado la autorización de uso de emergencia para autorizar el uso de remdesivir en niños hospitalizados con un peso entre 3.5 kg y 40 kg, y en niños de menos de 12 años con un peso de al menos 3.5 kg.[772]

El remdesivir puede causar síntomas gastrointestinales, niveles elevados de transaminasa y un aumento del tiempo de protrombina. También se han informado reacciones de hipersensibilidad durante y después de la administración. El remdesivir no debe utilizarse en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada <30 mL/minuto, y debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en mujeres embarazadas, mujeres que están en periodo de lactancia materna o niños. No se debe denegar el uso de remdesivir a las mujeres embarazadas si por lo demás está indicado. El remdesivir puede interactuar con la hidroxicloroquina/cloroquina, pero se cree que es seguro administrado junto a los corticosteroides.[3] La Agencia Europea de Medicamentos ha iniciado una revisión de una señal de seguridad para evaluar los informes de lesiones renales agudas en algunos pacientes. Hasta el momento no se ha determinado si existe una relación causal entre el remdesivir y la lesión renal aguda.[773]

Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales del SARS-CoV-2 pueden utilizarse para la profilaxis y el tratamiento del COVID-19. Estos anticuerpos se unen al dominio de unión del receptor de la proteína del pico de superficie del SARS-CoV-2, que bloquea la unión del virus al receptor de superficie de la célula huésped de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2).[774]

La combinación de casirivimab e imdevimab (anteriormente conocido como REGN-COV2) ha recibido una autorización de uso de emergencia de la FDA para el tratamiento de enfermedades leves a moderadas en niños y adultos. La autorización abarca a los pacientes con resultados positivos de las pruebas virales directas del SARS-CoV-2 que tengan 12 años o más y pesen al menos 40 kg, y que corran un alto riesgo de avance a una enfermedad grave y/o de ingreso hospitalario. Esto incluye a los pacientes que tienen 65 años o más, o que presentan ciertas afecciones médicas crónicas. La autorización se basó en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en adultos no hospitalizados con síntomas leves a moderados. El ensayo encontró que la combinación de anticuerpos monoclonales redujo la hospitalización relacionada con COVID-19 o las visitas al servicio de urgencias y emergencias en pacientes de alto riesgo de avance de la enfermedad dentro de los 28 días posteriores al tratamiento, en comparación con el placebo. El estudio aún no se ha publicado.[775] El casirivimab/imdevimab no está autorizado para su uso en pacientes hospitalizados o en personas que requieren oxígeno, ya que no ha demostrado ser beneficioso para estos pacientes. Se ha suspendido el reclutamiento de pacientes que requieren oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica debido a una posible señal de seguridad y a un perfil de riesgo/beneficio desfavorable en este momento. Sin embargo, se sigue inscribiendo a los pacientes hospitalizados que no requieren oxígeno o que requieren un flujo bajo de oxígeno.[776] El ensayo RECOVERY del Reino Unido está estudiando si el agregado de casirivimab/imdevimab a la atención estándar habitual (frente a la atención estándar en solitario) tiene algún impacto en la mortalidad por todas las causas a los 28 días.[777] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health afirma que no hay datos suficientes para recomendar o desaconsejar el uso de casirivimab/imdevimab para el tratamiento de pacientes ambulatorios con COVID-19 de leve a moderado, y que no debe considerarse el estándar de atención. Se debe priorizar a los pacientes con mayor riesgo de avance de la enfermedad para el tratamiento, y los pacientes hospitalizados no deben recibir casirivimab/imdevimab fuera de un ensayo clínico.[3] El tratamiento debe administrarse en forma de infusión intravenosa.

