Enfermedad de coronavirus 2019 (COVID-19)

Vilobelimab

El vilobelimab es un anticuerpo monoclonal intravenoso anti-C5a en fase de investigación, el primero de su clase. El C5a desempeña un papel en las lesiones pulmonares graves. Un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, encontró que el vilobelimab, además de la atención estándar, redujo la mortalidad a los 20 y 60 días en pacientes críticos con ventilación mecánica invasiva (reducción del riesgo absoluto del 11%), en comparación con el placebo.[795] La Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE.UU. ha emitido una autorización de uso de emergencia para el uso de vilobelimab en el tratamiento de adultos hospitalizados cuando se inicia en las 48 horas siguientes a recibir ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea.[796] Las guías de práctica clínica no recomiendan actualmente el vilobelimab para el tratamiento de la COVID-19, ya que no hay evidencias suficientes para recomendar su uso ni a favor ni en contra.[394]

Anakinra

La anakinra es un inhibidor de la interleucina-1 que se ha aprobado en Europa para los adultos con neumonía por COVID-19 que requieren oxigenoterapia de bajo o alto flujo y que corren el riesgo de desarrollar una insuficiencia respiratoria grave, según los niveles del receptor soluble del activador del plasminógeno de la uroquinasa (suPAR) en la sangre de, al menos, 6 nanogramos/mL. En EE.UU. está autorizado en virtud de una autorización de uso de emergencia para la misma indicación. Las guía de práctica clínica no recomiendan actualmente la anakinra para el tratamiento del COVID-19, ya que no hay evidencias suficientes para recomendar o desaconsejar su uso.[394][680] Las revisiones sistemáticas y los metanálisis han encontrado que la anakinra puede reducir la mortalidad y la necesidad de ventilación mecánica invasiva en pacientes hospitalizados, particularmente en aquellos con niveles de proteína C-reactiva >100 mg/L, en comparación con el cuidado estándar en monoterapia.[797][798][799] Sin embargo, una revisión de la Cochrane no encontró evidencias de un efecto clínico beneficioso importante de los inhibidores de la interleucina-1 , y las evidencias son inciertas para varios resultados. La anakinra probablemente produce una escasa o nula mejoría de los síntomas a los 28 días del tratamiento (evidencia de certeza moderada). No es seguro que la anakinra suponga una diferencia en el número de muertes a los 28 días del tratamiento (evidencia de baja certeza).[800]

Colchicina

La colchicina es un fármaco antiinflamatorio que regula a la baja múltiples vías proinflamatorias. Las guías de práctica clínica desaconsejan el uso de la colchicina para el tratamiento del COVID-19, excepto en el contexto de un ensayo clínico.[394][396][397][680] Una revisión de la Cochrane encontró que el uso de colchicina probablemente tiene poca o ninguna influencia en la mortalidad o el avance clínico en pacientes hospitalizados con enfermedad moderada a grave, en comparación con el placebo o la atención estándar en solitario (evidencia de certeza moderada). La evidencia sobre el efecto en la mortalidad por todas las causas para las personas con enfermedad asintomática o leve es incierta; sin embargo, el uso probablemente produce una ligera reducción de los ingresos hospitalarios o de la mortalidad a los 28 días.[801]

Inhibidores del factor estimulante de colonias de macrófagos granulocíticos

Los inhibidores del factor estimulante de colonias de macrófagos granulocíticos (GM-CSF) en fase de investigación (p. ej., lenzilumab, mavrilimumab, otilimab) pueden mitigar la inflamación pulmonar en la enfermedad grave y crítica al minimizar la producción descendente de numerosos mediadores proinflamatorios. Las guías de práctica clínica no recomiendan actualmente los inhibidores del GM-CSF para el tratamiento del COVID-19, ya que no hay evidencias suficientes para recomendar ni desaconsejar su uso.[394] Los ensayos controlados aleatorizados han mostrado resultados positivos para el lenzilumab, pero no para el mavrilimumab.[802][803] Un metanálisis encontró que los inhibidores del GM-CSF pueden reducir la incidencia de la ventilación mecánica y disminuir la mortalidad, pero las evidencias son limitadas y se necesitan más estudios.[804]

