Tratamientos emergentes

Introducción

Varios tratamientos para COVID-19 están en ensayos clínicos en todo el mundo. Global coronavirus COVID-19 clinical trial tracker external link opens in a new window No se han aprobado, ni demostrado tratamientos seguros y eficaces para el tratamiento de COVID-19, con la excepción del remdesivir, al que se le ha concedido una autorización de uso de emergencia en los Estados Unidos. Hay varios tratamientos que se están utilizando fuera de la etiqueta (uso de un medicamento autorizado para una indicación que no ha sido aprobada por un organismo nacional de normativa farmacéutica), sobre la base del uso compasivo o como parte de un ensayo aleatorizado controlado.[577][578] WHO: off-label use of medicines for COVID-19 external link opens in a new window Es importante señalar que puede haber efectos adversos graves asociados a estos fármacos y que estos efectos adversos pueden superponerse a las manifestaciones clínicas de COVID-19. Estos fármacos también pueden aumentar el riesgo de muerte en un paciente de edad avanzada o en un paciente con una afección de salud subyacente. Por ejemplo, la cloroquina/hidroxicloroquina, la azitromicina, el oseltamivir y el lopinavir/ritonavir pueden prolongar el intervalo QT y están todos potencialmente asociados con un mayor riesgo de muerte cardíaca.[579] También se deben tener en cuenta las interacciones farmacológicas y el/los medicamento/s actual/es del paciente (p. ej., los antivirales pueden interactuar con muchos fármacos, incluidos los anticoagulantes orales directos). La Organización Mundial de la Salud (OMS) y sus asociados han puesto en marcha el ensayo Solidarity, un estudio internacional de gran tamaño muestral para comparar cuatro tratamientos diferentes (norma local de atención más remdesivir, lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir más interferón beta, o hidroxicloroquina/cloroquina) en comparación con el estándar de cuidado local únicamente (que puede incluir otros tratamientos farmacológicos experimentales como parte del estándar de cuidado local).[580] En el Reino Unido se está llevando a cabo un ensayo nacional para identificar los tratamientos que pueden ser beneficiosos para las personas hospitalizadas con sospecha o confirmación de COVID-19. La evaluación aleatorizada del ensayo de la terapia COVID-19 (RECOVERY) está probando las siguientes opciones terapéuticas: lopinavir/ritonavir; dexametasona en dosis bajas; hidroxicloroquina; azitromicina; tociluzumab; y plasma para convalecientes. RECOVERY trial external link opens in a new window