La combinación de LY-CoV016 y LY-CoV555 (bamlanivimab) se está sometiendo actualmente a un ensayo aleatorizado de fase 2 controlado por placebo en pacientes con enfermedad leve a moderada. Los resultados provisionales mostraron que la combinación redujo la carga viral en el día 11, la gravedad de los síntomas y las hospitalizaciones.[778] La FDA ha emitido una autorización de uso de emergencia para el bamlanivimab para el tratamiento de enfermedad leve a moderada en niños y adultos. La autorización abarca a los pacientes con resultados positivos de las pruebas virales directas del SARS-CoV-2 que tengan 12 años o más y pesen al menos 40 kg, y que corran un alto riesgo de avance a una enfermedad grave y/o de ingreso hospitalario.[779] Otro ensayo que estudiaba la eficacia del bamlanivimab en pacientes hospitalizados se ha ìnterrumpido sobre la base de datos de ensayos que sugieren que es poco probable que el bamlanivimab ayude a los pacientes hospitalizados a recuperarse de una enfermedad avanzada. Siguen en curso otros estudios sobre el bamlanivimab en la enfermedad leve a moderada recientemente diagnosticada, la enfermedad recientemente diagnosticada en el entorno ambulatorio y la prevención de la enfermedad en los residentes y el personal de los centros de cuidados a largo plazo.[780] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health afirma que no hay datos suficientes para recomendar o desaconsejar el uso de bamlanivimab para el tratamiento de pacientes ambulatorios con COVID-19 de leve a moderado, y que no debe considerarse el estándar de atención. Se debe priorizar a los pacientes con mayor riesgo de avance de la enfermedad para el tratamiento, y los pacientes hospitalizados no deben recibir bamlanivimab fuera de un ensayo clínico.[3] La Infectious Diseases Society of America recomienda que no se utilice habitualmente bamlanivimab en pacientes ambulatorios; sin embargo, mantiene que el bamlanivimab puede ser una opción de tratamiento razonable en pacientes de mayor riesgo.[609]

La combinación AZD7442 (AZD8895 y AZD1061) se encuentra actualmente en la fase 2 de los ensayos y está previsto que avance a la fase 3 de los ensayos. Esta combinación de anticuerpos de acción prolongada derivados de pacientes convalecientes se ha diseñado para prolongar la vida media de los anticuerpos y aumentar la protección hasta 6 a 12 meses después de su administración.[781]

Plasma de convalecientes

Se están llevando a cabo ensayos clínicos para determinar la seguridad y eficacia del plasma convaleciente que contiene anticuerpos frente al coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) en pacientes con COVID-19. En los EE.UU., la FDA ha emitido una autorización de uso de emergencia para el plasma convaleciente para el tratamiento de COVID-19 en pacientes hospitalizados.[782] Esto es consecuencia de la publicación de una preimpresión (no sometido a revisión por pares) de un estudio de un programa abierto, multicéntrico y de acceso ampliado de más de 35,000 pacientes en el que se determinó que el plasma de convalecientes disminuía la mortalidad a los 7 días en un 9% en los pacientes hospitalizados cuando se administraba en el plazo de los 3 días del diagnóstico, y en un 12% cuando se administraba 4 o más días después.[783]

Un metanálisis y una revisión sistemática con un total de 5444 pacientes encontró que el uso de plasma de convalecientes redujo la mortalidad, aumentó la eliminación vírica y dio lugar a una mejoría clínica en los pacientes con COVID-19; sin embargo, las evidencias son de baja calidad y se requieren más ensayos controlados aleatorizados.[784] Un ensayo controlado aleatorizado abierto en pacientes hospitalizados con enfermedad moderada encontró que el plasma convaleciente no se asociaba con una reducción en el avance a enfermedad grave o mortalidad por todas las causas.[785]

Los autores de una revisión de la Cochrane no estaban seguros de si el plasma de convalescencia es beneficioso para los pacientes hospitalizados con COVID-19. Las evidencias actualmente disponibles sobre la seguridad y la eficacia del plasma convaleciente para el tratamiento de pacientes hospitalizados son de certeza baja o muy baja.[786]

El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health explica que actualmente no hay evidencias suficientes para recomendar a favor o en contra del uso de plasma convaleciente para el tratamiento de COVID-19.[3] La Infectious Diseases Society of America recomienda el plasma de convalecientes solo en el contexto de un ensayo clínico.[609] El ensayo RECOVERY del Reino Unido está investigando si el plasma de convalescencia es eficaz en el tratamiento de COVID-19.

Baricitinib

El baritinib, un inhibidor oral de la cinasa janus, puede prevenir la producción desregulada de citoquinas proinflamatorias observada en pacientes con COVID-19 grave/crítico. La FDA ha emitido una autorización de uso de emergencia para el baricitinib en combinación con el remdesivir para el tratamiento de COVID-19 bajo sospecha o confirmado en adultos y niños hospitalizados de 2 años o más que requieren oxigenoterapia, ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea.[787] La autorización se basa en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se determinó que el baricitinib más el remdesivir reducía el tiempo de recuperación (definido como el hecho de ser dado de alta hospitalaria o de ser hospitalizado pero sin necesidad de oxigenoterapia y sin necesidad de atención médica continua) en un plazo de 29 días después de iniciar el tratamiento, en comparación con los pacientes que recibieron el placebo más el remdesivir. La mediana del tiempo de recuperación fue de 7 días para el baricitinib más el remdesivir y de 8 días para el placebo más el remdesivir.[788] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health afirma que no hay datos suficientes para recomendar o desaconsejar el uso de baricitinib en combinación con remdesivir para el tratamiento de pacientes hospitalizados, en los casos en que se pueden utilizar corticoesteroides en su lugar. En los casos poco frecuentes en que no se puedan utilizar corticoesteroides, el panel recomienda el baricitinib en combinación con el remdesivir para el tratamiento de los pacientes hospitalizados y no intubados que requieren oxigenoterapia. El panel recomienda que no se utilice el baricitinib sin remdesivir. No hay datos suficientes para recomendar o desaconsejar el uso de baricitinib en combinación con corticoides.[3]

