Abordagem

O manejo do diabetes do tipo 2 envolve uma série de intervenções comportamentais e farmacológicas para prevenir ou protelar complicações e otimizar a qualidade de vida.[88]​ O manejo do diabetes, antes focado principalmente na glicemia, passou a adotar uma abordagem mais holística e modificadora da doença (incluindo o controle do peso e a redução dos riscos cardiovasculares e renais).

O manejo deve ser individualizado, levando em consideração as necessidades e circunstâncias do paciente, com as metas glicêmicas discutidas e acordadas em conjunto com ele. Modificações alimentares e no estilo de vida são componentes essenciais de primeira linha no manejo. Ofereça informações estruturadas ao pacientes (e/ou seus familiares ou cuidadores) no momento ou logo após o diagnóstico, com reforço e revisão anuais.[34]

  • A educação contínua sobre automanejo por um enfermeiro ou nutricionista especialista em diabetes promove o autocuidado com o diabetes e dá suporte a mudanças de estilo de vida benéficas.[34][147][148][149]​​​​

  • Isso requer o fornecimento de educação nutricional geral e sobre um estilo de vida saudável, bem como um plano individualizado de nutrição e exercícios físicos com base em uma avaliação inicial e em metas de tratamento acordadas.

  • Intervenções que melhoram o automanejo podem reduzir o desconforto do diabetes significativamente.[150]

Os cuidados de adultos com diabetes do tipo 2 devem incluir o controle imediato de todos os fatores de risco cardiovascular importantes para atingir metas individualizadas. Além do controle da glicose, isso inclui o abandono do hábito de fumar, o controle da pressão arterial e dos lipídios, a consideração da terapia antiagregante plaquetária em pacientes com alto risco de doença cardiovascular (DCV) e medidas para reduzir a progressão da doença renal relacionada ao diabetes.[34][122]​​​​​​[151]​​

Os agentes anti-hiperglicêmicos são componentes essenciais no tratamento do diabetes do tipo 2. A escolha do medicamento deve basear-se em fatores como as circunstâncias clínicas e preferências do paciente; a eficácia do medicamento em termos de resposta metabólica e, principalmente, proteção cardiovascular e renal; e sua segurança, tolerabilidade e requisitos de monitoramento.[34] Além disso, devem ser dadas considerações especiais aos pacientes com diabetes do tipo 2 e doença renal crônica, como o uso de um inibidor da ECA ou um antagonista do receptor de angiotensina II e, quando apropriado, um inibidor da proteína cotransportadora de sódio e glicose 2 (SGLT2) na presença de albuminúria clinicamente significativa.[34] Em pacientes com albuminúria persistente apesar do bloqueio otimizado do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) (e terapia com inibidor de SGLT2, quando apropriado), considere o uso de finerenona, de acordo com as diretrizes locais ou com a opinião de um especialista.[152]

Cuidados individualizados

Adote uma abordagem individualizada para o tratamento, adaptada às necessidades e circunstâncias específicas de cada paciente. Em relação ao paciente, leve em consideração:[34] 

  • Preferências pessoais

  • Comorbidades

  • Riscos da polimedicação

  • Capacidade de se beneficiar de intervenções em longo prazo

  • Deficiências (por exemplo, comprometimento visual)

Isso é particularmente importante em um contexto de multimorbidade.[34]

Discuta e defina em conjunto com o paciente uma meta individual de hemoglobina glicada (HbA1c).[34] Verifique os protocolos locais e consulte um especialista, se necessário. Considere flexibilizar o nível alvo de HbA1c caso a caso, se apropriado, com atenção especial para adultos idosos ou frágeis (veja abaixo).[34] Encoraje o paciente a atingir o seu objetivo e mantê-lo, a menos que quaisquer efeitos adversos resultantes (incluindo hipoglicemia) ou o esforço necessário para atingir os seus objetivos prejudiquem a sua qualidade de vida.[34]

Utilize cada consulta de revisão para reavaliar as necessidades e circunstâncias do paciente e considere a possibilidade de suspender medicamentos que não estejam proporcionando benefícios claros.[34]

Procure fazer uma avaliação rotineira da fragilidade sempre que examinar um idoso com diabetes.[124][125][126] Use uma ferramenta validada (por exemplo, o Índice de Fragilidade eletrônico [eFI], o escore de fragilidade Rockwood ou Timed Up and Go) para confirmar a suspeita clínica de fragilidade.[125][126] Os pacientes frágeis precisam de uma abordagem personalizada para o tratamento; a redução da terapia é tão importante quanto a intensificação. Especificamente, tenha em mente que:[124] 

  • Frequentemente, as metas glicêmicas recomendadas para um bom controle em pessoas jovens em boa forma são muito rígidas para os pacientes idosos frágeis.[124][125] Verifique seus protocolos locais e considere consultar um especialista.

  • Os esquemas de medicamentos mais adequados para um paciente frágil, incluindo a escolha do medicamento e a dose ideal, precisarão de consideração cuidadosa.[124] "Comece devagar e avance devagar" ao dosar e ajustar medicamentos em idosos frágeis.[124] Equilibre o benefício pretendido do tratamento com o risco de efeitos adversos do tratamento.[153]

Na prática, a menos que receba orientação em contrário de uma necessidade clínica ou esquema de dosagem específicos, aguarde de 3 a 6 meses para avaliar o impacto de qualquer intervenção que busque melhorar o controle glicêmico, seja farmacológica ou não farmacológica. Tenha em mente que esse período será influenciado por fatores individuais do paciente e pelos níveis basais de glicose no sangue. Considere cuidadosamente o risco que a HbA1c do paciente representa e, se necessário, adote intervenções mais intensivas com maior rapidez.

Modificação do estilo de vida

Estudos demonstraram que a adesão a um estilo de vida saudável (incluindo uma dieta saudável, atividade física regular, não fumar, consumo moderado de bebidas alcoólicas e atingir ou manter um peso saudável) está associada à redução da mortalidade em pessoas com diabetes do tipo 2.[80]

Modificação do estilo de vida: conselhos alimentares

As orientações nutricionais devem ser personalizadas para cada paciente e fornecidas por um profissional da saúde com experiência e competências específicas em nutrição.[34]

O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) do Reino Unido e a European Association for the Study of Diabetes (EASD) recomendam que as pessoas com diabetes do tipo 2 sigam as mesmas orientações de alimentação saudável que a população em geral.[34][77] Em particular, incentive o paciente a:[34][77]

  • Incluir fontes de carboidratos minimamente processadas, ricas em fibras, com baixo índice glicêmico (por exemplo, frutas, vegetais, nozes, sementes, grãos integrais e leguminosas).

  • Consumir laticínios com baixo teor de gordura e peixes oleosos

  • Limitar o consumo de alimentos ricos em gorduras saturadas e trans

  • Minimizar o consumo de carnes vermelhas e processadas, sódio, bebidas açucaradas e grãos refinados

Ofereça recomendações individualizadas sobre ingestão de carboidratos, consumo de bebidas alcoólicas e padrões alimentares.[34] Reduzir o risco de hipoglicemia é particularmente importante para pessoas que usam insulina ou secretagogos de insulina.[34]

  • Incentive a limitação do consumo de açúcares livres ou adicionados a menos de 10% da ingestão total de energia.[77] Adoçantes não nutritivos podem ser usados para substituir açúcares em alimentos e bebidas.[58][77] Embora a substituição limitada de alimentos que contenham sacarose por outros carboidratos em um plano alimentar seja aceitável, aconselhe os pacientes a evitarem o consumo excessivo de energia no geral.[34]

  • A ingestão de fibra alimentar deve ser de pelo menos 35 g/dia, sendo considerados alimentos enriquecidos com fibras e suplementos de fibras quando não for possível obter uma ingestão suficiente apenas com a dieta.[77]

  • Desencoraje o consumo de alimentos comercializados especificamente para pessoas com diabetes.[34]

  • Existe um debate em curso sobre o papel potencial das dietas com baixo teor de carboidratos em pessoas com diabetes do tipo 2, particularmente no que diz respeito à sustentabilidade em longo prazo e aos desfechos cardiovasculares. As evidências sugerem que dietas com baixo teor de carboidratos podem ser seguras e eficazes em curto prazo para o controle de peso, a melhora do controle glicêmico e a redução de alguns fatores de risco cardiometabólicos.[154] Uma metanálise não encontrou nenhuma diferença nos efeitos de redução da glicose, peso ou níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) entre dietas com baixo e alto teor de carboidratos a 1 ano ou mais.[155] Outra metanálise concluiu que existem evidências de qualidade moderada a baixa de que alguns pacientes podem alcançar a remissão do diabetes do tipo 2 seguindo uma dieta com baixo teor de carboidratos por 6 meses.[156] A EASD não recomenda as dietas cetogênicas com teor de carboidratos muito baixo.[77] A American Diabetes Association (ADA) recomenda considerar uma redução na ingestão total de carboidratos em adultos para melhorar o controle glicêmico, observando que isso pode ser alcançado de forma eficaz limitando o consumo de alimentos processados.[58] A ADA também destaca que o grau ideal de restrição de carboidratos e seus efeitos cardiovasculares em longo prazo permanecem incertos, e que padrões alimentares com muito baixo teor de carboidratos devem ser evitados em pessoas que tomam inibidores de SGLT2 devido ao risco de cetoacidose.[58]

  • Diversos padrões alimentares que incorporam esses princípios são recomendados pela EASD, incluindo as dietas mediterrânea, nórdica e vegetariana/vegana.[77] A European Society of Cardiology (ESC) recomenda padrões alimentares mediterrâneos ou à base de plantas, com alto teor de gorduras insaturadas, para reduzir o risco cardiovascular.​[122] Há cada vez mais evidências de que as dietas mediterrânea e vegetariana/vegana melhoram a glicemia e diversos fatores de risco cardiometabólicos em pessoas com diabetes do tipo 2, enquanto a dieta nórdica demonstrou melhorar o índice de massa corporal (IMC) e outros fatores de risco cardiometabólicos.[77][157][158][159] No entanto, é preciso cuidado para evitar a exclusão em longo prazo de nutrientes importantes, especialmente com padrões alimentares mais restritivos.

  • Não existem evidências suficientes para recomendar o uso rotineiro de suplementos fitoterápicos ou preparações de micronutrientes (por exemplo, canela, curcumina [um polifenol encontrado na cúrcuma], cromo, aloe vera) para melhorar o controle glicêmico em pessoas com diabetes.[58]

Para pacientes com sobrepeso, o NICE recomenda uma meta inicial de perda de peso de 5% a 10% do peso corporal.[34] A perda de peso de >5% em adultos com sobrepeso ou obesidade está associada a melhora no controle glicêmico, nos níveis de lipídios e na pressão arterial.[122]

  • Programas de perda de peso que combinam alimentação saudável e atividade física para criar um deficit energético podem levar à remissão do diabetes do tipo 2 em alguns indivíduos.[77][81][160][161][162]​​​​​[163]

  • A EASD recomenda considerar um programa de substituição total da dieta de baixa energia (por exemplo, 3500 kJ/dia [840 kcal/dia] durante 12-20 semanas), administrado por profissionais da saúde treinados, com ajuste cuidadoso dos medicamentos hipoglicemiantes e anti-hipertensivos.[77]​ Essa abordagem pode alcançar a perda de peso de 10% a 15% (ou mais) frequentemente necessária para induzir a remissão do diabetes do tipo 2.