Remdesivir

Un novedoso análogo de nucleósidos intravenosos, en fase de investigación, con amplia actividad antiviral que muestra actividad in vitro contra el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2). En los Estados Unidos, la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) ha emitido una autorización de uso de emergencia de remdesivir para el tratamiento del COVID-19 con sospecha o confirmado en adultos y niños hospitalizados con enfermedad grave (definida como pacientes con niveles bajos de oxígeno en sangre o que requieren de oxigenoterapia o un soporte respiratorio más intensivo como un ventilador mecánico).[581] Esta autorización se basa en los resultados preliminares de un ensayo aleatorizado controlado con placebo, de remdesivir en 1063 pacientes hospitalizados con COVID-19 grave, dirigido por el National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID). El estudio encontró que los pacientes que tomaban un curso de 10 días de remdesivir presentaban un tiempo de recuperación más rápido (es decir, definido como un paciente que ya no requiere ingreso hospitalario, o ingreso hospitalario que ya no requiere oxígeno o atención médica continua) en comparación con el placebo, con una mediana de tiempo de recuperación de 11 días frente a 15 días. Los resultados fueron significativos solo entre los pacientes que recibieron oxígeno. La tasa de mortalidad fue del 7.1% con el remdesivir, en comparación con el 11.9% con el placebo, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. La incidencia de los efectos adversos no fue significativamente diferente entre ambos grupos. Aunque el ensayo estaba en curso, el consejo de vigilancia de datos y seguridad recomendó a los miembros del equipo de ensayo del NIAID que no enmascararan los resultados, los que posteriormente decidieron hacerlos públicos.[582] A pesar de ello, las guías de práctica clínica de los National Institutes of Health recomiendan el uso de remdesivir para el tratamiento de COVID-19 en pacientes hospitalizados con enfermedad grave, definida como SpO₂ ≤94% en el aire ambiente (al nivel del mar), que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea. El grupo de guías de práctica clínica recomienda que los pacientes que no están intubados reciban 5 días de tratamiento; sin embargo, reconoce que algunos expertos pueden ampliar el curso del tratamiento a 10 días en los que están ventilados mecánicamente o en oxigenación por membrana extracorpórea, o en los que no responden adecuadamente después de 5 días. En los casos en que el suministro es limitado, se debe dar prioridad al remdesivir en los pacientes hospitalizados con COVID-19 que requieren oxígeno suplementario pero que no están ventilados mecánicamente y que no reciben oxigenación por membrana extracorpórea. El panel de guías de práctica clínica no emite una recomendación que recomiende o desaconseje el remdesivir para el tratamiento de COVID-19 leve o moderado, ya que no hay datos suficientes.[3] La Infectious Diseases Society of America recomienda el remdesivir sobre ningún tratamiento antiviral entre los pacientes hospitalizados con COVID-19 grave, con la misma duración de tratamiento que la recomendada anteriormente.[533] Se comprobó que un tratamiento de 5 días era tan seguro y eficaz como uno de 10 días en pacientes con enfermedad grave que no requieren ventilación; sin embargo, no se trataba de un ensayo controlado con placebo.[583] Los resultados preliminares de un ensayo abierto de fase 3 en pacientes con enfermedad moderada encontraron que un curso de 5 días dio lugar a una mayor mejora clínica en el día 11 en comparación con la atención estándar; sin embargo, aún no se han publicado los resultados completos.[584] Los primeros resultados de un ensayo con pacientes tratados con remdesivir sobre la base del uso compasivo indicaron que aproximadamente dos tercios de los pacientes mostraron signos de mejora clínica (el 68% de los pacientes tuvieron una mejora en las necesidades de apoyo de oxígeno); sin embargo, el estudio no incluía un brazo de control (tratamiento de referencia) y la mayoría de los pacientes informaron efectos adversos.[585] En un ensayo controlado aleatorizado (ECA) por placebo realizado en 240 pacientes hospitalizados con COVID-19 grave en China se comprobó que el remdesivir no estaba asociado con beneficios clínicos significativos; sin embargo, el ensayo no fue suficientemente amplio y, si bien mostró algunas tendencias no significativas de beneficio, no cumplió su criterio de evaluación primario.[586] Una revisión del National Institute for Health and Care Excellence sugiere que hay algún beneficio con remdesivir comparado con el placebo para reducir las medidas de soporte, incluyendo la ventilación mecánica y la reducción del tiempo de recuperación en pacientes con COVID-19 leve, moderado o severo que están en terapia de oxígeno. Sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la mortalidad y los efectos adversos graves.[587] El uso de remdesivir durante el embarazo parece seguro.[588] Entre los posibles efectos adversos figuran el aumento de las enzimas hepáticas y las reacciones relacionadas con la infusión (p. ej., hipotensión, náuseas, vómitos, sudoración, escalofríos). La FDA recomienda que no se utilice simultáneamente el remdesivir con la cloroquina o la hidroxicloroquina debido a las interacciones farmacológicas que pueden derivar en una reducción de la actividad antiviral del remdesivir, aunque esto no se ha observado en la práctica.[589] La Agencia Europea de Medicamentos ha recomendado que se conceda una autorización de comercialización condicional al remdesivir para el tratamiento de COVID-19 en adultos y niños de 12 años o más que presentan neumonía y que requieran oxigenoterapia.[590] Se han puesto en marcha unas medidas provisionales de gestión médica para definir el acceso rutinario a remdesivir en el tratamiento del COVID-19 en todo el Reino Unido a partir del 3 de julio.[591] Un ensayo de remdesivir inhalado está a punto de comenzar la fase 1 de los ensayos clínicos.