Hidroxicloroquina/cloroquina

La hidroxicloroquina y la cloroquina son fármacos orales que están indicados para la profilaxis y el tratamiento del paludismo, así como para el tratamiento de algunas afecciones autoinmunes. Ambos fármacos muestran actividad in vitro contra el SARS-CoV-2; sin embargo, la hidroxicloroquina se ha utilizado más frecuentemente en ensayos debido a su mejor perfil de efectos adversos.[789][790]

Los datos iniciales de los ensayos clínicos de la hidroxicloroquina parecían prometedores.[791][792][793] Sin embargo, una revisión sistemática en vivo de las evidencias actuales (al 21 de setiembre) llega a la conclusión de que hay evidencias de poca solidez procedentes de ensayos y estudios de cohortes de que la hidroxicloroquina no presenta ningún efecto positivo en la mortalidad por todas las causas, ni en la necesidad de ventilación mecánica. Los ensayos muestran evidencias poco sólidas de la ausencia de efectos positivos sobre la intubación o la muerte y el alta hospitalaria, mientras que las evidencias de los estudios de cohorte sobre estos resultados siguen siendo insuficientes. Los datos no son suficientemente sólidos para respaldar un beneficio del tratamiento con hidroxicloroquina para otros resultados (p. ej., ingreso en la unidad de cuidados intensivos, resolución de síntomas). En los ensayos en los que la hidroxicloroquina se inicia en el ámbito ambulatorio, hay escasas evidencias de que reduzca el ingreso hospitalario; sin embargo, no hay evidencias suficientes de los estudios de cohorte.[794][795] Un metanálisis previo a la impresión encontró que el uso temprano de hidroxicloroquina en pacientes no hospitalizados redujo el riesgo de infección, ingreso hospitalario y muerte (agrupados en un resultado compuesto – una limitación del estudio) en un 24%, sin que se informaran eventos cardíacos adversos graves.[796] Una revisión sistemática de 43 estudios previos de observación, principalmente retrospectivos o prospectivos, también determinó que es eficaz cuando se utiliza en una etapa temprana en el ámbito ambulatorio.[797]

La hidroxicloroquina se encuentra en fase de ensayo para la prevención de COVID-19 (principalmente en profesionales de salud). Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 132 profesionales de salud, encontró que no existían diferencias significativas en las tasas de infección en los participantes que recibieron hidroxicloroquina diaria durante 8 semanas en comparación con el placebo, y que los efectos adversos leves eran más frecuentes en el brazo de la hidroxicloroquina. Sin embargo, el ensayo se interrumpió antes de tiempo y es posible que no haya tenido la capacidad suficiente para detectar una diferencia clínicamente importante.[798] La profilaxis posterior a la exposición con hidroxicloroquina no ha demostrado ser eficaz en otros ensayos.[799][800]

La OMS y los National Institutes of Health han interrumpido prematuramente sus ensayos clínicos de hidroxicloroquina alegando una falta de eficacia. El ensayo Solidarity de la OMS determinó que la hidroxicloroquina parece tener poco o ningún efecto en los pacientes hospitalizados, como lo indican la mortalidad general, el inicio de la ventilación y la duración de la estancia hospitalaria.[766] Los resultados del ensayo RECOVERY del Reino Unido encontraron que la hidroxicloroquina no reduce el riesgo de muerte a los 28 días en comparación con la atención habitual.[801] La OMS recomienda encarecidamente que no se utilice hidroxicloroquina o cloroquina, independientemente de la gravedad de la enfermedad, basándose en evidencias de baja a moderada certeza.[564][607]

El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health recomienda que no se utilice hidroxicloroquina ni cloroquina para el tratamiento de COVID-19 en pacientes hospitalizados. El panel recomienda que no se utilicen ninguno de estos fármacos en pacientes no hospitalizados, excepto en el contexto de un ensayo clínico.[3] La Infectious Diseases Society of America recomienda encarecidamente que no se utilice hidroxicloroquina o cloroquina (con o sin azitromicina) para el tratamiento de COVID-19 en pacientes hospitalizados, basándose en evidencias de calidad moderada.[609]