Plasma de convalecientes

El plasma de convalecientes de alto título es un hemoderivado que contiene títulos altos de anticuerpos contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2) procedentes de pacientes que se han recuperado. Las guías de práctica clínica desaconsejan el uso de plasma de convalecientes para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19, excepto en el contexto de un ensayo clínico.[394][397][680] Las recomendaciones de las guías de práctica clínica en pacientes con enfermedad no grave son contradictorias. Algunas guías de práctica clínica lo recomiendan en pacientes seleccionados (p. ej., pacientes ambulatorios con alto riesgo de avance a enfermedad grave que no presentan otras opciones de tratamiento).[680][805] Otras guías de práctica clínica desaconsejan su uso en estos pacientes.[394][397] El plasma de convalecientes de título alto, procedente de un donante vacunado que se haya recuperado recientemente de COVID-19 causada por una variante similar a la que causó la enfermedad del paciente puede utilizarse en pacientes inmunodeprimidos que presenten una enfermedad sintomática prolongada con evidencia de replicación vírica en curso, a pesar de haber recibido un tratamiento antivírico inicial. No se recomienda el plasma de convalecientes recogido antes del inicio de la variante ómicron.[394] Una revisión de la Cochrane encontró que el plasma de convalecientes no reduce la mortalidad por todas las causas a los 28 días, y tiene poco o ningún impacto en las medidas de mejoría clínica para el tratamiento de la enfermedad moderada a grave, en comparación con el placebo o la atención estándar por sí sola (evidencia de alta certeza).[806] Una revisión sistemática y un metanálisis en red en vivo encontraron que el plasma de convalecientes puede no conferir ningún beneficio significativo en pacientes con cualquier gravedad de la enfermedad, pero sigue siendo incierto si el plasma de convalecientes de alto título confiere algún beneficio.[807] Las evidencias de los metanálisis son contradictorias. Mientras que algunos metanálisis encontraron que el tratamiento con plasma de convalecientes no se asoció significativamente con una disminución de la mortalidad por todas las causas (ni con ningún beneficio para otros resultados) en comparación con el placebo o la atención estándar, otros han encontrado una reducción de la mortalidad y del ingreso hospitalario, especialmente en personas inmunodeprimidas, y cuando se eliminaron de los análisis los ensayos con plasma de convalecientes de bajo título.[808][809][810][811][812][813][814][815]

Inmunoglobulina intravenosa

La inmunoglobulina intravenosa (IGIV) es un hemoderivado preparado a partir de suero de donantes sanos. Presenta un efecto inmunomodulador que suprime la respuesta inmunitaria hiperactiva. Las guías de práctica clínica no recomiendan actualmente la IGIV específica para el SARS-CoV-2 para el tratamiento del COVID-19, ya que no hay evidencias suficientes para recomendar o desaconsejar su uso.[394] Las guía de práctica clínica desaconsejan el uso de IGIV no específica para el SARS-CoV-2 para el tratamiento del COVID-19, excepto en el contexto de un ensayo clínico, a menos que se indique lo contrario.[394] Una revisión de la Cochrane encontró que la IGIV puede tener escasa o ninguna repercusión sobre la mortalidad y la mejoría y empeoramiento clínicos en comparación con el tratamiento estándar en pacientes con enfermedad moderada a grave, pero puede aumentar los eventos adversos. Sin embargo, las evidencias son inciertas y los estudios se llevaron a cabo antes del despliegue de la vacuna y de la aparición de las variantes preocupantes.[816] Una revisión sistemática y un metanálisis en red en vivo encontraron que la IGIV puede no conferir ningún beneficio significativo en pacientes con cualquier gravedad de la enfermedad.[807] Sin embargo, otros metanálisis han encontrado que la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) puede reducir la mortalidad en pacientes con enfermedad grave o crítica.[817][818]

Tratamiento con células madre

Las células madre mesenquimales son un producto en investigación que se ha estudiado por sus propiedades inmunomoduladoras. Las guías de práctica clínica desaconsejan el uso de células madre mesenquimales para el tratamiento del COVID-19, excepto en el contexto de un ensayo clínico.[394] Las revisiones sistemáticas y los metanálisis han encontrado que las células madre mesenquimales pueden reducir la incidencia de eventos adversos y la mortalidad en pacientes con enfermedades graves o críticas. Sin embargo, la evidencia es limitada.[819][820][821]