Cloroquina e hidroxicloroquina

La cloroquina y la hidroxicloroquina son fármacos orales que se han utilizado para la profilaxis y el tratamiento de la malaria, así como para el tratamiento de ciertas afecciones autoinmunitarias como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico. Ambos fármacos tienen actividad in vitro contra el SARS-CoV-2, y la hidroxicloroquina tiene una potencia relativamente mayor.[592][593] Se están probando en pacientes para el tratamiento y profilaxis de COVID-19. Los datos iniciales parecían prometedores, pero las evidencias hasta ahora son débiles y contradictorias.[594] En un pequeño ensayo controlado aleatorizado (ECA) se determinó que la hidroxicloroquina (con o sin azitromicina) era eficaz para reducir el transporte viral nasofaríngeo del SARS-CoV-2 en 3 a 6 días en la mayoría de los pacientes.[595] Sin embargo, este ensayo ha recibido criticas por sus limitaciones y los resultados de un ensayo similar no pudieron replicar estos hallazgos.[596][597] En otro ensayo realizado en 62 pacientes en China se determinó que la hidroxicloroquina puede acortar el tiempo de recuperación clínica (en cuanto a la resolución de la fiebre y la tos, y la mejora de la neumonía en las imágenes de tomografía computarizada); sin embargo, este estudio todavía no ha sido revisado por pares.[598] Los primeros resultados del mayor ensayo controlado aleatorizado realizado hasta la fecha con 150 personas en China revelaron que la tasa de conversión negativa general de 28 días no era significativamente diferente entre los pacientes que recibían hidroxicloroquina y los que recibían la atención estándar. Sin embargo, la adición de hidroxicloroquina condujo a una normalización más rápida de los niveles de la proteína C-reactiva y a la recuperación de la linfopenia de base, lo que puede ser importante. El tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas fue más corto en comparación con la atención estándar en el subgrupo de pacientes que no recibieron tratamiento antiviral en el análisis a posteriori. La tasa de efectos adversos fue mayor en el grupo de la hidroxicloroquina (siendo la diarrea el efecto adverso más común). Este estudio aún no ha sido revisado por pares y tiene varias limitaciones (p. ej., demora entre el inicio de los síntomas y el comienzo del tratamiento, inclusión de otras terapias antivirales en el grupo de atención estándar).[599] Según un estudio observacional de más de 1400 pacientes hospitalizados en Nueva York, la hidroxicloroquina no se asoció a un menor riesgo de intubación o muerte en comparación con los que no recibieron hidroxicloroquina y los autores concluyen que se necesitan más ensayos aleatorizados controlados.[600] En otro estudio de observación de 181 pacientes en cuatro centros de atención terciaria de Francia se comprobó que, en los pacientes con COVID-19 grave que requieren oxígeno, la hidroxicloroquina parecía no tener ningún efecto en la reducción de los ingresos a los cuidados intensivos o las muertes en el día 21 después del ingreso en el hospital.[601] Un análisis del registro multinacional del uso de hidroxicloroquina o cloroquina (con o sin un antibiótico macrólido) determinó que el uso de estos regímenes se asociaba independientemente con un mayor riesgo de mortalidad intrahospitalaria y de arritmias ventriculares; sin embargo, el estudio se ha retirado.[602] El estudio fue criticado por más de 140 científicos y médicos en una carta abierta a los autores en la que se enumeran numerosas preocupaciones sobre la validez del estudio.[603][604] Los resultados preliminares del ensayo RECOVERY del Reino Unido encontraron que la hidroxicloroquina no reduce el riesgo de muerte, ni mejora otros resultados en los pacientes hospitalizados y los investigadores han dejado de reclutar participantes en el brazo de hidroxicloroquina del ensayo.[605] Como consecuencia de ello, la OMS detuvo el brazo de la hidroxicloroquina del ensayo Solidarity el 17 de junio.[606] Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo encontró que la hidroxicloroquina no prevenía la infección sintomática cuando se utilizaba como profilaxis postexposición dentro de los cuatro días de exposición de riesgo moderado o alto; sin embargo, la gran mayoría de los participantes no pudieron acceder a las pruebas y el resultado se basó en la presencia de síntomas compatibles con el COVID-19 en lugar de un resultado positivo confirmado con pruebas moleculares.[607] A pesar de esos resultados negativos, recientemente un estudio observacional retrospectivo multicéntrico de más de 2500 pacientes en los Estados Unidos determinó que el tratamiento con hidroxicloroquina en solitario (y en combinación con azitromicina) se asociaba con una reducción de la mortalidad al tomar en cuenta los factores de riesgo.