La FDA ha revocado su autorización de uso de emergencia para la hidroxicloroquina y la cloroquina porque considera que los posibles beneficios ya no superan los riesgos conocidos y potenciales.[598]

Si se utilizan, la hidroxicloroquina y la cloroquina deben utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes debido al riesgo de arritmias, y se recomienda un ecocardiograma de referencia antes del tratamiento, en particular en los pacientes que están gravemente enfermos.[802][803] Se recomienda precaución cuando se usan estos fármacos con otros que prolongan el intervalo QT (p. ej., azitromicina) debido a un mayor riesgo de prolongación del intervalo QT y/o taquicardia ventricular (incluyendo Torsades de Pointes).[804][805][806]

Se ha aprobado un ensayo de fase 1 de hidroxicloroquina liposomal inhalada.[807]

Lopinavir/ritonavir

Un inhibidor de la proteasa antirretroviral oral actualmente aprobado para el tratamiento de la infección por el VIH.

Los resultados del ensayo RECOVERY del Reino Unido encontraron que no se observa ningún efecto beneficioso del lopinavir/ritonavir en pacientes hospitalizados con COVID-19. No se observaron diferencias significativas en cuanto a la mortalidad a los 28 días, el riesgo de avance a la ventilación mecánica o la muerte, o la duración de la estancia hospitalaria entre los dos brazos de tratamiento (lopinavir/ritonavir frente a la atención habitual en solitario).[808]

El ensayo Solidarity de la OMS determinó que el lopinavir/ritonavir parece tener poco o ningún efecto en los pacientes hospitalizados, como lo indican la mortalidad general, el inicio de la ventilación y la duración de la estancia hospitalaria.[766] En un revisión sistemática y un metanálisis se observó que el lopinavir/ritonavir no tenía ninguna ventaja significativa en cuanto a la eficacia sobre el cuidado estándar, ningún antiviral u otros tratamientos antivirales.[809] La OMS recomienda encarecidamente que no se utilice lopinavir/ritonavir, independientemente de la gravedad de la enfermedad, basándose en evidencias de baja a moderada certeza.[564][607]

El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health recomienda que no se utilice lopinavir/ritonavir para el tratamiento de COVID-19 excepto en el contexto de un ensayo clínico.[3] La Infectious Diseases Society of America recomienda no usar lopinavir/ritonavir sobre la base de evidencias de certeza moderada.[609]

El lopinavir/ritonavir causa la prolongación del intervalo QT y puede aumentar el riesgo de bradicardia, especialmente en pacientes de edad avanzada y críticamente enfermos.[810]

Inmunoglobulina intravenosa

Se está probando la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) en algunos pacientes con COVID-19.[46][811] En un estudio retrospectivo de 58 pacientes con COVID-19 grave se determinó que la IGIV, cuando se utiliza como tratamiento adyuvante en las 48 horas posteriores al ingreso, puede reducir el uso de la ventilación mecánica, disminuir la estancia en el hospital o en la unidad de cuidados intensivos y reducir la mortalidad a los 28 días; sin embargo, este estudio presentó varias limitaciones.[812] Actualmente, no hay evidencias suficientes para recomendar la IGIV para el tratamiento de COVID-19.[813] El panel de las guías de práctica clínica de los National Institutes of Health recomienda que no se utilice la IGIV no específica de la SARS-CoV-2 para el tratamiento de COVID-19, excepto en el contexto de un ensayo clínico.[3]

Inhibidores de la interleucina 6 (IL-6)