Interferones

Los interferones son una familia de citocinas con propiedades antivirales. Las guías de práctica clínica desaconsejan el uso de interferones (alfa, beta o lambda) para el tratamiento del COVID-19, excepto en el contexto de un ensayo clínico.[394] El ensayo Solidarity de la OMS determinó que el interferon beta parece tener poco o ningún efecto en los pacientes hospitalizados, como lo indican la mortalidad general, el inicio de la ventilación y la duración de la estancia hospitalaria.[822] Un ensayo de fase 2 encontró que el peginterferón lambda reducía la carga viral y aumentaba el número de participantes con un exudado nasofaríngeo negativo el día 7 en pacientes ambulatorios con enfermedad leve a moderada, en comparación con el placebo.[823] Un ensayo controlado aleatorizado encontró que una dosis única de interferón lambda pegilado redujo la incidencia de ingreso hospitalario o de las visitas al servicio de urgencias en comparación con el placebo, entre pacientes ambulatorios predominantemente vacunados.[824]

Nuevos anticuerpos monoclonales

Se están desarrollando nuevos anticuerpos monoclonales con actividad contra las variantes actuales del SARS-CoV-2. VYD222, un anticuerpo monoclonal de vida media prolongada ampliamente neutralizante, ha demostrado la neutralización in vitro contra nuevas variantes, incluida la JN.1. El fabricante ha solicitado la autorización de uso de emergencia de VYD222 para la profilaxis previa a la exposición en adultos y adolescentes inmunocomprometidos basándose en los resultados positivos de un ensayo de fase 3 en curso.

Ivermectina

La ivermectina es un fármaco antiparasitario de amplio espectro que ha demostrado ser eficaz frente al SARS-CoV-2 in vitro.[825] Las guías de práctica clínica no recomiendan la ivermectina para el tratamiento de la COVID-19, excepto en el contexto de un ensayo clínico para la enfermedad grave o crítica.[394][396][397][680] No hay evidencias suficientes para saber hasta qué punto la ivermectina es útil o perjudicial. Para la mayoría de los principales resultados, incluyendo la mortalidad, la ventilación mecánica, el ingreso hospitalario, la duración del ingreso hospitalario y la eliminación viral, la evidencia es de muy baja certeza.[669][670] Los datos de los metanálisis son contradictorios. Un metanálisis de 24 ensayos controlados aleatorizados encontró que la ivermectina proporcionaba un beneficio significativo en la supervivencia (evidencia de certeza moderada), y un beneficio clínico probable en términos de mejoría y deterioro (evidencia de certeza baja). En general, las evidencias sugieren que el uso temprano puede reducir la morbilidad y la mortalidad.[826] Otros metanálisis también respaldan una mejoría en los resultados clínicos, aunque la calidad de las evidencias fue de muy baja a baja.[827][828][829][830][831] Sin embargo, hay otros metanálisis que han encontrado que la ivermectina no reduce la mortalidad por todas las causas ni produce una mejoría en otros resultados clínicos.[832][833][834][835] Una revisión de la Cochrane encontró que la ivermectina no tiene efectos beneficiosos en pacientes ambulatorios (evidencia de baja a alta certeza). Tampoco tiene un efecto beneficioso sobre la mejoría clínica o la depuración viral en pacientes hospitalizados, pero la evidencia sobre si previene la muerte o el empeoramiento clínico en pacientes hospitalizados es incierta (evidencia de baja certeza).[836]

Nitazoxanida

La nitazoxanida es un fármaco antiparasitario de amplio espectro con actividad in vitro frente al SARS-CoV-2. Las guías de práctica clínica desaconsejan el uso de la nitazoxanida para el tratamiento del COVID-19, excepto en el contexto de un ensayo clínico.[394] Una revisión sistemática y un metanálisis encontraron que la nitazoxanida no disminuía la carga viral, la frecuencia de positividad de la prueba de reacción en cadena de la polimerasa, ni el riesgo de avance de la enfermedad o de muerte, en comparación con el placebo en pacientes con enfermedad leve o moderada.[837]