  • Certifique-se de que quaisquer abordagens alimentares destinadas a criar um deficit energético sejam acompanhadas de apoio (por exemplo, de um nutricionista) e acompanhamento adequado para ajudar as pessoas a manter a perda de peso em longo prazo.[160] Aconselhe as pessoas a evitarem dietas restritivas e nutricionalmente desequilibradas, pois estas são ineficazes em longo prazo e podem ser prejudiciais.[160]

  • Apoie o paciente com estratégias baseadas em evidências para alcançar e manter a perda de peso. Uma variedade de tipos de dieta e composições de macronutrientes podem ser utilizadas com o devido acompanhamento profissional, desde que estejam de acordo com as recomendações alimentares gerais.[77] Isso pode incluir fórmulas nutricionais completas de baixa energia. No entanto, a EASD não recomenda dietas com alto teor de carboidratos ou dietas cetogênicas com muito baixo teor de carboidratos.[77]

  • Considere dietas de baixa energia (800-1200 quilocalorias por dia) para pessoas com diabetes do tipo 2 e obesidade, mas apenas como parte de uma estratégia abrangente de controle de peso com acompanhamento contínuo de um nutricionista.[160] Certifique-se de que essas dietas sejam nutricionalmente completas e não sejam utilizadas por mais de 12 semanas.[160] Deixe claro que essas não são estratégias de controle de peso em longo prazo e devem ser seguidas por um controle contínuo da ingestão de energia e atividade física adequada ao longo da vida. Ao final do programa, forneça orientações sobre como reintroduzir uma variedade maior de alimentos para dar suporte na manutenção da perda de peso em longo prazo.[160]

    • O National Health Service (NHS) da Inglaterra oferece um tratamento de substituição alimentar total com baixas calorias para pessoas que vivem com diabetes do tipo 2 e obesidade ou sobrepeso. Este programa "Caminho para a Remissão do Diabetes do Tipo 2" baseia-se em pesquisas que mostram que uma dieta especialmente formulada, com duração de 3 meses, composta por produtos de substituição alimentar total, incluindo sopas e shakes, seguida de apoio para um estilo de vida saudável, ajudou pessoas com diabetes do tipo 2 e obesidade ou sobrepeso a perder mais de 10 kg, melhorar os níveis de glicemia, reduzir a medicação relacionada ao diabetes e, em quase metade dos participantes, alcançar a remissão do diabetes do tipo 2. Para serem elegíveis, os pacientes devem ter recebido o diagnóstico de diabetes do tipo 1 nos últimos 6 anos e ter um IMC superior a 27 kg/m² (25 kg/m² se pertencerem a grupos étnicos negros, asiáticos ou outros). NHS England: NHS type 2 diabetes Path to Remission programme Opens in new window​ 

Modificação do estilo de vida: atividade física

Integre orientações alimentares a um plano personalizado de manejo do diabetes que também aborde outros fatores de estilo de vida, incluindo o aumento da atividade física e o apoio ao controle do peso.[52][58]​​​​​​​​​​​​​​[160][164]​ Uma revisão sistemática e metanálise descobriu que mesmo níveis de atividade física abaixo dos recomendados estavam associados a uma menor incidência de complicações relacionadas ao diabetes.[165]

Incentive o paciente a:[58][160]

  • Reduzir o comportamento sedentário e a ser fisicamente mais ativo.

    • A ADA recomenda que o tempo prolongado sentado seja interrompido pelo menos a cada 30 minutos com breves períodos de atividade física.

  • Incorporar atividades físicas em sua vida diária (por exemplo, caminhada rápida, jardinagem, ciclismo, subir escadas) e considerar outras atividades, como natação, definição de metas de passos ou participação em programas de exercícios supervisionados.

  • Fazer de 45-60 minutos de atividade física de intensidade moderada por dia para ajudar a prevenir a obesidade, principalmente se a ingestão de energia não for reduzida.

    • Pessoas com obesidade que alcançaram a perda de peso podem precisar de 60-90 minutos de atividade física por dia para ajudar a evitar novo ganho de peso.

Quando não houver contraindicações, a ADA recomenda pelo menos 150 minutos por semana de exercícios aeróbicos de intensidade moderada a vigorosa, e a ESC recomenda pelo menos 150 minutos por semana de exercícios aeróbicos de intensidade moderada, ou 75 minutos por semana de intensidade vigorosa (o que, segundo a ADA, pode ser suficiente para indivíduos mais fisicamente aptos).[58]​​[122]​​​ Eles também recomendam exercícios de resistência pelo menos duas vezes por semana (desde que não haja contraindicações) para obter benefícios adicionais.[58][122]​​​ Ambas as organizações enfatizam a importância de incentivar qualquer aumento na atividade física acima da linha basal (por exemplo, caminhada, jardinagem, tarefas domésticas, ioga, dança, natação), mesmo que as metas recomendadas não sejam atingidas.[58][122]​ A ADA também recomenda exercícios de flexibilidade e equilíbrio de 2-3 vezes por semana para idosos, como ioga ou tai chi.[58]

A ESC fornece recomendações adicionais para pessoas com diabetes do tipo 2:[122]

  • As intervenções de exercícios devem ser adaptadas a qualquer comorbidade e/ou complicação do diabetes (por exemplo, fragilidade, neuropatia, retinopatia).

  • Considere intervenções baseadas na teoria comportamental (por exemplo, estabelecer metas) para incentivar a prática de exercícios.

  • O uso de intervenções estruturadas com exercícios para os pacientes com DCV estabelecida para melhorar o controle metabólico, a capacidade de exercício e a qualidade de vida, e redução dos eventos cardiovasculares.

    • Em pacientes com DCV estabelecida, recomenda-se a realização de um teste ergométrico antes de iniciar um programa estruturado.

Modificação do estilo de vida: abandono do hábito de fumar

O tabagismo é um importante fator de risco cardiovascular modificável em pessoas com diabetes do tipo 2. Se o paciente fuma, dê conselhos sobre como abandonar o hábito de fumar e informações sobre como acessar os serviços para o abandono do hábito de fumar.[34][166]​​ A ESC recomenda considerar terapias farmacológicas (por exemplo, terapia de reposição de nicotina, vareniclina, bupropiona) juntamente com aconselhamento para melhorar a taxa de sucesso do abandono do hábito de fumar.[122]

Modificação do estilo de vida: saúde do sono

A ADA recomenda o rastreamento da saúde do sono, incluindo sintomas de distúrbios do sono, interrupções do sono relacionadas a sintomas ou necessidades de manejo do diabetes e preocupações com o sono.[58]​ Considere encaminhar o paciente a um especialista em sono, quando apropriado.[58] A obesidade e o diabetes aumentam o risco de apneia do sono, e a falta de sono pode afetar negativamente o controle glicêmico.[58]​ Aconselhe pessoas com diabetes a adotarem rotinas que promovam o sono, como manter um horário de sono consistente e limitar a ingestão de cafeína à tarde.[58]

Manejo do risco cardiovascular

O manejo do risco cardiovascular é um componente central do cuidado para adultos com diabetes do tipo 2, visto que a DCV continua sendo a principal causa de morbidade e mortalidade nessa população. Além do controle glicêmico, o manejo proativo de fatores de risco modificáveis, particularmente a pressão arterial e os lipídios, é essencial para reduzir as complicações cardiovasculares em longo prazo. A consideração da terapia antiagregante plaquetária também faz parte da redução do risco cardiovascular, embora as recomendações variem entre as diretrizes; portanto, as decisões devem ser individualizadas e orientadas por protocolos locais.

Manejo do risco cardiovascular: pressão arterial (PA)

Consulte seus protocolos locais. As diretrizes diferem em relação às metas recomendadas de PA para as pessoas com diabetes do tipo 2.

  • Nas pesquisas EUROASPIRE (EAIV 2012/13 e EAV 2016/17), 80% dos homens e 87% das mulheres com diabetes também tinham história de hipertensão.[122] 

  • O controle ideal da PA reduz o risco de complicações microvasculares e macrovasculares.[122] 

O NICE recomenda a manutenção da PA através de mudanças de estilo de vida e/ou tratamento medicamentoso, visando atingir as seguintes metas:[117]​​

  • Abaixo de 135/85 mmHg para adultos com <80 anos, com base no monitoramento ambulatorial ou domiciliar da PA (ou <140/90 mmHg com base na PA clínica)

  • Abaixo de 145/85 mmHg para pacientes com ≥80 anos, com base no monitoramento ambulatorial ou domiciliar da PA (ou <150/90 mmHg com base na PA clínica)

  • Abaixo de 130/80 mmHg (PA clínica) para pacientes com DRC e relação albumina/creatinina (RAC) ≥70 mg/mmol; abaixo de 140/90 mmHg (PA clínica) para aqueles com DRC e RAC <70 mg/mmol.

Embora o NICE recomende o uso do julgamento clínico para pacientes frágeis ou com múltiplas morbidades, seu comitê de diretrizes para hipertensão não encontrou evidências de que pessoas com diabetes do tipo 2 precisem de metas de pressão arterial diferentes daquelas sem diabetes.[117] Isso significa que as metas de PA recomendadas são as mesmas para adultos com ou sem diabetes do tipo 2.[117] O NICE também recomenda que essas mesmas metas se apliquem a pessoas com e sem DCV.[117]

O NICE destaca a importância de medir a PA tanto em pé quanto deitado/sentado, pois pessoas com diabetes do tipo 2 apresentam aumento do risco de hipotensão postural:[117] 

  • A hipotensão postural é definida como uma queda na PA sistólica ≥20 mmHg (ou diastólica ≥10 mmHg) após permanecer em posição ortostática por, pelo menos, 1 minuto.

  • Caso detectada, considere e trate as causas reversíveis (por exemplo, tratamentos medicamentosos, desidratação) e meça a PA futuramente com o paciente em posição ortostática.

  • Encaminhe para avaliação especializada se os sintomas persistirem apesar do tratamento, ou se os achados permanecerem inconclusivos.

  • Se o paciente apresentar uma queda postural significativa na PA ou sintomas de hipotensão postural (por exemplo, quedas, tontura postural), o NICE recomenda tratar a hipertensão até se atingir uma meta com base em medições na posição ortostática.

A diretriz de 2023 da ESC sobre o manejo da DCV no diabetes recomendam uma abordagem individualizada para tratar a hipertensão:[122] 

  • Em pessoas com <65 anos: a meta é uma PA sistólica (PAS) de 130 mmHg, e <130 mmHg, se tolerada (mas não inferior a 120 mmHg).

  • Em idosos (com >65 anos): meta de PAS de 130-139 mmHg.

  • Considerar PAS <130 mmHg em pacientes com risco particularmente elevado de AVC, se tolerado.

Independentemente da meta específica de PA, a maioria das pessoas precisará tanto de mudanças de estilo de vida quanto de terapia medicamentosa anti-hipertensiva para atingir o controle da PA. A redução da ingestão de sódio (<100 mmol/dia) e uma dieta rica em frutas, vegetais e laticínios com baixo teor de gordura demonstraram melhorar o controle da PA.[122] Essa modificação do estilo de vida é recomendada pela ESC, juntamente com a moderação no consumo de bebidas alcoólicas, o aumento da atividade física e a perda de peso, quando apropriado.[122]

No Reino Unido, o NICE recomenda uma abordagem gradual ao tratamento farmacológico da hipertensão em pessoas sem DRC, ou com DRC e uma RAC de ≤30 mg/mmol (categorias A1 e A2 de RAC), como se segue.[117][119]​​​​​ Para recomendações sobre a escolha do agente hipertensivo em pessoas com DRC e uma RAC >30 mg/mmol (categoria A3 ou superior de RAC), consulte "Considerações farmacoterapêuticas específicas para pacientes com DRC" abaixo. 

Etapa 1

  • Ofereça um inibidor da ECA ou um antagonista do receptor de angiotensina II.

    • Se um inibidor da ECA não for tolerado, ofereça um antagonista do receptor de angiotensina II.

    • Não combine um inibidor da ECA com um antagonista do receptor de angiotensina II.

    • Ofereça o uso de um antagonista do receptor de angiotensina II em preferência de um inibidor da ECA se o paciente for de origem negra africana ou afro-caribenha.

Etapa 2

Se a hipertensão permanecer descontrolada:

  • Revise e dê suporte a adesão à farmacoterapia.