[608] Un ciclo de 5 días de hidroxicloroquina no redujo sustancialmente la gravedad de los síntomas en pacientes ambulatorios con COVID-19 temprano y leve probable o confirmado en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de casi 500 personas; sin embargo, sólo el 58% de los participantes recibieron la prueba del SARS-CoV-2.[609] En un ensayo aleatorizado controlado abierto de pacientes con enfermedad leve a moderada se observó que un ciclo de siete días de hidroxicloroquina (ya sea con azitromicina o sola) no producía mejores resultados clínicos, medidos por una escala ordinal de siete niveles a los 15 días, en comparación con la atención estándar, aunque el ensayo presentó varias limitaciones.[610] La hidroxicloroquina presenta efectos terapéuticos similares, pero menor número de efectos adversos, se considera segura en el embarazo y es más fácil de conseguir en algunos países.[611] Ambos fármacos deben utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes debido al riesgo de arritmias.[612] Es razonable realizar un ecocardiograma de referencia antes del tratamiento siempre que sea posible, en particular en los pacientes que están gravemente enfermos.[613] Las dosis más altas de cloroquina se han asociado con un mayor riesgo de prolongación del intervalo QT en comparación con las dosis más bajas, especialmente cuando se utilizan en combinación con otros fármacos que prolongan el intervalo QT.[614] Dado que tanto la cloroquina/hidroxicloroquina como la azitromicina pueden causar la prolongación del intervalo QT, se recomienda precaución al utilizar estos fármacos al mismo tiempo.[615][616] El riesgo de prolongación del intervalo QT y/o de taquicardia ventricular (incluyendo Torsades de Pointes) es mayor cuando estos fármacos se usan en combinación, en comparación con el riesgo asociado con cualquiera de los fármacos usados en solitario (0.6% frente a 1.5%).[617] En un estudio previo a la impresión (no sometido a revisión por pares) se encontró un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular a los 30 días cuando se añadió azitromicina a la hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19.[618] No se recomienda esta combinación, salvo en el contexto de un ensayo clínico.[3][533] Se recomienda precaución con el régimen de dosificación de la cloroquina debido al riesgo de intoxicación por cloroquina.[619] Las guías de práctica clínica de China e Italia recomiendan estos fármacos para el tratamiento de COVID-19; sin embargo, esto se basa en evidencia insuficiente.[620] En las guías de práctica clínica de la Surviving Sepsis Campaign y el National Institutes of Health se llegó a la conclusión de que no hay evidencias suficientes para ofrecer ninguna recomendación sobre el uso de estos fármacos en la unidad de cuidados intensivos.[505] Los National Institutes of Health recomiendan que no se utilice ninguno de los dos fármacos, excepto en un ensayo clínico, pero han suspendido sus ensayos clínicos.[3] La Infectious Diseases Society of America recomienda estos fármacos solo en el contexto de un ensayo clínico.[533] La American Thoracic Society recomienda que se pueda utilizar cualquiera de los dos fármacos en cada caso, siempre que el estado del paciente sea lo suficientemente grave como para justificar un tratamiento en proceso de investigación, los beneficios y los riesgos del tratamiento se discutan con el paciente, se recojan datos sobre los resultados y no haya escasez del fármaco.[559] La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha subrayado que hasta ahora no se ha demostrado la eficacia de estos fármacos en el tratamiento de COVID-19 y que solo deben utilizarse en el contexto de ensayos clínicos o de programas de uso de emergencia.[621] Sobre la base de los resultados del ensayo RECOVERY, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido ha dado instrucciones a los investigadores del Reino Unido que emplean hidroxicloroquina en ensayos clínicos para que suspendan el reclutamiento de más participantes, aunque la hidroxicloroquina podrá seguir utilizándose en ensayos para la prevención de COVID-19 en los profesionales de salud.[622] En los Estados Unidos, la FDA ha revocado su autorización de uso de emergencia para la cloroquina y la hidroxicloroquina porque considera que los posibles beneficios ya no superan los riesgos conocidos y potenciales.[623] Este recomienda que estos fármacos no se utilicen fuera del ámbito hospitalario o de un ensayo clínico debido al riesgo de que se produzcan arritmias, especialmente cuando se utilizan en combinación con la azitromicina.[624] Actualmente no hay evidencias sólidas de la eficacia de la hidroxicloroquina o la cloroquina en el tratamiento o la prevención de COVID-19.[625] Centre for Evidence-Based Medicine: hydroxychloroquine for COVID-19 – what do the clinical trials tell us? external link opens in a new window