Fluvoxamina

La fluvoxamina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina que presenta efectos antiinflamatorios y posiblemente antivirales. Las guías de práctica clínica desaconsejan el uso de la fluvoxamina para el tratamiento del COVID-19, ya que no hay evidencias suficientes para recomendar, ni desaconsejar su uso.[394][397][680] Una revisión de la Cochrane encontró que la fluvoxamina (además de la atención estándar) puede reducir ligeramente la mortalidad por todas las causas a los 28 días y reducir el riesgo de ingreso hospitalario o mortalidad en pacientes con enfermedad leve, en comparación con la atención estándar más placebo ( evidencia de baja certeza).[838] Un metanálisis de ensayos controlados aleatorizados, incluido el ensayo TOGETHER, encontró que los pacientes que recibían fluvoxamina presentaban menos probabilidades de deterioro clínico o ingreso hospitalario, en comparación con el placebo, aunque el análisis de los datos de ingreso hospitalario, como medida en solitario, no fue estadísticamente significativo.[839]

Metformina

La metformina es un fármaco antidiabético que se ha identificado como potencial terapéutico debido a sus posibles propiedades antivirales, antiinflamatorias y antitrombóticas. En la actualidad, las guías de práctica clínica no recomiendan la metformina, ya que no hay pruebas suficientes para recomendar a favor o en contra de su uso en pacientes no hospitalizados.[394] Los ensayos controlados aleatorizados no han demostrado beneficios en la reducción del riesgo de ingreso hospitalario o muerte.[840][841]

Sabizabulina

La sabizabulina es un fármaco en fase de investigación que se une a los microtúbulos de las células (de forma similar a la colchicina), por lo que interfiere en el ciclo de vida del virus del SARS-CoV-2, y presenta efectos antivirales y antiinflamatorios. La Agencia Europea del Medicamento ha iniciado una revisión de los datos disponibles sobre el uso de la sabizabulina para el tratamiento del COVID-19.[842] La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.UU. votó en contra de una autorización de uso de emergencia para su empleo en pacientes hospitalizados con infección de moderada a grave. No obstante, el fabricante tiene previsto continuar con el desarrollo del fármaco en las últimas fases. Los resultados provisionales de un ensayo de fase 3 (204 pacientes) de pequeño tamaño muestral encontraron que la sabizabulina se asociaba a una reducción de la mortalidad, en comparación con el placebo (45% frente al 20%).[843]

VV116 (remdesivir oral)

Actualmente se está desarrollando una formulación oral del remdesivir, conocida como VV116 (un derivado del remdesivir). Un ensayo controlado aleatorizado de fase 3 encontró que un ciclo de 5 días de VV116 no era inferior a nirmatrelvir/ritonavir en el acortamiento del tiempo hasta la recuperación clínica sostenida en adultos sintomáticos con enfermedad leve a moderada que se encontraban en riesgo de avance a enfermedad grave, con menos problemas de seguridad (durante el periodo Ómicron).[844] Un ensayo aleatorizado controlado de fase 3 encontró que un ciclo de 5 días de VV116 redujo significativamente el tiempo hasta la resolución sostenida de los síntomas clínicos en pacientes con enfermedad leve a moderada, independientemente de la presencia de factores de alto riesgo de avance a enfermedad grave o estado de vacunación, en comparación con placebo.[845] Las guías de práctica clínica desaconsejan el uso de VV116 para el tratamiento del COVID-19, excepto en el contexto de un ensayo clínico.[397]

Ensitrelvir

Un nuevo antivírico oral en fase de investigación que actúa inhibiendo selectivamente la proteasa viral 3CL. Actualmente, está aprobado en Japón en virtud de una autorización reglamentaria de emergencia, pero no está aprobado en otros países. El ensitrelvir ha demostrado actividad antivírica in vitro contra las subvariantes ómicron BA.4 y BA.5.[846] En un ensayo controlado aleatorizado de fase 2/3 se observó que ensitrelvir reducía el tiempo transcurrido hasta la resolución de cinco síntomas típicos relacionados con Ómicron en comparación con placebo en pacientes con enfermedad leve a moderada.[847] Hay otros estudios clínicos de fase 3 en curso o que están previstos. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.UU. ha concedido la designación de vía rápida al ensitrelvir.