  • Intensifique para a terapia dupla ao oferecer a escolha de um dos seguintes medicamentos em associação com o tratamento da etapa 1:

    • Bloqueador de canais de cálcio ou

    • Diurético tiazídico.

Etapa 3

Antes de intensificar o tratamento, verifique a adesão do paciente e assegure-se de que as doses estejam otimizadas.

Caso a PA permaneça descontrolada, ofereça terapia tripla com:

  • Um inibidor da enzima conversora da angiotensina (IECA) ou antagonista do receptor de angiotensina II e

  • Um bloqueador de canais de cálcio e

  • Diurético tiazídico.

Etapa 4

Se a PA permanecer descontrolada mesmo com doses ótimas toleradas dos medicamentos da terapia tripla na etapa 3, considere o paciente como portador de hipertensão resistente. Antes de considerar qualquer tratamento adicional:

  • Confirme as medições elevadas da PA clínica usando registros ambulatoriais ou domiciliares da PA

  • Avaliação da hipotensão postural

  • Revise a adesão ao tratamento

  • Considere causas secundárias (por exemplo, aldosteronismo primário, feocromocitoma, doença renovascular).

    • Em pessoas com sinais e sintomas que sugerem uma causa secundária, considere a necessidade de exames especializados e/ou encaminhamento para um especialista.

Para pessoas com hipertensão resistente confirmada:

  • Considere adicionar um quarto medicamento anti-hipertensivo ou encaminhe o paciente a um especialista em hipertensão.

  • Encaminhe os pacientes cuja PA permanece descontrolada apesar do uso de quatro agentes.

Para pessoas com DCV estabelecida, siga as orientações específicas do NICE para a doença (por exemplo, inibidores da ECA na insuficiência cardíaca, betabloqueadores na doença arterial coronariana).[117] Caso a PA permaneça descontrolada, intensifique o tratamento utilizando a abordagem gradual descrita acima.[117]

A diretriz da ESC adota uma abordagem amplamente semelhante à do NICE, mas destaca mensagens importantes:[122] 

  • Inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II são fortemente recomendados, particularmente em pessoas com microalbuminúria, proteinúria ou hipertrofia ventricular esquerda, devido aos seus efeitos renoprotetores e cardioprotetores, além da redução da PA.

  • A terapia dupla é recomendada como tratamento de primeira linha porque a maioria dos pacientes não alcançará o controle da PA com um único agente anti-hipertensivo. As combinações preferenciais incluem um inibidor da ECA ou um antagonista do receptor de angiotensina II combinado com um bloqueador dos canais de cálcio ou um diurético tiazídico. Os comprimidos de combinação em dose fixa podem melhorar a adesão ao tratamento e acelerar o controle da PA, quando disponíveis.

  • Os betabloqueadores devem ser considerados em qualquer etapa do tratamento da hipertensão se houver uma indicação específica (por exemplo, doença arterial coronariana, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca).

Há uma ênfase crescente em incorporar o uso do monitoramento domiciliar da PA no diagnóstico e no tratamento da hipertensão em adultos, incluindo aqueles com diabetes.[58]​​[167]

Manejo do risco cardiovascular: manejo dos lípidos

O manejo de lipídios é um componente essencial na redução do risco cardiovascular em adultos com diabetes do tipo 2. Consulte os protocolos locais, pois os limites de lipídios recomendados e as abordagens de manejo variam entre as diretrizes. As diretrizes para o manejo de lipídios são diferentes para pacientes com diabetes e doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) estabelecida ou DRC (isto é, prevenção secundária). Para obter informações adicionais, consulte Doença cardiovascular diabética e Doença renal diabética.

O NHS Accelerated Access Collaborative fornece um fluxograma resumido para o controle de lipídios na prevenção primária e secundária. NHS England: summary of national guidance for lipid management Opens in new window

O NICE recomenda:[168]

  • Utilizar uma ferramenta validada de avaliação de risco, como o QRISK3 (ou o QRISK2, caso o QRISK3 não esteja disponível), para avaliar o risco de DCV em 10 anos em pessoas com diabetes do tipo 2 com idade entre 25 e 84 anos (pessoas com ≥85 anos devem ser consideradas como tendo um risco aumentado de DCV devido à idade, especialmente se fumarem e/ou apresentarem PA elevada).​ QRISK®3 calculator Opens in new window

    • Existem certos grupos populacionais para os quais o QRISK3, em vez do QRISK2, deve ser usado (pois o QRISK2 pode subestimar o risco de DCV nesses pacientes), incluindo pessoas com transtornos mentais graves, lúpus eritematoso sistêmico, enxaqueca ou disfunção erétil, e pessoas que tomam corticosteroides ou antipsicóticos atípicos.

    • É importante observar que todas as ferramentas de avaliação de risco de DCV (incluindo o QRISK3) podem subestimar o risco em certos grupos (por exemplo, pessoas em tratamento para HIV, ex-fumantes recentes), o que reforça a necessidade de julgamento clínico na interpretação dos escores.

    • Não utilize ferramentas de avaliação de risco para pessoas que já se sabe terem alto risco de DCV, como aquelas com DRC ou distúrbios lipídicos familiares (por exemplo, hipercolesterolemia familiar).

As diretrizes da ESC adotam uma abordagem ligeiramente diferente; elas recomendam o rastreamento de pacientes com diabetes para detectar danos graves em órgãos-alvo e avaliar sintomas e história médica sugestivos de DCVA.[122]​ Caso nenhuma das duas esteja presente, a ferramenta SCORE2-Diabetes é utilizada para estimar o risco de DCV em 10 anos.[122][169]​​​​ Com base nessas avaliações, os pacientes são categorizados nos seguintes grupos de risco para orientar o manejo:[122]

  • Risco muito elevado: pacientes com um ou mais dos seguintes:

    • DCVA clinicamente estabelecida

    • Danos graves a órgãos-alvo (definido como TFGe <45 mL/minuto/1.73 m² ou TFGe 45-59 mL/minuto/1.73 m² com microalbuminúria [DRC em estágio A2] ou proteinúria [DRC em estágio A3] ou presença de doença microvascular em ≥3 sítios diferentes)

    • Risco de DCV em 10 anos ≥20%

  • Alto risco: pacientes que não atendem aos critérios de risco muito alto e com risco de DCV em 10 anos entre 10% e <20%

  • Risco moderado: pacientes que não atendem aos critérios de risco muito alto e com risco de DCV em 10 anos entre 5% e <10%

  • Baixo risco: pacientes que não atendem aos critérios de risco muito alto e com risco de DCV em 10 anos <5%

As estatinas são a base do tratamento hipolipemiante devido à sua eficácia comprovada na redução de eventos cardiovasculares e mortalidade em pacientes com diabetes, além de seu perfil de segurança favorável.[122]

Para pacientes com diabetes do tipo 2 sem DCVA estabelecida (isto é, prevenção primária), o NICE recomenda:[168]

  • Oferecer terapia com estatina de alta intensidade (isto é, atorvastatina na dose mais alta da faixa terapêutica de alta intensidade) para indivíduos com risco ≥10% em 10 anos (estimado usando o QRISK3) de desenvolver DCV.

  • Considerar a terapia com estatina mesmo que o escore QRISK3 seja <10% se o paciente tiver uma preferência informada pelo tratamento ou se houver preocupação de que o risco possa estar subestimado

  • Considerar o uso de estatinas em pacientes com ≥85 anos, levando em conta a expectativa de vida, fragilidade, comorbidades e polimedicação

A decisão de iniciar (ou intensificar) a terapia hipolipemiante deve ser tomada com o paciente após uma discussão informada sobre os riscos e benefícios do tratamento, considerando os fatores individuais do paciente (por exemplo, preferências, comorbidades e outra farmacoterapia).[168]

  • Observe que as estatinas são contraindicadas na gravidez; o ideal é que sejam suspensas 3 meses antes da paciente tentar engravidar e não devem ser reiniciadas até o término da amamentação.[168]

Antes de iniciar a terapia de modificação lipídica, deve ser realizada uma avaliação clínica, incluindo:[168]

  • Revisão do tabagismo, controle do diabetes, consumo de bebidas alcoólicas, PA e IMC (ou outra medida de obesidade)

  • Exames de sangue basais, incluindo função renal, nível de transaminase hepática (alanina aminotransferase [ALT] ou aspartato aminotransferase [AST]) e perfil lipídico completo (isto é, colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidade [HDL] e triglicerídeos, a partir dos quais são calculados o colesterol não-HDL e o colesterol de lipoproteína de baixa densidade [LDL]; não é necessária amostra em jejum).

    • Deve-se solicitar a dosagem do hormônio estimulante da tireoide (TSH) caso haja sintomas de disfunção tireoidiana.

    • Os níveis de creatina quinase (CK) devem ser verificados se a pessoa apresentar sintomas musculares generalizados persistentes e inexplicáveis (dor, sensibilidade ou fraqueza).

  • Avaliação para possíveis distúrbios lipídicos familiares

    • Os achados clínicos, o perfil lipídico completo e a história familiar devem ser usados para avaliar a probabilidade de um distúrbio lipídico familiar (em vez de basear a decisão nos valores lipídicos somente).

    • Providencie avaliação especializada das pessoas com concentração de colesterol total de mais de 9.0 mmol/L ou concentração de colesterol não HDL de mais de 7.5 mmol/L, mesmo na ausência de uma história familiar de primeiro grau de doença coronariana prematura.[168]

    • Os distúrbios lipídicos familiares estão fora do escopo deste tópico: para obter mais informações sobre quando suspeitar e como diagnosticar hipercolesterolemia familiar, consulte Hipercolesterolemia.

Comorbidades e causas secundárias de dislipidemia (por exemplo, hipotireoidismo) devem ser tratadas (e, se apropriado, mudanças de estilo de vida devem ser discutidas) antes de iniciar o uso de estatina para prevenção primária.[168]

Em termos de monitoramento, o NICE recomenda o seguinte:[168]

  • Repetir o perfil lipídico e o nível de transaminases hepáticas 2-3 meses após o início ou alteração da terapia.

  • Verificar novamente as transaminases hepáticas após 12 meses; repetir o exame apenas se clinicamente indicado após esse período.

  • Para prevenção primária, o objetivo é uma redução >40% no colesterol não-HDL. Para prevenção secundária, o objetivo é atingir um nível de colesterol LDL ≤2.0 mmol/L (ou colesterol não-HDL ≤2.6 mmol/L). Caso não seja alcançado:

    • Revise a adesão ao tratamento

    • Reforce a modificação do estilo de vida

    • Considere aumentar a dose ou a intensidade da estatina.

Se forem relatados efeitos adversos com a terapia com estatina de alta intensidade, considere as seguintes opções com o paciente:[168]

  • Interromper a administração de estatina e reintroduzir assim que os sintomas desaparecerem, para verificar se estão relacionados à estatina; ou

  • Mudar para uma estatina alternativa de alta intensidade; ou

  • Reduzir a dose; ou

  • Mudar para uma estatina de menor intensidade.

Não interrompa as estatinas devido a um aumento no nível glicêmico ou da HbA1c isolada.[168]

Reavalie anualmente a terapia hipolipemiante. Use essas revisões para discutir a adesão e a modificação do estilo de vida e para abordar os fatores de risco de DCV. Considere verificar o perfil lipídico completo anualmente para embasar a discussão.[168]

A ESC também recomenda as estatinas como terapia de primeira linha, com a intensidade do tratamento guiada pela categoria de risco cardiovascular individual e pelas metas de colesterol LDL (ou não-HDL).[122]

Outras terapias hipolipemiantes (por exemplo, ezetimiba, inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexin tipo 9 [PCSK9], ácido bempedoico) devem ser consideradas individualmente se a terapia com estatina for contraindicada ou não tolerada em qualquer intensidade/dose, e podem ser necessárias em adição à terapia com estatina se o paciente tiver indicações adicionais para tratamento hipolipemiante (por exemplo, hipertrigliceridemia, distúrbio lipídico familiar).[122][168] The BMJ: PCSK9 inhibitors and ezetimibe for the reduction of cardiovascular events: a clinical practice guideline with risk-stratified recommendations Opens in new window​​ A ESC recomenda adicionar ezetimiba quando as metas de colesterol LDL não são atingidas apenas com estatinas.[122] 

Esquemas específicos para terapias hipolipemiantes estão fora do escopo deste tópico. Consulte Hipercolesterolemia.