Lopinavir/ritonavir

Un inhibidor de la proteasa antirretroviral oral actualmente aprobado para el tratamiento de la infección por el VIH. El lopinavir/ritonavir se ha utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de COVID-19. Los resultados de una serie de casos de pequeño tamaño muestral encontraron que la evidencia del beneficio clínico con lopinavir/ritonavir era equívoca.[626] En un ensayo aleatorizado controlado de 200 pacientes con enfermedad grave se determinó que el tratamiento con lopinavir/ritonavir más la atención estándar (es decir, oxígeno, ventilación no invasiva e invasiva, antibióticos, vasopresores, tratamiento renal de sustitución y oxigenación de la membrana extracorpórea, según sea necesario) no se asociaba con una disminución del tiempo hasta la mejoría clínica, en comparación con la atención estándar en solitario, y la mortalidad a los 28 días era similar en ambos grupos.[627] Los resultados preliminares del ensayo RECOVERY del Reino Unido encontraron que no existe ningún efecto beneficioso del lopinavir/ritonavir en pacientes hospitalizados con COVID-19. No hubo diferencias significativas en cuanto a la mortalidad a los 28 días, el riesgo de avance a la ventilación mecánica o la duración de la estancia hospitalaria entre los dos brazos de tratamiento (lopinavir/ritonavir frente a la atención habitual en solitario), y los resultados fueron coherentes en los diferentes subgrupos de pacientes.[628] El lopinavir/ritonavir puede aumentar el riesgo de bradicardia, especialmente en pacientes de edad avanzada y en estado crítico.[629] El lopinavir/ritonavir solo debe utilizarse en el contexto de un ensayo clínico.[3] Centre for Evidence-Based Medicine: lopinavir/ritonavir – a rapid review of effectiveness in COVID-19 external link opens in a new window

Plasma de convalecientes

El plasma de convalecientes proveniente de pacientes que se han recuperado de infecciones virales se ha utilizado como tratamiento en anteriores brotes de virus, incluidos el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), la gripe aviar y la infección por el virus del Ébola.[630] Se están llevando a cabo ensayos clínicos para determinar la seguridad y eficacia del plasma convaleciente que contiene anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19. En un ensayo aleatorizado controlado se comprobó que el plasma de convalescencia añadido al tratamiento estándar no mejoraba significativamente el tiempo de mejoría clínica en 28 días en los pacientes con enfermedades graves o que amenazaban su vida. Sin embargo, el ensayo se terminó antes de tiempo y puede que no haya tenido el poder suficiente para detectar una diferencia clínicamente importante.[631] Una revisión sistemática de cinco estudios reveló que el plasma convaleciente puede reducir la mortalidad en los pacientes gravemente enfermos, mostrar un efecto beneficioso en los síntomas clínicos y reducir la carga viral.[632] En los Estados Unidos, la FDA está facilitando el acceso al plasma convalescente COVID-19 para su uso en pacientes con infecciones de COVID-19 graves o de amenaza inmediata para la vida por medio del proceso de investigación de emergencia de nuevos fármacos en un solo paciente y ha publicado una guía para su uso. La FDA está animando a los pacientes que se han recuperado (resolución completa de los síntomas durante al menos 2 semanas antes de la donación; una prueba negativa de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa [RT-PCR] no es un requisito para la donación) a donar su plasma.[633][634][635] Actualmente no hay evidencias suficientes para recomendar a favor o en contra del uso de plasma convaleciente para el tratamiento de COVID-19.[3] La Infectious Diseases Society of America recomienda el plasma de convalecientes solo en el contexto de un ensayo clínico.[533] Los autores de una revisión rápida de la Cochrane no estaban seguros de si el plasma de convalescencia es beneficioso para los pacientes hospitalizados con COVID-19. Los estudios llevados a cabo eran de mala calidad y los resultados podían estar relacionados con el avance natural de la enfermedad, o con otros tratamientos que el paciente recibe. La información sobre los efectos adversos y las evidencias de seguridad de los pacientes con COVID-19 son limitadas y de muy bajo nivel de certeza.[636]