Olgotrelvir

Inhibidor oral en fase de investigación de la proteasa principal (Mpro) del SARS-CoV-2 que tiene un amplio espectro de actividad antiviral, incluso frente al virus original del SARS-CoV-2 y la variante Ómicron. Olgotrelvir evita el uso concomitante del inhibidor de CYP3A4 ritonavir, disminuyendo el riesgo de interacciones farmacológicas en comparación con nirmatrelvir/ritonavir. Se ha completado un ensayo de fase 3.[848]

Bemnifosbuvir

Un antiviral oral de acción directa en fase de investigación. El bemnifosbuvir se dirige a la ARN polimerasa del SRAS-CoV-2 e inhibe, tanto la ARN polimerasa dependiente de ARN como la nucleotidiltransferasa. Actualmente, se está evaluando en el ensayo mundial SUNRISE-3, un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.[849] La Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE.UU. ha concedido la designación de vía rápida al bemnifosbuvir para el tratamiento del COVID-19.

Corticosteroides inhalados

Se cree que los corticoesteroides inhalados modulan las vías inflamatorias de las vías respiratorias altas y de la circulación tras una infección. Las guías de práctica clínica no recomiendan los corticosteroides inhalados para el tratamiento del COVID-19 salvo en el contexto de un ensayo clínico, ya que no hay evidencias suficientes para recomendar, ni desaconsejar su uso.[394][396][680] Los pacientes que estén recibiendo un corticosteroide inhalado por una afección subyacente deben continuar el tratamiento.[394] Una revisión de la Cochrane encontró que los corticosteroides inhalados (budesonida y ciclesonida) probablemente redujeron el punto final combinado de ingreso hospitalario o muerte y aumentaron la resolución de los síntomas iniciales al día 14 en personas con síntomas leves (evidencia de certeza moderada). Sin embargo, los corticoesteroides inhalados suponen una diferencia escasa o nula en la mortalidad por todas las causas a los 30 días, pero pueden disminuir la duración hasta la resolución de los síntomas (evidencia de baja certeza).[850]

Ácido acetilsalicílico

El ácido acetilsalicílico (y otros antiagregantes plaquetarios) no están recomendados actualmente por las guías de práctica clínica y las evidencias de su uso son contradictorias. El ensayo RECOVERY encontró que el ácido acetilsalicílico no se asociaba a una reducción de la mortalidad a los 28 días, ni a un menor riesgo de avance a ventilación o muerte, y sí a un mayor riesgo de episodios graves de sangrado.[851] Otros ensayos controlados aleatorizados tampoco han demostrado ningún beneficio con el ácido acetilsalicílico (en solitario o en combinación con rivaroxaban).[852][853] Sin embargo, los metanálisis han encontrado que el ácido acetilsalicílico puede reducir la mortalidad.[854][855] Se necesitan más ensayos controlados aleatorizados.

Antibióticos

Se han investigado la azitromicina y la tetraciclina para el tratamiento del COVID-19. Las guías de práctica clínica desaconsejan el uso de estos antibióticos para el tratamiento del COVID-19 en ausencia de otra indicación para su uso.[394][396] Una revisión de la Cochrane encontró que la azitromicina no redujo la mortalidad por todas las causas a los 28 días en pacientes hospitalizados, en comparación con la atención estándar en solitario (evidencia de alta certeza). Los pacientes hospitalizados con enfermedad moderada a grave no se beneficiaron de la azitromicina en términos de empeoramiento o mejoría clínica (evidencia de certeza moderada). La azitromicina no presentó ningún efecto beneficioso en el ámbito ambulatorio (evidencia de baja certeza).[856] El ensayo PRINCIPLE del Reino Unido encontró que el uso de la doxiciclina no se asoció con reducciones clínicamente significativas en el plazo de recuperación o en los ingresos hospitalarios o muertes en pacientes con sospecha de enfermedad en la comunidad que presentaban un alto riesgo de resultados adversos.[857]