Manejo do risco cardiovascular: terapia antiagregante plaquetária

O papel da terapia antiagregante plaquetária na prevenção primária de DCV em adultos com diabetes do tipo 2 permanece incerto, e as diretrizes divergem em suas recomendações. Consulte seus protocolos locais.

O NICE recomenda contra a terapia antiagregante plaquetária de rotina (aspirina ou clopidogrel) para prevenção primária para os adultos com diabetes do tipo 2 sem DCV.[34][168]​​​​​​​​​ Isso ocorre porque o aumento do risco de sangramento importante é considerado maior que quaisquer benefícios potenciais da prevenção primária.[170]​​ O estudo ASCEND (15,480 adultos com diabetes e sem DCV) mostrou que, embora a aspirina tenha reduzido eventos vasculares graves, o benefício foi amplamente compensado por um aumento correspondente no sangramento importante ao longo de 7.4 anos de acompanhamento.[171] 

Em contrapartida, a ESC recomenda que o uso de aspirina em baixa dose pode ser considerado para prevenção primária em adultos com diabetes do tipo 2 que não apresentem história de DCVA sintomática ou revascularização, desde que não haja contraindicações claras.[122] O tratamento deve ser individualizado, pois aqueles com maior risco cardiovascular podem obter mais benefícios.[122]​ A ESC também recomenda considerar o uso de um inibidor da bomba de prótons (IBP) juntamente com a terapia antiagregante plaquetária em pacientes com aumento do risco de hemorragia digestiva.[122]

Para obter orientações sobre terapia antiagregante plaquetária em adultos com DCV estabelecida ou DRC (isto é, prevenção secundária), consulte Doença cardiovascular diabética e Doença renal diabética.

Considerações específicas de farmacoterapia para pacientes com DRC

Para adultos com diabetes do tipo 2 que têm DRC ou a desenvolvem a qualquer momento após o diagnóstico, o NICE recomenda o seguinte:[34][117][119][152][Evidência A]​​

  • Inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II

    • Ofereça um antagonista do receptor de angiotensina II ou um inibidor da ECA (ajustado até a dose máxima permitida que a pessoa tolere) se a relação albumina/creatinina (RAC) for ≥3 mg/mmol (isto é, proteinúria clinicamente importante).

    • Para pacientes com DRC que necessitam de terapia anti-hipertensiva, ofereça um antagonista do receptor de angiotensina II ou um inibidor da ECA se a RAC for >30 mg/mmol (siga as orientações padrão para hipertensão se a RAC for ≤30 mg/mmol). Sempre que possível, utilize anti-hipertensivos de uso uma vez ao dia.

  • Inibidores da SGLT2

    • Ofereça um inibidor de SGLT2 (em adição ao antagonista do receptor de angiotensina II ou ao inibidor da ECA na dose máxima tolerada) se a RAC for >30 mg/mmol e a TFGe e outros critérios atenderem aos requisitos de autorização de comercialização.

    • Considere um inibidor de SGLT2 (em adição a um antagonista do receptor de angiotensina II ou inibidor da ECA na dose máxima tolerada) se a RAC for de 3-30 mg/mmol e os critérios de licenciamento forem atendidos.

    • Os inibidores de SGLT2 devem ser usados somente dentro das indicações aprovadas, que variam de acordo com a região.

  • Finerenona

    • Considere o uso de finerenona para pacientes com DRC em estágio 3 ou 4 (isto é, com TFGe <60 mL/min/1.73 m²) e albuminúria, se já estiverem recebendo o padrão de cuidados otimizado (antagonista do receptor de angiotensina II ou inibidor da ECA na dose máxima tolerada e um inibidor de SGLT2) e a TFGe for ≥25 mL/min/1.73 m².

Essas recomendações do NICE baseiam-se em evidências de ensaios clínicos randomizados e controlados que mostraram que:

  • Os inibidores de SGLT2 reduzem o risco de evolução da DRC, a mortalidade e os eventos cardiovasculares em adultos com diabetes do tipo 2 e DRC.[34][Evidência A]

  • Os antagonistas do receptor de angiotensina II reduzem o risco de doença renal terminal e insuficiência cardíaca.[119]

  • Não há uma diferença clara entre os inibidores da ECA e os antagonistas do receptor de angiotensina II em vários desfechos, incluindo doença renal em estágio terminal, mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular e hospitalização.[119] 

As recomendações de farmacoterapia para pacientes com diabetes do tipo 2 e DRC fornecidas pela diretriz de prática clínica da Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) de 2022 estão amplamente alinhadas com o NICE.[128] A KDIGO recomenda o tratamento com um inibidor da ECA ou um antagonista do receptor de angiotensina II na dose máxima tolerada, o uso de um inibidor de SGLT2 para a maioria dos adultos com diabetes do tipo 2 e DRC, e a consideração do uso de finerenona em pacientes com TFG ≥25 mL/min/1.73 m², níveis normais de potássio sérico e proteinúria persistente apesar da terapia com inibidor da ECA ou antagonista do receptor de angiotensina II.[128]

A United Kingdom Kidney Association (UKKA) recomenda oferecer um inibidor de SGLT2 para as pessoas com diabetes do tipo 2 e DRC (independentemente da doença renal primária, mas excluindo aquelas com doença renal policística ou receptores de transplante renal) que tiverem:[172]​​

  • uma TFGe de 20-45 mL/minuto/1.73 m², ou

  • uma TFGe >45 mL/minuto/1.73 m² e ACR ≥25 mg/mmol (a relação proteína/creatinina urinária ≥35 mg/mmol pode ser considerada equivalente), ou

  • Insuficiência cardíaca sintomática, independentemente da fração de ejeção, ou

  • Doença coronariana estabelecida.

A UKKA também recomenda que os inibidores de SGLT2 podem ser iniciados em pessoas com TFGe >45-60 mL/minuto/1.73 m² e RAC <25 mg/mmol para reduzir o risco cardiovascular e retardar o declínio da função renal, reconhecendo que os efeitos glicêmicos serão limitados. Os inibidores de SGLT2 também podem ser considerados em pacientes com TFGe <20 mL/minuto/1.73 m², visto que os benefícios renoprotetores parecem persistir. O tratamento deve ser continuado até que seja necessária terapia renal substitutiva.[172]​​

As diretrizes da ESC de 2023 sobre o manejo de DCV em diabéticos recomendam:[122]

  • Um inibidor da ECA ou um antagonista do receptor de angiotensina II como terapia de base

  • Um inibidor de SGLT2 quando a TFGe ≥20 mL/minuto/1.73 m² para reduzir o risco de insuficiência renal e cardiovascular

  • Finerenona (com monitoramento de potássio) quando:

    • TFGe >60 mL/minuto/1.73 m² e RAC ≥30 mg/mmol, ou

    • TFGe de 25-60 mL/minuto/1.73 m² e a RAC for ≥3 mg/mmol.

A atualização de 2023 da ESC sobre insuficiência cardíaca também apoia o uso de inibidores de SGLT2 e finerenona para reduzir a hospitalização por insuficiência cardíaca (tanto inibidores de SGLT2 quanto finerenona) e a morte cardiovascular (inibidores de SGLT2).[173]

Valores-alvo glicêmicos e automonitoramento

As metas de HbA1c devem ser individualizadas em todos os estágios do tratamento; o paciente deve ser envolvido em quaisquer decisões sobre sua meta glicêmica individual.[34][174][175]​​​​​​​ 

  • As metas individualizadas de HbA1c melhoram a qualidade de vida em comparação com o controle uniforme e rigoroso.[175] 

No Reino Unido, o NICE recomenda:[34]

  • Se o paciente maneja seu diabetes do tipo 2 com estilo de vida e dieta, ou com estilo de vida e dieta combinados com um único medicamento que não esteja associado a hipoglicemia, ajude-o a buscar um nível de HbA1c de 48 mmol/mol (6.5%).

  • Se o paciente estiver tomando um medicamento associado a hipoglicemia, ajude-o a buscar como meta um nível de HbA1c de 53 mmol/mol (7.0%).

A ESC recomenda um controle glicêmico rigoroso (HbA1c <53 mmol/mol [<7.0%]; se apropriado/possível) para reduzir complicações microvasculares, e ela aconselha considerar o mesmo para reduzir a doença arterial coronariana no longo prazo (de preferência usando agentes com benefício cardiovascular comprovado).[122]

Considere um nível ligeiramente superior de HbA1c caso a caso para:​[34][58]

  • Pacientes idosos ou frágeis

  • Pacientes que provavelmente não alcançarão benefícios de redução de risco a longo prazo (por exemplo, aqueles com uma expectativa de vida reduzida)

  • Pacientes para os quais o controle rigoroso da glicose sanguínea apresentar um alto risco de consequências de hipoglicemia, incluindo pessoas com risco de queda; pessoas com comprometimento da consciência sobre hipoglicemia; aqueles que dirigem ou operam máquinas como parte do seu trabalho

  • Pacientes para os quais o manejo intensivo não é apropriado (por exemplo, pessoas com comorbidades significativas)

Lembre-se de que os esquemas de medicamentos mais apropriados para um paciente frágil, incluindo a escolha do medicamento e a dose ideal, precisarão de consideração cuidadosa e provavelmente serão diferentes daqueles recomendados para pacientes mais jovens e em boa forma.[124] A ADA recomenda o uso de medicamentos com baixo risco de hipoglicemia para os idosos, e a desintensificação e/ou simplificação dos planos de tratamento (dentro de metas glicêmicas individualizadas) nessa população quando os danos ou encargos do tratamento puderem superar os benefícios.[58]

Se o paciente dirigir, verifique se ele está ciente das diretrizes locais relevantes sobre os níveis de glicose plasmática. No Reino Unido, a Driver and Vehicle Licensing Agency aconselha ter como meta um nível de, pelo menos, 5 mmol/L (90 mg/dL) antes de dirigir.[176]

O automonitoramento dos níveis de glicose pode auxiliar no autocuidado e no ajuste da farmacoterapia, especialmente para pessoas que utilizam insulina. Pode fornecer informações sobre como fatores de estilo de vida e tratamentos medicamentosos afetam a glicose sanguínea e os sintomas, especialmente quando combinados com educação e apoio.[88] Os planos de monitoramento da glicose devem ser individualizados.[88]​ 

Tradicionalmente, o automonitoramento envolve a medição dos níveis de glicose em amostras de sangue capilar, conhecido como automonitoramento da glicose sanguínea (AMGS), por meio de testes de punção digital.

  • O NICE e a EASD/ADA recomendam o AMGS como uma opção para pessoas com diabetes do tipo 2 que utilizam insulina.[34][88]​​​

  • O NICE também recomenda a oferta de rotina de AMGS para adultos com diabetes do tipo 2 se:[34]

    • Houver evidências de episódios hipoglicêmicos ou

    • o paciente está tomando agentes orais que podem aumentar o risco de hipoglicemia ao dirigir ou operar máquinas, ou

    • A pessoa estiver grávida ou esteja planejando engravidar.

  • O NICE recomenda considerar SMBG de curta duração em adultos com diabetes do tipo 2 (e revisar o tratamento, se necessário):[34] 

    • Ao iniciar o tratamento com corticosteroides orais ou intravenosos, ou

    • Para confirmar a suspeita de hipoglicemia.