Inmunoglobulina intravenosa

Se está probando la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) en algunos pacientes con COVID-19.[5][637] En un estudio retrospectivo de 58 pacientes con COVID-19 grave se determinó que la IGIV, cuando se utiliza como tratamiento adyuvante en las 48 horas posteriores al ingreso, puede reducir el uso de la ventilación mecánica, disminuir la estancia en el hospital o en la unidad de cuidados intensivos y reducir la mortalidad a los 28 días; sin embargo, este estudio presentó varias limitaciones.[638] Actualmente, no hay evidencias suficientes para recomendar la IGIV para el tratamiento de COVID-19.[639] El panel de las guías de práctica clínica de los National Institutes of Health recomienda que no se utilice la IGIV no específica de la SARS-CoV-2 para el tratamiento de COVID-19, excepto en el contexto de un ensayo clínico.[3]

Tratamientos de anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales del SARS-CoV-2 pueden utilizarse para la profilaxis y el tratamiento del COVID-19.[640] Se están desarrollando anticuerpos neutralizantes monoclonales recombinantes, totalmente humanos, como el JS016 y el LY-COV555. Estos anticuerpos se unen al dominio de unión del receptor de la proteína del pico de superficie del SARS-CoV-2, que bloquea la unión del virus al receptor de superficie de la célula huésped de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2). Ambos tratamientos de anticuerpos han comenzado los estudios de fase 1.[641][642] Nuevas terapias de cóctel de multianticuerpos (p. ej., REGN-COV2) también se encuentran en ensayos clínicos para la profilaxis o el tratamiento.[643]

Antagonistas del receptor de la interleucina 6 (IL-6)

Los anticuerpos monoclonales antagonistas del receptor de interleucina-6 (p. ej., tocilizumab, sarilumab, siltuximab) se están ensayando en pacientes con COVID-19 para el tratamiento del síndrome de liberación de citocinas inducido por el virus. Estos fármacos ya están aprobados en algunos países para otras indicaciones. En un estudio retrospectivo de la cohorte se comprobó que la mejoría clínica y la mortalidad a los 28 días no eran estadísticamente diferentes al comparar el tocilizumab y el tratamiento estándar.[644] En otros estudios se determinó que el uso de tocilizumab se asociaba con una duración significativamente menor del soporte mediante vasopresores y que podía reducir el riesgo de ventilación mecánica no invasiva o de muerte en pacientes con enfermedad grave.[645][646] El tocilizumab se asoció con un riesgo de mortalidad un 45% menor, según un estudio de observación en una cohorte de pacientes ventilados mecánicamente, a pesar de estar asociado con un mayor riesgo de superinfección (principalmente debido a la neumonía asociada al ventilador). Los pacientes con superinfección no presentaban una tasa de mortalidad mayor, en comparación con los que no la tenían.[647] Los ensayos del sarilumab se han paralizado en los EE.UU. ya que el fármaco no alcanzó los principales criterios de evaluación finales primarios y secundarios. 

