Etiologia

O diabetes do tipo 2 geralmente se apresenta em um contexto de predisposição genética e é caracterizado por resistência insulínica e uma deficiência relativa de insulina. A resistência insulínica é agravada pelo envelhecimento, pelo sedentarismo, e pelo sobrepeso (índice de massa corporal [IMC] de 25.0 a 29.9 kg/m²) ou obesidade (IMC ≥30 kg/m²).

Os outros fatores de risco importantes para o diabetes do tipo 2 incluem o diabetes gestacional, hiperglicemia não diabética, síndrome do ovário policístico, hipertensão, dislipidemia, doença cardiovascular e estresse crônico. A etnia desempenha um papel importante: no Reino Unido, o diabetes do tipo 2 é mais comum nas pessoas de origem africana, afro-caribenha e do sul da Ásia, provavelmente devido a uma interação entre dieta, estilo de vida e fatores genéticos.[34][35][36][37]​ Os outros fatores de risco incluem a insônia, a depressão, o transtorno do espectro autista, o uso de estatinas, o tabagismo e o consumo de cafeína.[38][39][40]

Nas pessoas com pré-diabetes/diabetes e obesidade, a perda de peso pode reduzir a resistência insulínica e retardar o início do diabetes ou diminuir sua gravidade, reduzindo assim o risco de complicações em longo prazo.

A resistência insulínica afeta principalmente o fígado, os músculos e o tecido adiposo, e é caracterizada por alterações complexas na função dos receptores celulares, na atividade da glicoquinase intracelular, e em outros processos metabólicos intracelulares.[41] A complexidade e a heterogeneidade dessas anormalidades sugerem que o que atualmente é classificado como diabetes do tipo 2 pode, na verdade, representar um grupo maior de condições relacionadas que aguardam uma definição mais precisa.

Fisiopatologia

No diabetes do tipo 2, a secreção de insulina torna-se insuficiente para atender à demanda aumentada causada pela resistência insulínica.[10] Inicialmente, aumentos adaptativos na massa e na função das células beta ajudam a manter a homeostase da glicose. No entanto, quando a compensação funcional das células beta se torna insuficiente, a metabolização prejudicada da glicose leva a uma hiperglicemia persistente, a qual danifica ainda mais as células beta. O aumento da carga de trabalho das células beta resulta em exaustão funcional, possível desdiferenciação e, por fim, morte das células beta.[10]​ Estima-se que a função das células beta esteja reduzida em cerca de 50% a 80% no momento do diagnóstico do diabetes tipo 2, o que reforça a importância de se preservar e restaurar a função das células beta como um objetivo terapêutico fundamental.[10]

Embora a resistência insulínica nos músculos e no fígado, juntamente com a falência das células beta, representem os três mecanismos principais do diabetes do tipo 2, vários outros órgãos contribuem para a fisiopatologia da intolerância à glicose.[42] Eles incluem:[42]

  • Tecido adiposo: lipólise acelerada

  • Trato gastrointestinal: deficiência de ou resistência à incretina

  • Células alfa pancreáticas: hiperglucagonemia

  • Rins: maior reabsorção da glicose

  • Cérebro: resistência insulínica central

Em 2009, DeFronzo denominou coletivamente esses mecanismos de "Octeto Sombrio".[42]

As complicações vasculares são a principal causa de morbidade e mortalidade nas pessoas que vivem com diabetes. Elas decorrem de interações entre anormalidades metabólicas sistêmicas, como hiperglicemia, dislipidemia, moduladores genéticos e epigenéticos, e respostas teciduais locais a metabólitos tóxicos.[43]​ Os mecanismos precisos que ligam a hiperglicemia aos danos microvasculares e macrovasculares ainda não estão totalmente compreendidos, mas diversas vias bioquímicas estão envolvidas, incluindo:[43]

  • Glicação não enzimática e a formação de produtos finais da glicação avançada

  • Excesso de espécies reativas de oxigênio e estresse oxidativo

  • Estresse do retículo endoplasmático

  • Ativação das vias do poliol e da diacilglicerol-proteína quinase C (PKC)

  • Estimulação da fosfatase-1 contendo o domínio de homologia Src-2 (SHP-1)

  • Ativação dos sistemas renina-angiotensina e calicreína-bradicinina

Em conjunto, as alterações intracelulares e extracelulares induzidas pela hiperglicemia alteram a transdução de sinais e a expressão gênica, levando a disfunção celular e lesão tecidual.[43]

Um conceito unificador propõe que o diabetes, a hipertensão, a dislipidemia e a obesidade constituem uma síndrome metabólica que predispõe à doença coronariana, ao AVC e à doença arterial periférica.[41][44][45]​​​ Entretanto, essa teoria não é universalmente aceita como sendo clinicamente mais útil que a avaliação dos fatores de risco cardiovasculares em cada indivíduo.[46][47]​​

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