Vitaminas, minerales y suplementos

La vitamina C, la vitamina D y el zinc se han mostrado prometedores en el tratamiento de las infecciones virales de las vías respiratorias.[858][859][860] Las guías de práctica clínica no recomiendan actualmente la vitamina C, la vitamina D o el zinc para el tratamiento del COVID-19, excepto como parte de un ensayo clínico, ya que no hay evidencias suficientes para recomendar o desaconsejar su uso.[394][396] Los metanálisis encontraron que las altas dosis de vitamina C reducían el riesgo de enfermedades graves y de mortalidad.[861][862] Sin embargo, estos resultados son incongruentes con otros metanálisis y necesitan corroborarse mediante más estudios a gran escala.[863][864] Una revisión de la Cochrane encontró que actualmente no hay evidencias suficientes para determinar los beneficios y los daños de los suplementos de vitamina D, y las evidencias son muy inciertas. Se observó una heterogeneidad clínica y metodológica sustancial de los estudios incluidos, principalmente debido a las diferentes estrategias de suplementación, formulaciones, estado de la vitamina D de los participantes y resultados informados.[865] Los metanálisis encontraron que la vitamina D podría estar asociada a una mejoría de los resultados clínicos, incluyendo la disminución del riesgo de ingreso en cuidados intensivos y de la mortalidad y que puede haber un papel potencial para la suplementación con vitamina D en la reducción de la gravedad de la enfermedad, pero señalaron que se requieren evidencias adicionales.[866][867][868][869][870][871] El National Institute for Health and Care Excellence del Reino Unido recomienda la administración de suplementos de vitamina D en adultos (incluidas las mujeres embarazadas y en periodo de lactancia), jóvenes y niños mayores de 4 años entre octubre y principios de marzo (y en otras épocas del año en función de la edad y el riesgo de deficiencia de vitamina D) para mantener la salud ósea y muscular, pero no recomienda la administración de suplementos para prevenir o tratar únicamente el COVID-19, excepto como parte de un ensayo clínico.[396][872] Los metanálisis han encontrado que la administración de suplementos de zinc puede estar asociada a un menor riesgo de mortalidad.[873][874] Una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos aleatorizados controlados encontraron que los ácidos grasos omega-3 pueden estar asociados con una menor mortalidad en pacientes hospitalizados, aunque el tamaño de la muestra fue pequeño.[875]

Probióticos

Los probióticos se han utilizado en diversas afecciones, incluidas las infecciones respiratorias. Una revisión sistemática y un metanálisis encontraron que los probióticos se asociaban a una reducción del 51% de los síntomas declarados, observándose una mejoría en la tos, la cefalea y la diarrea.[876] Los probióticos también pueden acortar la estancia hospitalaria y la mortalidad.[877][878] Sin embargo, es necesario seguir investigando.

Melatonina

La melatonina presenta propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, inmunomoduladoras y antivirales. Pequeños estudios han sugerido una mejoría de los síntomas y de los resultados clínicos.[879][880][881][882] Sin embargo, es necesario seguir investigando.

Trasplante de pulmón

El trasplante de pulmón se ha utilizado como terapia de rescate en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) asociado al COVID-19 que no se recuperan a pesar de la máxima asistencia ventilatoria, la oxigenación por membrana extracorpórea y una atención médica óptima. Entre agosto de 2020 y septiembre de 2021, se realizaron 214 trasplantes de pulmón en Estados Unidos (el 7% de los trasplantes de pulmón a nivel nacional). La supervivencia a los 3 meses de estos pacientes se acercó a la de los pacientes que se sometieron a un trasplante de pulmón por razones distintas al COVID-19.[883] En una serie de casos retrospectiva de 30 pacientes con SDRA asociado a COVID-19 que fueron sometidos a un trasplante de pulmón, la supervivencia fue del 100% (mediana de seguimiento de 351 días).[884]

Ensayos clínicos

Hay otros tratamientos en fase de ensayo clínico en todo el mundo. Se están llevando a cabo ensayos internacionales para identificar los tratamientos que pueden ser beneficiosos, como el ensayo Solidarity de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el ensayo de evaluación aleatorizada de la terapia COVID-19 (RECOVERY) del Reino Unido.

Tratamientos emergentes