Los inhibidores de la IL-6 (p. ej., tocilizumab, siltuximab) se están probando en pacientes con COVID-19 para el tratamiento del síndrome de liberación de citocinas inducido por el virus. Estos fármacos ya están aprobados en algunos países para otras indicaciones. Estos fármacos ya están aprobados en algunos países para otras indicaciones. En un examen sistemático y un metanálisis en vivo se determinó que (al 8 de octubre de 2020) hay evidencias de certeza moderada de que el tocilizumab reduce el riesgo de la ventilación mecánica en los pacientes hospitalizados. Las evidencias de baja certeza de los estudios de cohorte sugieren una asociación entre el tocilizumab y una menor mortalidad.[814] El ensayo EMPACTA de fase 3 controlado y aleatorizado encontró que el tocilizumab reducía la necesidad de ventilación mecánica en los pacientes hospitalizados en comparación con el placebo, aunque no se observaba ninguna diferencia estadística en la mortalidad entre ambos brazos.[815] Sin embargo, el ensayo aleatorizado controlado en fase 3 COVACTA no alcanzó su punto final primario de estado clínico, y encontró que el tocilizumab no mejoró la mortalidad.[816] Aún no se han publicado los resultados completos de ambos ensayos. Otros ensayos aleatorizados también dan resultados contradictorios.[817][818][819][820] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health recomienda que no se utilicen los inhibidores de la IL-6 para el tratamiento de COVID-19, salvo en el contexto de un ensayo clínico.[3] La Infectious Diseases Society of America recomienda que no se utilice rutinariamente el tocilizumab en pacientes hospitalizados sobre la base de evidencias de baja certeza.[609] En el Reino Unido, los pacientes son elegibles para recibir tocilizumab en caso de ingreso en la unidad de cuidados intensivos con neumonía grave que requiere soporte respiratorio, y la infección se confirma mediante pruebas microbiológicas, o cuando un equipo multidisciplinario tiene un alto nivel de confianza en que las características clínicas y radiológicas sugieren que la COVID-19 es el diagnóstico más probable. Además, el paciente no debe cumplir criterios de exclusión específicos para el tratamiento.[821] El ensayo RECOVERY del Reino Unido está investigando si el tocilizumab es eficaz en el tratamiento de COVID-19.

Anakinra

La anakinra, un inhibidor de la interleucina 1, se está probando en pacientes con COVID-19 para el tratamiento del síndrome de liberación de citocinas inducido por el virus. Ya se ha aprobado en algunos países para otros usos. El agregado de altas dosis de anakinra intravenosa a la ventilación no invasiva y a la atención estándar (que incluía hidroxicloroquina y lopinavir/ritonavir) en pacientes con COVID-19 con síndrome de dificultad respiratoria aguda de moderada a grave e hiperinflamación se asoció con una mayor tasa de supervivencia a los 21 días en un estudio retrospectivo de pequeño tamaño muestral.[822] En un pequeño estudio prospectivo de cohorte se determinó que la anakinra reducía significativamente la necesidad de ventilación mecánica invasiva y la mortalidad en pacientes con enfermedad grave.[823] En una pequeña serie de casos retrospectivos se comprobó que la anakinra podía ser beneficiosa en pacientes con síndrome de liberación de citocinas cuando se iniciaba pronto después del inicio de la insuficiencia respiratoria hipóxica aguda.[824] Se ha suspendido un ensayo de fase 3 en el que se comparaba la anakinra con un estándar de atención optimizado en pacientes hospitalizados debido al exceso de mortalidad en el brazo de intervención.[825]

El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health (NHS) afirma que actualmente no hay evidencias suficientes para recomendar o desaconsejar el uso de la anakinra para el tratamiento de COVID-19.[3] El National Institute for Health and Care Excellence en el Reino Unido afirma que no se dispone de evidencias para determinar si la anakinra es eficaz, segura o rentable para el tratamiento de adultos y niños con linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria desencadenada por el SARS-CoV-2 o un coronavirus similar.[826]

Anticuerpos monoclonales del factor estimulante de colonias de granulocitos y–macrófagos (GM-CSF)

El mavrilimumab se asoció con mejores resultados clínicos en comparación con la atención estándar en pacientes no ventilados mecánicamente con enfermedad grave e hiperinflamación sistémica en un estudio de cohorte prospectivo de un solo centro.[827] El lenzilumab se asoció con una reducción del riesgo relativo de avance a la ventilación mecánica invasiva y/o muerte en pacientes de alto riesgo con COVID-19 con neumonía grave, en comparación con una cohorte de control emparejada de pacientes que recibieron sólo la atención estándar en un pequeño estudio de 39 pacientes.[828][829]

Inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa

Se ha iniciado un ensayo en el Reino Unido para investigar si el adalimumab es eficaz para tratar a los pacientes de la comunidad, incluidas las residencias. El ensayo probará dos niveles de dosis de adalimumab, y se realizará un seguimiento de los pacientes durante 4 meses. El ensayo viene después de que un estudio reciente informara que los inhibidores del FNT se asociaron con una disminución de las probabilidades de ingreso hospitalario en personas con enfermedad reumática y COVID-19.[830]

Tratamiento con células madre

Se está investigando la terapia con células madre para tratar a los pacientes con COVID-19 en ensayos clínicos. Se cree que las células madre mesenquimales pueden reducir los cambios patológicos que se producen en los pulmones e inhibir la respuesta inflamatoria inmunitaria mediada por las células.[831] El remestemcel-L (células madre mesenquimales humanas adultas cultivadas ex vivo de la médula ósea de donantes adultos sanos) se encuentra actualmente en ensayos de fase 3 para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda de moderada a grave en pacientes con COVID-19, y la FDA le ha concedido la designación de vía rápida para esta indicación.[832] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health recomienda que no se utilicen células madre mesenquimales para el tratamiento de COVID-19, excepto en el contexto de un ensayo clínico.[3] Se ha aprobado el uso de células madre mesenquimales derivadas de adiposidades por la FDA para el tratamiento de COVID-19 grave.

Factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G)

El FEC-G recombinado más los cuidados habituales no aceleró la mejoría clínica en comparación con los cuidados habituales en solitario, según los hallazgos preliminares de un ensayo clínico aleatorizado en pacientes con linfopenia y sin comorbilidades. Se necesitan estudios más amplios para determinar si el FEC-G, que aumenta los leucocitos de la sangre periférica y el recuento de linfocitos, es beneficioso para los pacientes de COVID-19.[833]

La vacuna del Bacilo Calmette-Guerin (BCG)

La vacuna del Bacilo Calmette-Guerin (BCG) se está probando en algunos países para la prevención de COVID-19, incluso en profesionales de salud. Hay algunas evidencias de que la vacuna del BCG previene otras infecciones del tracto respiratorio en niños y personas mayores mediadas por la inducción de la memoria inmunológica innata.[834] Sin embargo, no hay evidencias que respalden su uso en COVID-19, y la OMS no lo recomienda para la prevención de COVID-19.[835]

Bemcentinib

Una molécula experimental de pequeño tamaño que inhibe la cinasa del AXL. El bemcentinib ya ha demostrado una función en el tratamiento del cáncer, pero también se ha informado de que presenta actividad antiviral en modelos preclínicos, incluida la actividad contra el SARS-CoV-2. Es el primer candidato seleccionado como parte del estudio Accelerating COVID-19 Research and Development (ACCORD) del Reino Unido.[836] El estudio ha dejado de reclutar nuevos pacientes en el ensayo debido a la reducción de nuevos casos de COVID-19 en el Reino Unido. Los pacientes ya reclutados continuarán con el tratamiento según el protocolo del estudio.

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II

Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, como el losartán, se están investigando como un posible tratamiento porque se cree que el receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2) es el principal sitio de unión del virus.[837][838][839] Sin embargo, algunos expertos creen que estos fármacos pueden empeorar la COVID-19 debido a la sobreexpresión de ACE2 en las personas que los toman.

Agonistas del receptor de la angiotensina II

El C21, un agonista oral de bajo peso molecular del receptor de la angiotensina II de primera clase, demostró su eficacia en un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo. El C21 redujo el riesgo de necesitar oxígeno o ventilación mecánica en pacientes hospitalizados en comparación con el placebo.[840][841]

Interferones

Un estudio aleatorizado, controlado por placebo, de fase 2, encontró que el interferón nebulizado beta-1a se asociaba con una mayor probabilidad de mejora clínica y una recuperación más rápida.[842] El ensayo Solidarity de la OMS determinó que el interferon beta-1a parece tener poco o ningún efecto en los pacientes hospitalizados, como lo indican la mortalidad general, el inicio de la ventilación y la duración de la estancia hospitalaria.[766] La triple terapia con interferón beta-1b, lopinavir/ritonavir y ribavirin ha sido probada en pacientes hospitalizados con COVID-19 en un pequeño ensayo aleatorizado de fase 2 de etiqueta abierta. Los pacientes que recibieron la triple terapia tuvieron un tiempo medio significativamente más corto para obtener un resultado negativo del hisopo nasofaríngeo en comparación con el grupo de control (lopinavir/ritonavir solamente). Los pacientes tenían una enfermedad leve a moderada en el momento de la inscripción.[843] Un ensayo de fase 2 encontró que el peginterferón lambda reducía la carga viral y aumentaba el número de participantes con un hisopo nasofaríngeo negativo el día 7 en pacientes ambulatorios con enfermedad leve a moderada en comparación con el placebo.[844][845] Han comenzado los ensayos clínicos del remdesivir inhalado, y del remdesivir con interferón beta-1a.[846] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health recomienda que no se utilicen interferones para el tratamiento de pacientes graves o críticamente enfermos, excepto en el contexto de un ensayo clínico.[3]