Anakinra

La anakinra, un inhibidor de la interleucina 1, se está probando en pacientes con COVID-19 para el tratamiento del síndrome de liberación de citocinas inducido por el virus. Ya se ha aprobado en algunos países para otros usos. El agregado de altas dosis de anakinra intravenosa a la ventilación no invasiva y a la atención estándar (que incluía hidroxicloroquina y lopinavir/ritonavir) en pacientes con COVID-19 con síndrome de dificultad respiratoria aguda de moderada a grave e hiperinflamación se asoció con una mayor tasa de supervivencia a los 21 días en un estudio retrospectivo de pequeño tamaño muestral.[648] En un pequeño estudio prospectivo de cohorte se determinó que la anakinra reducía significativamente la necesidad de ventilación mecánica invasiva y la mortalidad en pacientes con enfermedad grave.[649] En una pequeña serie de casos retrospectivos se comprobó que la anakinra podía ser beneficiosa en pacientes con síndrome de liberación de citocinas cuando se iniciaba pronto después del inicio de la insuficiencia respiratoria hipóxica aguda.[650] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health (NHS) afirma que actualmente no hay evidencias suficientes para recomendar o desaconsejar el uso de la anakinra para el tratamiento de COVID-19.[3] El National Institute for Health and Care Excellence en el Reino Unido afirma que no se dispone de evidencias para determinar si la anakinra es eficaz, segura o rentable para el tratamiento de adultos y niños con linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria desencadenada por el SARS-CoV-2 o un coronavirus similar.[651]

Mavrilimumab

El mavrilimumab, un factor estimulante de colonias de granulocitos –y macrófagos, se asoció con mejores resultados clínicos en comparación con la atención estándar en pacientes no ventilados mecánicamente con enfermedad grave e hiperinflamación sistémica en un estudio de cohorte prospectivo de un único centro.[652]

Inhibidores de la cinasa janus

Los inhibidores de la cinasa janus (p. ej., fedratinib, ruxolitinib, baricitinib) se encuentran actualmente en fase de ensayo clínico para el tratamiento del síndrome de liberación de citocinas asociado a COVID-19.[653][654][655] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health recomienda que no se utilicen inhibidores de la cinasa janus para el tratamiento de COVID-19, excepto en el contexto de un ensayo clínico.[3]

Tratamiento con células madre

Se está investigando la terapia con células madre para tratar a los pacientes con COVID-19 en ensayos clínicos. Se cree que las células madre mesenquimales pueden reducir los cambios patológicos que se producen en los pulmones e inhibir la respuesta inflamatoria inmunitaria mediada por las células.[656] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health recomienda que no se utilicen células madre mesenquimales para el tratamiento de COVID-19, excepto en el contexto de un ensayo clínico.[3]

La vacuna del Bacilo Calmette-Guerin (BCG)

La vacuna del Bacilo Calmette-Guerin (BCG) se está probando en algunos países para la prevención de COVID-19, incluso en profesionales de salud. Hay algunas evidencias de que la vacuna del BCG previene otras infecciones del tracto respiratorio en niños y personas mayores mediadas por la inducción de la memoria inmunológica innata.[657] Sin embargo, no hay evidencias que respalden su uso en COVID-19, y la OMS no lo recomienda para la prevención de COVID-19.[658]

Bemcentinib

Una molécula experimental de pequeño tamaño que inhibe la cinasa del AXL. El bemcentinib ha demostrado anteriormente una función en el tratamiento del cáncer, pero también se ha informado de que presenta actividad antiviral en modelos preclínicos, incluida la actividad contra el SARS-CoV-2. Es el primer candidato que ha sido seleccionado como parte del estudio Accelerating COVID-19 Research and Development (ACCORD) del Reino Unido. El ensayo multicéntrico, en fase 2, de la plataforma de aleatorización adaptativa tiene como objetivo evaluar la seguridad y la eficacia de múltiples candidatos.[659]

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II

Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, como el losartán, se están investigando como un posible tratamiento porque se cree que el receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2) es el principal sitio de unión del virus.[660][661][662] Sin embargo, algunos expertos creen que estos fármacos pueden empeorar el COVID-19 debido a la sobreexpresión de ACE2 en las personas que los toman. 