O monitoramento contínuo de glicose (MCG) também está sendo utilizado atualmente. O MCG envolve um pequeno dispositivo descartável com um sensor subcutâneo constantemente conectado à pele, que mede os níveis de glicose no fluido intersticial e envia as leituras para um dispositivo com tela ou dispositivo inteligente.[177]​ Os dispositivos de MCG podem fornecer dados em tempo real ou dados de varredura intermitente. O MCG pode fornecer mais informações do que o AMGS, mas a disponibilidade pode variar entre regiões para pessoas com diabetes do tipo 2.

O NICE recomenda oferecer MCG a adultos com diabetes do tipo 2 se eles:[34]

  • estiverem administrando múltiplas injeções diárias de insulina e tiverem

    • hipoglicemia recorrente ou grave, ou

    • percepção prejudicada dos episódios de hipoglicemia, ou

    • uma condição ou incapacidade que signifique que não conseguem monitorar a glicemia por meio de SMBG, mas podem usar um dispositivo de MCG, ou

    • uma indicação para automedir a glicose sanguínea pelo menos 8 vezes ao dia

  • tratados com insulina e, de outra forma, precisariam do apoio de um cuidador ou profissional da saúde para monitorar sua glicose sanguínea.

As diretrizes de consenso da EASD/ADA afirmam que o MCG fornece mais informações e tem vantagens claras em relação ao AMGS, podendo ser útil para pessoas com diabetes do tipo 2, particularmente aquelas em tratamento com insulina.[88]​ Em seus Padrões de Cuidado, a ADA agora recomenda oferecer o MCG a adultos com diabetes do tipo 2 no início do diabetes e sempre que se espera que isso melhore o manejo glicêmico.[58]​ Isso inclui todas as pessoas tratadas com insulina e também pode incluir aquelas que não usam insulina, nos casos em que o MCG pode auxiliar nas decisões de tratamento, melhorar o controle glicêmico ou reduzir o risco de hipoglicemia. O MCG fornece informações que vão além da HbA1c, como o tempo dentro da faixa e a variabilidade glicêmica, o que pode ajudar a orientar o tratamento individualizado.[58]

O NICE observa que o MCG deve ser iniciado e apoiado por uma equipe com a experiência apropriada e que os usuários devem receber treinamento e educação adequados.[34]​ As medições de glicose sanguínea capilar ainda precisarão ser realizadas para se verificar a acurácia do dispositivo de MCG, e deverão estar disponíveis como backup caso o dispositivo de MCG falhe.[34]​​

Farmacoterapia anti-hiperglicêmica: princípios gerais

Se o paciente não conseguir atingir sua meta individualizada para a HbA1c com intervenções no estilo de vida, a farmacoterapia é recomendada para reduzir o risco de complicações microvasculares (nefropatia, retinopatia, neuropatia) e macrovasculares (doença arterial coronariana, cerebrovascular e vascular periférica).[18][178]

Em geral, as estratégias globais de farmacoterapia mudaram para se concentrar na melhora dos desfechos das doenças cardiovascular e renal, em vez de serem orientadas apenas pelo controle glicêmico. Isso se baseia em evidências de ensaios clínicos randomizados de alta qualidade que demonstram os benefícios de alguns agentes na DCVA, insuficiência cardíaca e DRC, em grande parte independentemente de seu potencial de redução da glicose.[88]​ Em particular, os inibidores de SGLT2 parecem ter benefícios nos pacientes com diabetes do tipo 2 que apresentam múltiplos fatores de risco para DCVA, e tanto os inibidores de SGLT2 quanto os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) parecem benéficos naqueles com DCVA estabelecida e/ou DRC.[19][20][88]​​​[179]​​​​​​​​ Além disso, a metformina tem prováveis benefícios cardiovasculares.[180]

Em linha com as tendências globais, o NICE recomenda uma abordagem para o tratamento do diabetes do tipo 2 que se afaste de uma que se concentre apenas em atingir metas individualizadas de HbA1c, para uma que incorpore terapias que não só reduzam os níveis glicêmicos, mas que tenham benefícios cardiovasculares e renais comprovados.[34] As recomendações neste tópico se baseiam principalmente na abordagem do NICE.

Deve-se observar que nos estudos mais antigos, como o ACCORD, o ADVANCE e o Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), o uso de vários medicamentos para alcançar níveis quase normais de HbA1c não foi benéfico ou aumentou a mortalidade entre pacientes com diabetes do tipo 2 e DCV ou alto risco de DCV.​[19][20][21][181]​​​​[182]​​​​​​​​​​ Entretanto, os inibidores de SGLT2 não estavam disponíveis e os agonistas do receptor de GLP-1 raramente foram usados nesses estudos.

A escolha dos agentes deve ser individualizada, tendo em conta as preferências, necessidades e circunstâncias clínicas do paciente (por exemplo, peso, comorbidades, riscos de complicações), a eficácia do agente em termos de resposta metabólica e proteção cardiovascular e renal, efeitos adversos e outros fatores.[34]​​​​[88][122]

Na hora de escolher, revisar e trocar medicamentos, sempre:[34]

  • Reforce os conselhos sobre dieta e estilo de vida

  • Considere e discuta com o paciente:

    • Interromper os medicamentos que não estiverem sendo tolerados

    • Interromper medicamentos que não tiverem impacto no controle glicêmico ou no peso, a menos que haja um benefício clínico adicional (por exemplo, proteção cardiovascular ou renal) pela continuação do tratamento

    • Como otimizar o seu esquema de tratamento vigente antes de pensar em mudar os tratamentos, tendo em conta fatores como efeitos adversos e a adesão à medicação existente

    • Se mudar (em vez de adicionar) medicamentos poderia ser efetivo

Se a terapia combinada for indicada, introduza os medicamentos de maneira gradual, verificando a tolerabilidade e eficácia de cada medicamento.[34]

Se um adulto com diabetes do tipo 2 estiver sintomaticamente hiperglicêmico em qualquer fase do tratamento, considere a terapia de resgate com insulina ou sulfonilureia e reveja o tratamento quando o controle da glicose sanguínea for alcançado.[34]

Farmacoterapia anti-hiperglicêmica: tratamento inicial

O NICE produziu um fluxograma que resume as suas recomendações para a escolha de medicamentos de primeira linha em adultos com diabetes do tipo 2.[34] NICE: Type 2 diabetes in adults: choosing medicines Opens in new window

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Diabetes do tipo 2 em adultos: escolha dos medicamentos - como escolher medicamentos de primeira linhaNICE NG28 (2022) Diabetes do tipo 2 em adultos: escolha de medicamentos; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@1fd574ae

Avalie a HbA1c, o risco cardiovascular e a função renal do paciente.[34] Determine se o paciente tem insuficiência cardíaca crônica ou DCVA estabelecida (inclui doença coronariana, síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio prévio, angina estável, revascularização coronariana ou outra revascularização prévia, doença cerebrovascular [AVC isquêmico e ataque isquêmico transitório] e doença arterial periférica), ou tem alto risco de desenvolver DCV. Use esta avaliação do risco cardiovascular para adaptar o tratamento medicamentoso.[34]

  • Em suas diretrizes sobre diabetes do tipo 2 (última atualização em 2022), o NICE recomenda o uso do QRISK3 para avaliar o risco de DCV em adultos com diabetes do tipo 2, mas reconhece que pode ser necessário usar o QRISK2 até que os sistemas clínicos eletrônicos sejam atualizados com o QRISK3.[34] ​Referimo-nos ao QRISK3 abaixo, mas, dependendo da disponibilidade local, tanto o QRISK2 como o QRISK3 são uma ferramenta razoável para avaliar o risco de DCV.

  • Observe que o NICE especifica certas populações (por exemplo, pessoas com transtornos mentais graves) para as quais o QRISK3 deve ser usado, pois o QRISK2 pode subestimar o risco de DCV nesses pacientes.[168]​​ Além disso, o NICE observa que qualquer ferramenta de risco de DCV (incluindo o QRISK3) pode subestimar o risco em alguns grupos (por exemplo, aqueles tratados para HIV) e enfatiza o uso do julgamento clínico para interpretar os escores de risco.[168]​ O NICE não recomenda o uso de ferramentas de risco de DCV para as pessoas que já têm alto risco de DCV (por exemplo, aquelas com TFGe <60 mL/minuto/1.73 m² e/ou albuminúria).[168]

Metformina

Prescreva metformina como o tratamento medicamentoso de primeira linha para todos os adultos com diabetes do tipo 2.[34]

  • A dose de metformina de liberação imediata deve ser aumentada gradualmente ao longo de várias semanas para minimizar o risco de efeitos adversos gastrointestinais.[34] Caso ocorram distúrbios gastrointestinais, uma formulação de liberação modificada pode ser utilizada em vez disso.[34] Entretanto, uma metanálise encontrou melhora mínima nos sintomas gastrointestinais com as formulações de liberação modificada versus liberação imediata.[183]​ 

Se a metformina for contraindicada ou não tolerada, a terapia medicamentosa alternativa deve se basear no perfil de risco cardiovascular do paciente.[34]

  • Se o paciente não tiver DCV/não apresentar alto risco de DCV, considere usar um dos seguintes medicamentos em vez de metformina:[34]

    • Um inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) ou

    • Pioglitazona ou

    • Uma sulfonilureia ou

    • um inibidor de SGLT2 (pode ser considerado como monoterapia em pacientes cujo controle glicêmico é inadequado apenas com dieta e exercícios, e para os quais a metformina é contraindicada ou não tolerada, mas somente quando um inibidor de DPP-4 seria a escolha alternativa, e uma sulfonilureia ou pioglitazona não for apropriada).

  • Se o paciente pertencer a um dos seguintes grupos, ofereça um inibidor de SGLT2 com benefício cardiovascular comprovado (por exemplo, canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina) em vez de metformina:[34][184][185]

    • eles apresentam alto risco de desenvolver DCV (idade ≥40 anos com QRISK3 >10%, ou idade <40 anos com ≥1 fator de risco cardiovascular), ou

    • eles têm insuficiência cardíaca crônica ou DCVA estabelecida.

Antes de iniciar o tratamento com um inibidor de SGLT2, sempre:[34]

  • Verifique se o paciente apresenta um aumento do risco de cetoacidose diabética (CAD); por exemplo:

    • Se teve um episódio anterior de CAD

    • Se está agudamente doente com uma doença intercorrente

    • O paciente está seguindo uma dieta cetogênica ou com teor de carboidratos muito baixo

Informe o paciente sobre o risco de CAD e aborde os fatores de risco modificáveis para CAD; por exemplo, aqueles que seguem uma dieta com teor muito baixo de carboidratos ou dieta cetogênica podem precisar adiar o tratamento até que tenham mudado sua dieta.[34] Quando apropriado, forneça informações sobre estratégias de mitigação de riscos e acesso ao monitoramento de cetonas.[58]

Adição de medicamentos hipoglicemiantes com benefício cardiovascular e renal (pacientes selecionados)

A menos que a metformina seja contraindicada/não tolerada, assim que a tolerabilidade à metformina for confirmada (após aumento gradual da dose de metformina de liberação imediata ao longo de várias semanas), o NICE recomenda o seguinte:[34]

  • Se o paciente apresentar alto risco de desenvolver DCVA, considere adicionar um inibidor de SGLT2 com benefício cardiovascular comprovado (juntamente com a metformina).

  • Se o paciente tiver insuficiência cardíaca crônica ou DCVA estabelecida, adicione um inibidor de SGLT2 com benefício cardiovascular comprovado ao seu esquema de tratamento (juntamente com a metformina).