Antibióticos

El ensayo PRINCIPLE en el Reino Unido está evaluando actualmente tres estrategias de tratamiento en personas de edad avanzada (personas de más de 65 años, o personas de más de 50 años con una afección de salud subyacente): solo la atención habitual; la atención habitual más azitromicina; y la atención habitual más doxiciclina.[847] El ensayo RECOVERY del Reino Unido encontró que la azitromicina no mostró ningún beneficio clínico significativo (es decir, duración de la estancia hospitalaria, necesidad de ventilación mecánica invasiva, mortalidad a los 28 días) en los pacientes hospitalizados, en comparación con la atención estándar habitual en solitario. La Medicines and Healthcare products Regulatory Agency del Reino Unido recomienda que no se utilice la azitromicina en el tratamiento de COVID-19 confirmado o posible en pacientes hospitalizados, a menos que haya indicaciones adicionales para las que su uso siga siendo adecuado.[848]

Ivermectina

La ivermectina, un fármaco antiparasitario de amplio espectro, ha demostrado ser eficaz contra el SARS-CoV-2 in vitro.[849] No está claro si las dosis necesarias para lograr una actividad antiviral contra el SARS-CoV-2 son alcanzables en los seres humanos.[850] En muchos países se están realizando numerosos estudios clínicos registrados de la ivermectina, ya sea en solitario, o en combinación con otros fármacos (p. ej., doxiciclina, hidroxicloroquina), para el tratamiento o la prevención de la COVID-19. Es necesario realizar más estudios en ensayos aleatorizados controlados. En un examen sistemático y un metanálisis se determinó que el agregado de ivermectina a la atención habitual daba lugar a una importante mejoría clínica y a una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas en comparación con la atención habitual; sin embargo, la calidad de las evidencias era muy baja.[851] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health recomienda que no se utilice la ivermectina para el tratamiento de COVID-19 excepto en el contexto de un ensayo clínico.[3]

Favipiravir

En un metanálisis se constató que se observaba una mejora clínica y radiológica significativa después del tratamiento con favipiravir, en comparación con la atención estándar.[852]

Colchicina

La colchicina, un agente antiinflamatorio que se utiliza para el tratamiento de la gota y otras afecciones inflamatorias, se está probando en varios ensayos clínicos. El ensayo RECOVERY del Reino Unido está investigando si la colchicina es eficaz en el tratamiento de COVID-19. El principal resultado que evaluará el ensayo es la mortalidad después de 28 días. Otros resultados incluyen el impacto en la estancia hospitalaria y la necesidad de ventilación.[853]

Ácido acetilsalicílico

Aunque actualmente no se recomienda, el ácido acetilsalicílico puede ser eficaz para la prevención de coágulos de sangre en pacientes con COVID-19. El ensayo RECOVERY del Reino Unido está investigando actualmente si el ácido acetilsalicílico más la atención estándar habitual reduce la mortalidad a los 28 días, la duración de la estancia hospitalaria o la necesidad de ventilación en los pacientes hospitalizados con COVID-19, en comparación con la atención estándar en solitario.[854]

Vitamina C

Los suplementos de vitamina C se han mostrado prometedores en el tratamiento de las infecciones virales.[855] Se está probando una alta dosis de vitamina C por vía intravenosa en algunos centros para el tratamiento de COVID-19 grave.[856] No hay evidencias que recomienden o no el uso de la vitamina C en el tratamiento de los pacientes con COVID-19; sin embargo, se está llevando a cabo un número considerable de ensayos.[857] En un ensayo piloto controlado y aleatorizado se encontró que una alta dosis de vitamina C por vía intravenosa puede mostrar beneficios potenciales para mejorar la oxigenación y reducir la mortalidad en pacientes en estado crítico; sin embargo, el ensayo no tuvo la suficiente potencia.[858] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health afirma que no hay datos suficientes para recomendar o desaconsejar la vitamina C para el tratamiento de COVID-19 en pacientes no críticamente enfermos o críticamente enfermos.[3]

Vitamina D

La suplementación con vitamina D se ha asociado con un menor riesgo de infecciones respiratorias agudas como la gripe.[859][860][861][862] Se está probando la vitamina D en pacientes con COVID-19.[863][864] Sin embargo, no hay evidencia para recomendar la vitamina D para la profilaxis o el tratamiento de COVID-19 por ahora.[865] En un ensayo piloto aleatorizado controlado se determinó que una dosis elevada de calcifediol, un análogo de la vitamina D3, reducía significativamente la necesidad de tratamiento en la unidad de cuidados intensivos en los pacientes hospitalizados y podía mejorar los resultados clínicos.[866] El National Institute for Health and Care Excellence del Reino Unido recomienda la administración de suplementos de vitamina D a las personas adultas (incluidas las mujeres embarazadas y lactantes), los jóvenes y los niños mayores de 4 años entre octubre y principios de marzo (y en otras épocas del año si corren el riesgo de padecer una deficiencia de vitamina D) para mantener la salud de los huesos y los músculos. Sin embargo, no recomienda la suplementación para prevenir o tratar únicamente el COVID-19, excepto como parte de un ensayo clínico.[867] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health afirma que no hay datos suficientes para recomendar o desaconsejar la vitamina D.[3]