Otros antivirales

Se están probando otros fármacos antivirales (monoterapia y terapia combinada) en pacientes con COVID-19 (p. ej., oseltamivir, darunavir, ganciclovir, favipiravir, baloxavir marboxil, umifenovir, ribavirina, interferón, leronlimab).[663][664][665][666][667][668][669][670][671][672] No hay evidencias que apoyen el uso del umifenovir.[673] La triple terapia con interferón beta-1b, lopinavir/ritonavir y ribavirin ha sido probada en pacientes hospitalizados con COVID-19 en un pequeño ensayo aleatorizado de fase 2 de etiqueta abierta. Los pacientes que recibieron la triple terapia tuvieron un tiempo medio significativamente más corto para obtener un resultado negativo del hisopo nasofaríngeo en comparación con el grupo de control (lopinavir/ritonavir solamente). Los pacientes tenían una enfermedad leve a moderada en el momento de la inscripción.[674] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health recomienda que no se utilicen interferones para el tratamiento de pacientes graves o críticamente enfermos, excepto en el contexto de un ensayo clínico.[3]

Vitamina C

Los suplementos de vitamina C se han mostrado prometedores en el tratamiento de las infecciones virales.[675] Se está probando una alta dosis de vitamina C por vía intravenosa en algunos centros para el tratamiento de COVID-19 grave.[676] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health afirma que no hay datos suficientes para recomendar o desaconsejar la vitamina C.[3]

Vitamina D

En algunos estudios, la suplementación con vitamina D se ha asociado con un menor riesgo de infecciones respiratorias como la gripe.[677][678][679] Se está probando la vitamina D en pacientes con COVID-19.[680][681] Sin embargo, no hay evidencia para recomendar la vitamina D para la profilaxis o el tratamiento de COVID-19 por ahora.[682] El National Institute for Health and Care Excellence del Reino Unido afirma que, si bien no hay evidencias que respalden la toma de vitamina D específicamente para prevenir o tratar el COVID-19, sí recomienda que todas las personas tomen un suplemento de vitamina D a diario, de acuerdo con el consejo del gobierno del Reino Unido para mantener la salud ósea y muscular durante la pandemia, especialmente si no están recibiendo suficiente exposición a la luz solar como consecuencia de la protección frente a la exposición a la enfermedad o del confinamiento.[683] El panel de guías de práctica clínica de los National Institutes of Health afirma que no hay datos suficientes para recomendar o desaconsejar la vitamina D.[3]

Probióticos

Hay evidencia emergente de que la disbiosis intestinal puede tener un papel en la patogénesis de COVID-19.[308][309][310] Los probióticos pueden representar un enfoque complementario para la prevención o el tratamiento de los daños o la inflamación de la mucosa mediante la modulación de la microbiota intestinal; sin embargo, es necesario seguir investigando.[684]

Medicina tradicional china

La medicina tradicional china se está utilizando en pacientes con COVID-19 en China, de acuerdo con las guías de práctica clínica locales y como parte de los ensayos clínicos.[685]

Oxígeno hiperbárico

Las pruebas preliminares sugieren que el tratamiento con oxígeno hiperbárico se ha utilizado con éxito para tratar a pacientes deteriorados y gravemente hipoxémicos con COVID-19 grave.[686][687] Actualmente, los ensayos clínicos están reclutando.[688][689]

Óxido nítrico

Los estudios indican que el óxido nítrico puede ayudar a reducir la infección de las vías respiratorias al inactivar los virus e inhibir su replicación en las células epiteliales.[690] La FDA ha aprobado una solicitud de fármaco de investigación para el óxido nítrico inhalado que se estudiará en un estudio de fase 3 de hasta 500 pacientes con COVID-19. Actualmente otros estudios están reclutando.

Aviptadil

Una forma sintética de péptido intestinal vasoactivo (también conocido como RLF-100) ha recibido la designación de vía rápida por la FDA para el tratamiento del daño pulmonar agudo/síndrome de dificultad respiratoria aguda asociado con el COVID-19. Las formulaciones intravenosas e inhaladas están actualmente en la fase 2 y 3 de ensayos clínicos en los Estados Unidos.[691][692]

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