Estas recomendações se aplicam a todas as fases do tratamento. Desta forma, se um paciente sem DCVA estabelecida ou insuficiência cardíaca crônica desenvolver posteriormente qualquer uma dessas condições, adicione um inibidor de SGLT2 com benefício cardiovascular comprovado ao esquema de tratamento existente ou substitua-o por outro agente hipoglicemiante.[34] Da mesma forma, se um paciente for recentemente identificado como tendo alto risco de DCVA, considere adicionar um inibidor de SGLT2 à terapia atual ou substituir um dos agentes existentes por um inibidor de SGLT2 com benefício cardiovascular comprovado.[34]

Embora o NICE não recomende os agonistas do receptor de GLP-1 como tratamento de primeira linha para diabetes do tipo 2, uma atualização de 2022 de um relatório de consenso conjunto da American Diabetes Association (ADA) e da European Association for the Study of Diabetes (EASD) recomenda que a monoterapia com um agonista do receptor de GLP-1 (por exemplo, dulaglutida, exenatida, liraglutida, semaglutida) ou um inibidor de SGLT2 pode ser considerada como uma alternativa à metformina em indivíduos selecionados, com base em evidências de benefícios cardiovasculares e renais independentes dos efeitos hipoglicemiantes.[88][179]​​​​​​

Em suas Diretrizes de Cuidados em Diabetes, a ADA recomenda ainda a individualização da terapia hipoglicemiante de acordo com a presença de comorbidades e observa que, em pessoas com DCVA estabelecida, insuficiência cardíaca, DRC ou múltiplos fatores de risco para DCVA, a decisão de usar um agonista do receptor de GLP-1 ou um inibidor de SGLT2 com benefício comprovado deve ser independente do nível basal de HbA1c e do uso prévio de metformina:[58]​​

  • DCVA

    • Em pessoas com DCVA estabelecida ou indicadores de alto risco cardiovascular, recomenda-se um agonista do receptor de GLP-1 com benefício cardiovascular comprovado (liraglutida, dulaglutida ou semaglutida) ou um inibidor de SGLT2 com benefício cardiovascular comprovado (empagliflozina, canagliflozina ou dapagliflozina).

    • Caso a HbA1c permaneça acima da meta, a terapia combinada com um agonista do receptor de GLP-1 associado a um inibidor de SGLT2 pode ser considerada para proporcionar benefícios cardiovasculares e renais adicionais.

  • Insuficiência cardíaca

    • Em pessoas com insuficiência cardíaca (com fração de ejeção preservada ou reduzida), recomenda-se um inibidor de SGLT2 para melhorar o controle glicêmico e reduzir o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca.

    • Em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática com fração de ejeção preservada e obesidade, um agonista do receptor de GLP-1 ou um agonista duplo do receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP)/GLP-1 (isto é, tirzepatida) pode ser considerado para o manejo glicêmico e a redução dos sintomas e eventos relacionados à insuficiência cardíaca.

  • DRC

    • Em pessoas com DRC (com TFGe confirmada de 20 a 60 mL/minuto/1.73 m² e/ou albuminúria), um inibidor de SGLT2 ou um agonista do receptor de GLP-1 com benefício comprovado nessa população é recomendado para reduzir a progressão da DRC e o risco de eventos cardiovasculares.

    • Em casos mais avançados de DRC (TFGe <30 mL/minuto/1.73 m²), um agonista do receptor de GLP-1, é preferencial para o manejo glicêmico devido ao menor risco de hipoglicemia e ao comprovado benefício cardiovascular.

    • Pacientes em diálise podem iniciar ou continuar o uso de agonistas do receptor de GLP-1 que não dependem de clearance renal (como liraglutida, dulaglutida ou semaglutida), com monitoramento adequado.

  • Doença hepática gordurosa associada a disfunção metabólica (DHGDM/EHDM)

    • Em pessoas com DHGDM e sobrepeso ou obesidade, um agonista do receptor de GLP-1 com benefício comprovado na esteatose hepática associada a disfunção metabólica (EHDM) deve ser considerado para o manejo glicêmico e como adjuvante em intervenções para perda de peso; a tirzepatida também pode ser considerada, dadas as evidências emergentes.

    • Em pacientes com EHDM comprovada por biópsia ou naqueles com alto risco de fibrose hepática com base em testes não invasivos, um agonista do receptor de GLP-1 é preferível. A pioglitazona ou a tirzepatida também podem ser consideradas; quando apropriado, a pioglitazona pode ser combinada com um agonista do receptor de GLP-1 para melhorar o controle glicêmico e potencialmente beneficiar a EHDM.

A ESC emite recomendações bastante alinhadas, aconselhando que, independentemente do nível basal de HbA1c ou da terapia hipoglicemiante concomitante, os inibidores de SGLT2 e os agonistas do receptor de GLP-1 com benefício cardiovascular comprovado devem ser priorizados de acordo com o perfil de comorbidades.[122][173][186]​​​

Farmacoterapia anti-hiperglicêmica: escalonamento da terapia

O NICE produziu um fluxograma que resume as suas recomendações para a escolha dos medicamentos para o tratamento adicional em adultos com diabetes do tipo 2.[34] NICE: Type 2 diabetes in adults: choosing medicines Opens in new window

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Diabetes do tipo 2 em adultos: escolha de medicamentos - ​como escolher medicamentos para tratamento adicionalNICE NG28 (2022) Diabetes do tipo 2 em adultos: escolha de medicamentos; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@e20a022

Se a HbA1c do paciente não estiver controlada abaixo do limite acordado individualmente, pode ser apropriado trocar ou adicionar tratamentos. Os medicamentos devem ser introduzidos de forma gradual, verificando a tolerabilidade e a eficácia de cada medicamento.[34]

Se a terapia inicial não tiver continuado a controlar a HbA1c abaixo do limite acordado individualmente pela pessoa para intervenção adicional, considere trocar, ou adicionar:[34]

  • Um inibidor de DPP-4[185][187][188]​​[189]

  • pioglitazona

  • Uma sulfonilureia ou

  • um inibidor de SGLT2.​[187]​​[188][189]​[190]

Se a terapia dupla com metformina e outro medicamento oral não tiver continuado a controlar a HbA1c para abaixo do limite acordado individualmente pelo paciente para intervenção adicional, considere:[34]

  • Terapia tripla adicionando:

    • um inibidor de DPP-4

    • pioglitazona

    • Uma sulfonilureia ou

    • um inibidor de SGLT2[187]​​[188][190]​​​[191]​​

  • Iniciar tratamento à base de insulina. A insulina pode ser administrada isoladamente ou com outros medicamentos redutores da glicose (consulte Advertências abaixo).[34]

Se a metformina for contraindicada ou não tolerada e a terapia dupla com outros dois medicamentos orais for insuficiente, considere o tratamento à base de insulina (consulte Farmacoterapia anti-hiperglicêmica: tratamentos à base de insulina).[34]

Se a terapia tripla com metformina e dois outros agentes orais não for efetiva, não tolerada ou for contraindicada, considere a terapia tripla trocando um medicamento por um agonista do receptor de GLP-1 ou tirzepatida em:[34][192]

  • Pacientes com IMC ≥35 kg/m² (ajuste de acordo para negros, asiáticos e pessoas de outros grupos étnicos minoritários) e problemas psicológicos específicos ou outros problemas clínicos associados à obesidade, ou

  • Aqueles com IMC <35 kg/m² e para os quais a terapia com insulina teria implicações ocupacionais significativas, ou a perda de peso beneficiaria outras comorbidades significativas relacionadas à obesidade.

Vale ressaltar que a ADA recomenda que um agonista do receptor de GLP-1 ou um agonista duplo de GIP/GLP-1 sejam considerados antes da insulina se a terapia injetável for necessária e o paciente ainda não estiver sendo tratado com um desses medicamentos.[58]​​

Alertas

Considere cuidadosamente as combinações de medicamentos, garantindo que sejam seguras e apropriadas para o seu paciente. Se possível, evite combinar insulina com pioglitazona. A Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) do Reino Unido alerta que os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, ganho de peso e edema se a pioglitazona for usada em combinação com a insulina. Isso se deve ao aumento da incidência de insuficiência cardíaca com essa combinação, especialmente em pacientes com fatores predisponentes.[193]

Somente ofereça um agonista do receptor de GLP-1 em combinação com a insulina sob aconselhamento de um especialista e suporte contínuo de uma equipe multidisciplinar liderada por um especialista.[34] A MHRA alerta sobre casos de cetoacidose diabética em pacientes com diabetes do tipo 2 que recebem uma combinação de agonista do receptor de GLP-1 e insulina, cujas doses de insulina concomitante foram reduzidas rapidamente ou descontinuadas.[194]​ A mesma advertência da MHRA se aplica à tirzepatida, pois um risco semelhante não pode ser descartado.[194]

Tenha em mente que as recomendações para medicamentos com benefícios cardiovasculares e renais se aplicam a todas as fases do tratamento. Portanto, se um paciente que originalmente não apresentava DCVA ou insuficiência cardíaca crônica desenvolver alguma dessas condições, adicione um inibidor de SGLT2 com benefício cardiovascular comprovado ao seu esquema de tratamento existente ou administre um inibidor de SGLT2 em substituição a um medicamento já em uso.[34] Se for constatado recentemente que um paciente apresenta alto risco de DCVA, considere adicionar um inibidor de SGLT2 ao tratamento atual ou substituir um dos medicamentos em uso por um inibidor de SGLT2.[34]

Propriedades clínicas de agentes anti-hiperglicêmicos específicos

Selecione os agentes caso a caso, após uma conversa cuidadosa com o paciente sobre os prós e os contras de cada opção. Os agentes que oferecem proteção cardiovascular e renal e reduzem a mortalidade por todas as causas, ou a cardiovascular, podem ser preferenciais.​[88][122]​​​​​​​

Metformina

A metformina é um “sensibilizador” da insulina, administrado por via oral.​​​ É altamente eficaz na redução do nível glicêmico, apresenta risco mínimo de hipoglicemia quando usado como monoterapia, não afeta o peso (com potencial para perda de peso modesta) e oferece um perfil de segurança favorável, comprovado por longa experiência clínica.[88][195][196]

Essas propriedades, juntamente com seu custo favorável, significam que ela é geralmente o agente de primeira escolha recomendado nos pacientes com diabetes do tipo 2 (no entanto, deve-se observar que algumas diretrizes, como as da ESC em 2023, defendem o uso de outros agentes de primeira linha quando o paciente tiver fatores de risco ou comorbidades adicionais específicos, como DCVA ou DRC).​[88][122]​​​​ É provável que a metformina tenha efeitos benéficos sobre os eventos cardiovasculares adversos graves (por exemplo, infarto do miocárdio, AVC, morte cardiovascular) e a mortalidade por todas as causas, e seu uso em longo prazo provavelmente melhora o prognóstico cardiovascular (embora a ESC informe que os benefícios cardiovasculares da metformina são inconclusivos).[18][88][122][178]​​​​​​​​​​​​[180][197]​​​​​​​​​​​ A metformina parece ter um efeito neutro sobre a insuficiência cardíaca e a doença renal diabética.[88] A metformina pode ser usada com segurança em pessoas com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) reduzida, com ajuste de dose e monitoramento adequados. No entanto, não deve ser iniciada em pessoas com uma TFGe <45 mL/minuto/1.73 m²; em pacientes que já tomam metformina, a dose deve ser reduzida quando a TFGe cair abaixo de 45 mL/minuto/1.73 m² e o tratamento deve ser interrompido se a TFGe cair abaixo de 30 mL/minuto/1.73 m².[58]

Os efeitos adversos mais comuns são diarreia, distensão abdominal e desconforto abdominal, que podem ser atenuados iniciando com uma dose baixa e aumentando lentamente.[58][88]​ O NICE recomenda que, se um paciente apresentar efeitos adversos gastrointestinais com a metformina de liberação padrão, pode-se considerar um teste com metformina de liberação modificada.[34]​ Entretanto, uma revisão sistemática e metanálise encontrou melhora mínima nos sintomas gastrointestinais com as formulações de liberação modificada versus liberação imediata.[183]

A diminuição dos níveis ou a deficiência de vitamina B12 são um efeito adverso reconhecido e comum da terapia com metformina, particularmente em indivíduos que recebem doses mais elevadas, que se submetem a tratamento em longo prazo ou que apresentam fatores de risco preexistentes.[88][198]​​​ No Reino Unido, a MHRA alerta que a diminuição dos níveis de vitamina B12 é comum em pacientes que utilizam metformina e recomenda a verificação dos níveis de vitamina B12 quando houver suspeita de deficiência, além de considerar o monitoramento periódico em pacientes com fatores de risco.​[198] A ADA recomenda verificar os níveis séricos de vitamina B12 anualmente em pacientes que tomam metformina há mais de 4 anos ou que apresentam fatores de risco adicionais para deficiência de vitamina B12.[58] A ADA também recomenda a realização de exames de sangue para verificar os níveis de vitamina B12 sempre que houver suspeita de deficiência, inclusive em indivíduos que apresentem anemia ou neuropatia periférica.[58]

Inibidores da SGLT2

Os inibidores de SGLT2 inibem a recaptação renal de glicose.​ Eles são medicamentos orais e os exemplos incluem a canagliflozina, a dapagliflozina, a empagliflozina e a ertugliflozina.