Probióticos

Hay evidencia emergente de que la disbiosis intestinal puede tener un papel en la patogénesis de COVID-19.[335][336][337] Los probióticos pueden representar un enfoque complementario para la prevención o el tratamiento de los daños o la inflamación de la mucosa mediante la modulación de la microbiota intestinal; sin embargo, es necesario seguir investigando.[868]

Medicina tradicional china

La medicina tradicional china se está utilizando en pacientes con COVID-19 en China, de acuerdo con las guías de práctica clínica locales y como parte de los ensayos clínicos.[869] Un metanálisis determinó que la medicina china combinada con el tratamiento convencional mejoraba significativamente la eficacia clínica en comparación con el tratamiento convencional solo; sin embargo, se necesitan ensayos controlados aleatorios de alta calidad, de centros múltiples y de una amplia muestra.[870]

Fluvoxamina

Un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina con una fuerte afinidad por el receptor sigma-1. El agonismo Sigma-1 es un mecanismo potencial para la modulación inmunológica. Estudios anteriores han demostrado que la fluvoxamina reduce los aspectos perjudiciales de la respuesta inflamatoria durante la sepsis. Un ensayo preliminar, doble ciego, aleatorizado, de fluvoxamina frente al placebo en pacientes adultos ambulatorios con COVID-19 sintomático, encontró que los pacientes tratados con fluvoxamina presentaban una menor probabilidad de deterioro en 15 días. Sin embargo, el estudio se vio limitado por el tamaño de la muestra y la corta duración del seguimiento.[871]

Oxígeno hiperbárico

Las pruebas preliminares sugieren que el tratamiento con oxígeno hiperbárico se ha utilizado con éxito para tratar a pacientes deteriorados y gravemente hipoxémicos con COVID-19 grave.[872][873] Actualmente, los ensayos clínicos están reclutando.[874][875]

Óxido nítrico

Los estudios indican que el óxido nítrico puede ayudar a reducir la infección de las vías respiratorias al inactivar los virus e inhibir su replicación en las células epiteliales.[876] La FDA ha aprobado una solicitud de fármaco de investigación para el óxido nítrico inhalado que se estudiará en un estudio de fase 3 de hasta 500 pacientes con COVID-19. Actualmente otros estudios están reclutando.

Aviptadil

A una forma sintética de péptido intestinal vasoactivo (también conocida como RLF-100) se le ha concedido un protocolo de acceso ampliado (que pone el tratamiento a disposición de los pacientes que han agotado las terapias aprobadas y que no reúnen los requisitos para el actual ensayo clínico de aviptadil) y la designación de "vía rápida" por parte de la FDA para el tratamiento de la insuficiencia respiratoria en pacientes con COVID-19. Las formulaciones intravenosas e inhaladas están actualmente en la fase 2 y 3 de ensayos clínicos en los Estados Unidos.[877][878] El fabricante ha solicitado a la FDA una autorización de uso de emergencia para el tratamiento de pacientes con enfermedad crítica e insuficiencia respiratoria que hayan agotado las terapias aprobadas, sobre la base de los resultados de un estudio de casos y controles de pequeño tamaño muestral.[879]

Icatibant

Un antagonista selectivo del receptor de bradiquinina B2. Un estudio exploratorio de casos y controles de pequeño tamaño con 9 personas encontró una asociación entre la administración de icatibant y la mejora de la oxigenación, lo que sugiere que la administración en las primeras etapas de la enfermedad cuando los pacientes presentan hipoxia puede ser beneficiosa. Las estrategias de tratamiento que se dirigen al sistema calicreína-cinina requieren más investigación mediante ensayos aleatorizados para pacientes con COVID-19.[880]

Tradipitant

Un antagonista de la neuroquinina 1 que se está probando para el tratamiento de la inflamación neurógena del pulmón secundaria a la infección por SARS-CoV-2. El análisis provisional del estudio ODYSSEY encontró que los pacientes hospitalizados mejoraron antes al ser tratados con tradipitant en comparación con el placebo. El ensayo está en curso.[881][882]

El uso de este contenido está sujeto a nuestra cláusula de exención de responsabilidad