Eles têm um efeito de redução da glicose de intermediário a alto, com menor eficácia glicêmica em TFGe mais baixas.[88][196]​​​​​​ Eles não aumentam o risco de hipoglicemia e estão associados a uma perda de peso moderada (2-3 kg).[88][195]​​​​​​​ Eles causam glicosúria renal e têm um efeito diurético, o qual reduz a pressão arterial.[199]

Há também evidências consideráveis que dão suporte aos benefícios dos inibidores específicos de SGLT2 na redução de eventos cardíacos adversos graves, infarto do miocárdio, hospitalização por insuficiência cardíaca, morte cardiovascular, mortalidade por todas as causas e melhora dos desfechos renais, nos pacientes com diabetes do tipo 2 com DCV estabelecida/alto risco.[88][200]​​​​​ Os benefícios são em grande parte independentes do seu efeito de redução da glicose.[88]

Especificamente, demonstrou-se que a canagliflozina e a empagliflozina têm efeitos benéficos sobre os principais eventos adversos cardíacos e a mortalidade cardiovascular; a canagliflozina, a dapagliflozina, a empagliflozina e a ertugliflozina demonstraram efeitos benéficos sobre a insuficiência cardíaca; e a canagliflozina, a dapagliflozina e a empagliflozina demonstraram efeitos benéficos renais, inclusive sobre a progressão da doença renal diabética e a prevenção de desfechos renais importantes (diálise, transplante ou morte por doença renal).[27][88][201][202][203][204][205][206]​​[207][208][209]​​​​​​​​​​​​​​​[210]​ A análise dos dados sugere que os inibidores de SGLT2 têm efeitos benéficos nos desfechos relacionados com a insuficiência cardíaca em pessoas com insuficiência cardíaca, independentemente da fração de ejeção ou do status de diabético.[88][211][212][213][214][215][216][217]

Além dos benefícios cardiovasculares, os inibidores de SGLT2 também podem reduzir o risco de hipercalemia grave em pessoas com diabetes do tipo 2 com alto risco cardiovascular ou com DRC, sem aumentar o risco de hipocalemia.[218] 

Até o momento, existe maior incerteza em torno dos benefícios cardiovasculares associados à ertugliflozina do que aos outros inibidores de SGLT2.[34][219]​​​​​​​​ Em sua diretriz sobre diabetes do tipo 2, o NICE informou que a ertugliflozina não demonstrou redução consistente de insuficiência cardíaca em comparação com o placebo na metanálise de rede, nem apresentou melhor significância estatística que o placebo para o desfecho de eventos adversos cardiovasculares importantes de 3 pontos (incluindo morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal).[34]​ Além disso, um ensaio clínico randomizado e duplo-cego de fase 3 avaliou os efeitos da ertugliflozina versus placebo sobre os desfechos cardiovasculares e renais em pessoas com diabetes do tipo 2 e DCVA estabelecida; os resultados mostraram não inferioridade ao placebo no desfecho primário de eventos adversos cardiovasculares importantes, mas nenhuma superioridade nos principais desfechos cardiovasculares e renais secundários.[220][221]​​​​​​​ 

Os inibidores de SGLT2 estão associados a um aumento do risco de infecções genitais fúngicas (geralmente leves e tratáveis) e cetoacidose diabética (embora a incidência seja baixa).​[88][111][222]​​​​​​​​​​​​​[223][224][225]​​​​​​​​​​​​ A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA emitiu um alerta sobre o risco de lesão renal aguda com a canagliflozina e a dapagliflozina.[226] A MHRA e a European Medicines Agency (EMA) alertam para um aumento do risco de amputação de membros inferiores (principalmente pododáctilos) em pacientes com diabetes do tipo 2 que tomam canagliflozina, e a MHRA enfatiza a importância dos cuidados preventivos com os pés para todos os pacientes com diabetes.[227][228]​​​​​​​​​​ As diretrizes de consenso da EASD/ADA sobre o tratamento da hiperglicemia no diabetes do tipo 2 observam que, embora os estudos iniciais tenham destacado potenciais preocupações de segurança relacionadas com os inibidores de SGLT2, incluindo lesão renal aguda e amputação, estudos de longo prazo que avaliaram e monitoraram prospectivamente estes eventos não observaram um desequilíbrio significativo nos riscos.[88]​​​​​​​​​ A MHRA e a FDA também alertam sobre casos de fasciite necrosante do períneo (também conhecida como gangrena de Fournier) observados na vigilância pós-comercialização dos inibidores de SGLT2.[229][230]

Agonistas do receptor de GLP-1

Os agonistas do receptor de GLP-1 são medicamentos à base de incretina.​ As incretinas são um grupo de hormônios metabólicos que diminuem o nível glicêmico, estimulando a liberação de insulina e inibindo a liberação de glucagon; as duas incretinas mais importantes são os peptídeos intestinais GLP-1 e o GIP. Os agonistas do receptor de GLP-1 promovem a secreção de insulina e a supressão do glucagon dependentes de glicose, desaceleram o esvaziamento gástrico, limitam os incrementos glicêmicos pós-refeição e reduzem o apetite e a ingestão de energia.[88] Os exemplos incluem a dulaglutida, a exenatida, a liraglutida e a semaglutida. Geralmente são administrados por via subcutânea, embora exista uma formulação oral de semaglutida. 

Eles têm um efeito hipoglicemiante de alto a muito alto, não causam hipoglicemia e produzem perda de peso de intermediária a muito alta.[88][195]​​​[196][231]​​ Isso os torna particularmente adequados para pacientes obesos (sem gastroparesia) que desejam a perda de peso, estão dispostos a tomar injeções e podem tolerar o efeito adverso comum de náusea inicial.[232]​​ A ADA recomenda que um agonista do receptor de GLP-1 com eficácia superior na perda de peso (por exemplo, semaglutida) ou um agonista duplo do receptor de GIP/GLP-1 seja a farmacoterapia preferencial para pessoas com diabetes e sobrepeso ou obesidade.[58]​ Da mesma forma, a ESC considera os agonistas do receptor de GLP-1 como os agentes hipoglicemiantes de escolha para perda de peso em pacientes com diabetes do tipo 2, devido aos seus comprovados benefícios cardiovasculares nessa população de pacientes.[122]

As evidências comprovam os benefícios dos agonistas específicos do receptor de GLP-1 na redução de eventos cardiovasculares adversos importantes em pacientes de alto risco com diabetes do tipo 2; esses benefícios ocorrem em grande parte independentemente de seus efeitos hipoglicemiantes.[88][200][233][234][235]​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ Os agonistas do receptor de GLP-1 com evidências mais robustas para a redução do risco de DCVA são a liraglutida, a semaglutida (injetável) e a dulaglutida.[88][236][237]​​​​​​​​​​​​​ Foi demonstrado que a liraglutida reduz significativamente a mortalidade cardiovascular e a mortalidade por todas as causas em pessoas com diabetes e DCV ou alto risco de DCV.[28][29][238]​​​​​​​​ Tanto a semaglutida quanto a dulaglutida demonstraram reduzir os eventos cardiovasculares adversos importantes, mas não a mortalidade por todas as causas ou a mortalidade cardiovascular.[29][238][239][240]​​​​​​​​​ O estudo PIONEER 6 demonstrou a segurança cardiovascular da semaglutida oral em pacientes de alto risco com diabetes do tipo 2, mostrando não inferioridade em comparação com o placebo para eventos cardiovasculares adversos importantes, bem como uma redução estatisticamente significativa na mortalidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas.[241]​ No ensaio clínico SOUL, a semaglutida oral reduziu significativamente os eventos cardiovasculares adversos importantes em comparação com o placebo em uma população de alto risco com diabetes do tipo 2 e DCVA estabelecida ou DRC.[242]​ Nos ensaios clínicos PIONEER 6 e SOUL, os efeitos adversos gastrointestinais foram mais frequentes nos grupos que receberam semaglutida oral.[241][242]​​​ Ao contrário de outros agonistas do receptor de GLP-1, não foi demonstrado que a exenatida reduza os eventos cardiovasculares adversos importantes.[243]

Dulaglutida, liraglutida e semaglutida (injetável) demonstraram produzir endpoints de benefício renal, impulsionados por desfechos na albuminúria, que parecem ser mais pronunciados em pacientes com DRC preexistente.[88][235]​​[244][245][246]​​​​​​​​​​​ O estudo histórico FLOW (n=3533, acompanhamento mediano de 3.4 anos), demonstrou que a semaglutida subcutânea reduziu significativamente o risco de desfechos renais graves em 24% nos indivíduos com diabetes do tipo 2 e DRC em comparação com o placebo.[247]​ Esse benefício se estendeu à mortalidade específica por causas renais e cardiovasculares, com a semaglutida também retardando o declínio da TFGe, reduzindo os eventos cardiovasculares adversos importantes em 18% e diminuindo a mortalidade por todas as causas em 20%.[247] No entanto, a proteção renal oferecida pelos agonistas do receptor de GLP-1 é mais modesta do que a proporcionada pelos inibidores de SGLT2.[235]

Ao contrário dos inibidores de SGLT2, as evidências para o uso de agonistas do receptor de GLP-1 na redução da insuficiência cardíaca têm sido inconsistentes entre os ensaios. Uma metanálise revelou que eles podem prevenir novos episódios de insuficiência cardíaca e mortalidade nos pacientes com diabetes do tipo 2; no entanto, eles não reduziram as hospitalizações por insuficiência cardíaca e a mortalidade nos pacientes com insuficiência cardíaca preexistente.[248] A redução nos eventos ateroscleróticos observados com os agonistas do receptor de GLP-1 não foi influenciada pela presença ou não de insuficiência cardíaca.[248]

Os agonistas do receptor de GLP-1 têm sido associados a melhora na esteatose e na fibrose hepática e podem ser benéficos em pacientes com doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (DHGDM, anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica [DHGNA]) comórbida.[58][249]​​​​

Os efeitos adversos mais comuns dos agonistas do receptor de GLP-1 são gastrointestinais, como náuseas, vômitos e diarreia, mas tendem a diminuir com o tempo. O ajuste mais lento pode melhorar a tolerabilidade.

Uma associação com pancreatite e câncer de pâncreas foi relatada em ensaios clínicos, mas a causalidade não foi estabelecida.[88] Uma metanálise de 43 ensaios clínicos randomizados e controlados (ECRCs) não encontrou evidências claras de um aumento do risco de pancreatite.[250]​ Após analisar os dados disponíveis, a FDA e a EMA concluíram que não há evidências suficientes para estabelecer um aumento do risco de câncer de pâncreas associado a terapias baseadas em GLP–1.[251]​ No entanto, a ADA recomenda evitar esses medicamentos em indivíduos com história de pancreatite e suspender seu uso caso haja suspeita de pancreatite.[58]​ Os agonistas do receptor de GLP-1 também foram associados a um aumento do risco de doenças da vesícula biliar e das vias biliares, incluindo colelitíase e colecistite, particularmente em casos de perda de peso. Casos raros de íleo paralítico foram relatados na farmacovigilância pós-comercialização, e os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico caso apresentem sintomas gastrointestinais graves ou persistentes.[58]

O risco de hipoglicemia aumenta com o uso concomitante de sulfonilureias e insulina. A redução da intensidade do tratamento com esses agentes ou diuréticos, principalmente nos indivíduos idosos e frágeis, é recomendada para evitar a hipoglicemia e a hipovolemia.[252]

Em estudos com roedores, os agonistas do receptor de GLP-1 foram associados a câncer de tireoide medular, resultando em um alerta para esses agentes nos pacientes com história pessoal ou familiar de neoplasia endócrina múltipla do tipo 2 ou câncer de tireoide medular; no entanto, há evidências conflitantes sobre se esse risco se aplica aos humanos.[252][253][254]​​​​[255][256][257]​​​​

A EMA e a FDA analisaram relatos de ideação suicida e autolesão em indivíduos tratados com agonistas do receptor de GLP-1, incluindo liraglutida e semaglutida; no entanto, até o momento, essas avaliações não estabeleceram uma relação causal, e as agências regulatórias continuam o monitoramento de segurança de rotina.[258][259][260]​​​​​​​ De forma notável, os dados do mundo real de um estudo de coorte retrospectivo nacional dos EUA usando prontuários eletrônicos não mostraram aumento do risco de ideação suicida com semaglutida em comparação com medicamentos antiobesidade ou anti-hiperglicêmicos não relacionados ao agonista do receptor de GLP-1.[261]​ Isso está alinhado com uma metanálise de 27 ECRCs, que também não encontrou aumento significativo em suicídios ou autolesão em adultos com diabetes ou obesidade recebendo agonistas do receptor de GLP-1 em comparação com placebo.[262]

Agonistas duplos do receptor de GIP/GLP-1

A tirzepatida é o primeiro e único agonista duplo dos receptores de GIP/GLP-1 disponível. Ela aumenta a sensibilidade e a secreção de insulina, suprime a secreção de glucagon e retarda o esvaziamento gástrico. Foi demonstrado que ela tem um efeito maior nos níveis de glicose e na perda de peso do que os agonistas seletivos do receptor de GLP-1, sem aumento do risco de hipoglicemia.[263][264][265][266]​​​​ Nos ensaios clínicos SURPASS-3 e SURPASS-4, a tirzepatida demonstrou superioridade em relação à insulina degludec e à insulina glargina ajustadas em pacientes com diabetes do tipo 2, alcançando reduções maiores e clinicamente significativas na HbA1c e no peso corporal, juntamente com um menor risco de hipoglicemia.[267][268]​​​​ Doses mais altas de tirzepatida estão associadas a um maior grau de perda de peso, enquanto os efeitos na HbA1c parecem ser menos dose-dependentes, presentes mesmo a doses baixas.[192]

Em 2023, o NICE recomendou o uso da tirzepatida (como adjuvante à dieta e aos exercícios) em adultos cujo diabetes do tipo 2 não estiver adequadamente controlado, somente se a terapia antidiabética tripla for inefetiva, contraindicada ou não tolerada, e se eles atenderem a um dos seguintes critérios:[192]

  • IMC ≥35 kg/m² (ajuste de acordo para pessoas negras, asiáticas e outros grupos étnicos minoritários) e problemas psicológicos ou outros problemas médicos específicos associados à obesidade; ou

  • IMC <35 kg/m² e implicações ocupacionais significativas da insulinoterapia ou benefícios potenciais da perda de peso sobre outras complicações significativas relacionadas à obesidade.

Assim sendo, o NICE posiciona a tirzepatida como uma alternativa ao uso de um agonista do receptor de GLP-1.[192]​ Isso está em consonância com o uso clínico atual no Reino Unido, onde os agonistas do receptor de GLP-1 são normalmente reservados para linhas de tratamento posteriores devido aos desafios de custo e administração na atenção primária, apesar de seu uso internacional mais amplo.[192]​

A tirzepatida está aprovada na Europa para adultos com diabetes do tipo 2 controlado de forma insuficiente, servindo como adjuvante à dieta e ao exercício, seja como monoterapia quando a metformina é contraindicada ou não tolerada, ou em combinação com outros agentes anti-hiperglicêmicos. Entretanto, a ADA recomenda priorizar medicamentos hipoglicemiantes com efeito benéfico sobre o peso, particularmente agonistas do receptor de GLP-1 e agonistas duplos do receptor de GIP/GLP-1, como a tirzepatida, ao considerar o controle glicêmico em pacientes com sobrepeso ou obesidade.[58]​​

Análises (incluindo uma metanálise pré-especificada) dos resultados iniciais sobre a segurança cardiovascular em curto prazo da tirzepatida nos ensaios clínicos SURPASS sugerem que não há excesso de risco cardiovascular ou aumento do risco de eventos cardiovasculares adversos importantes com a tirzepatida em comparação com os controles (incluindo semaglutida e dulaglutida, agonistas do receptor de GLP-1 com benefícios cardiovasculares conhecidos).[88][268][269]​​​​​​ Além disso, a análise post-hoc do ensaio clínico SURMOUNT-1 (conduzido para avaliar a eficácia e a segurança da tirzepatida em pacientes com obesidade ou sobrepeso), que excluiu particularmente os pacientes com diabetes do tipo 2, concluiu que foram observados benefícios significativos na redução do risco cardiovascular com a tirzepatida em comparação com o placebo.[270]​ Entretanto, são necessárias pesquisas adicionais sobre os efeitos cardiovasculares de longo prazo da tirzepatida. Os ensaios em andamento SURPASS-CVOT (em pacientes com diabetes do tipo 2) e SURMOUNT-MMO (em pacientes com obesidade sem diabetes) buscarão fornecer dados mais robustos sobre a segurança cardiovascular da tirzepatida e seus efeitos sobre os desfechos cardiovasculares e a morbidade e mortalidade.[271][272]

É importante observar uma análise post-hoc do SURPASS-4, que comparou a tirzepatida com a insulina glargina em pacientes com diabetes do tipo 2 e risco cardiovascular aumentado ou DCV estabelecida, sugeriu que a tirzepatida pode estar associada a benefícios renais.[273]

A tirzepatida foi razoavelmente bem tolerada nos ensaios, com os efeitos adversos mais comuns sendo semelhantes aos observados com os agonistas do receptor de GLP-1 (náuseas, vômitos e dispepsia). O ajuste gradual da dose pode minimizar o risco desses efeitos adversos.[192]​ Os mesmos avisos e precauções observados acima para os agonistas do receptor de GLP-1 se aplicam à tirzepatida.

Inibidores da DPP-4

Os inibidores de DPP-4 são medicamentos orais à base de incretina.​ As incretinas GLP-1 e GIP são rapidamente inativadas pela enzima DPP-4. Os inibidores de DPP-4 (também conhecidos como gliptinas) incluem a alogliptina, a linagliptina, a saxagliptina, a sitagliptina e a vildagliptina. Eles têm um efeito modesto de redução da glicose, são neutros em termos de peso e são geralmente bem tolerados, com um risco mínimo de hipoglicemia.[88][195][196]​​​​​​​​​​​ Podem ser considerados para pessoas idosas ou outras para quem os efeitos adversos são especialmente preocupantes, quando a hiperglicemia é leve e principalmente pós-prandial, e quando a sensibilidade à insulina é alta. Essas características são comuns em populações asiáticas onde os inibidores de DPP-4 são amplamente utilizados.[274]​ Foi relatado que essa classe de medicamentos proporciona melhor controle glicêmico em populações asiáticas do que em outras populações.[275]

De forma geral, os inibidores de DPP-4 não estão associados a qualquer aumento ou redução de eventos cardiovasculares adversos importantes ou mortalidade por todas as causas; no entanto, com base em dados de ensaios clínicos, há preocupações de que a saxagliptina, e possivelmente a alogliptina, possam estar associadas a um aumento do risco de hospitalização por insuficiência cardíaca.[276][277]​​​​ As diretrizes da ESC especificam que a saxagliptina não deve ser usada para o tratamento da redução da glicose em pacientes com risco de insuficiência cardíaca ou com história de insuficiência cardíaca.[122] Entretanto, a FDA aconselha que, caso um paciente desenvolva insuficiência cardíaca durante o tratamento com saxagliptina ou alogliptina, seja considerada a possibilidade de descontinuar o uso do medicamento.[278]​ A vildagliptina foi associada ao aumento do volume do ventrículo esquerdo (de significado clínico desconhecido) em um ensaio clínico pequeno, mas nenhum efeito significativo na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi demonstrado.[122][279]​​​​​​ A ESC observa que a linagliptina e a sitagliptina têm um efeito neutro no risco de hospitalização por insuficiência cardíaca e devem ser consideradas opções para redução da glicose em pacientes com diabetes do tipo 2 com alto risco de insuficiência cardíaca.[122]

Os inibidores de DPP-4 não retardam a progressão da doença renal diabética; no entanto, foi observada uma redução no risco de progressão da albuminúria com a linagliptina em um ensaio clínico controlado com placebo.[88]​ Eles podem ser usados nos casos de comprometimento renal, embora possa ser necessário o ajuste da dose.[88]​​​​​​

Dor nas articulações foi relatada como um evento adverso raro da terapia com inibidores de DPP-4.[88] Casos de pancreatite foram relatados em ensaios clínicos; no entanto, uma relação causal não foi estabelecida. Em consonância com as recomendações da ADA, os médicos devem descontinuar o uso de inibidores de DPP-4 caso haja suspeita de pancreatite ou em pacientes com história de pancreatite.[58]​ Um estudo de base populacional realizado no Reino Unido relatou que os inibidores de DPP-4 foram associados a um aumento de 53% no risco de lesão hepática aguda em comparação com os inibidores da SGLT2.[280] Além disso, análises de dados do mundo real do Sistema de Relato de Eventos da FDA identificaram sinais consistentes de eventos adversos relacionados à vesícula biliar e às vias biliares associados aos inibidores de DPP-4, destacando a necessidade de conscientização clínica sobre esses riscos potenciais.[281]

Sulfonilureias

As sulfonilureias são medicamentos orais que estimulam a liberação de insulina pelas células beta pancreáticas. Os exemplos incluem a gliclazida e a glimepirida.

As sulfonilureias têm um elevado efeito redutor da glicose e são objeto de longa experiência clínica.[88][196]​​​​ Elas podem reduzir as complicações microvasculares, mas não proporcionam redução do risco cardiovascular nem retardam a progressão da doença renal diabética, e podem causar ganho de peso e hipoglicemia.[88]​​​[195]

Desfechos adversos cardiovasculares foram relatados em alguns estudos, embora revisões sistemáticas não tenham encontrado um aumento na mortalidade por todas as causas em comparação com outros tratamentos ativos.[88][282]​​​​​​ Além disso, um ensaio clínico randomizado e controlado em adultos com diabetes do tipo 2 demonstrou segurança cardiovascular comparável entre a glimepirida e o inibidor de DPP-4 linagliptina ao longo de 6.3 anos, e um estudo comparativo de segurança no mundo real realizado na Escócia concluiu que é improvável que as sulfonilureias de segunda linha aumentem o risco cardiovascular ou a mortalidade por todas as causas.[283][284]​​​​​ Elas devem ser utilizadas com precaução nas pessoas com risco de hipoglicemia.[88]

Pioglitazona

A pioglitazona é um sensibilizador de insulina administrado por via oral.​ Pertence à classe das tiazolidinedionas e possui um potente efeito hipoglicemiante sem causar hipoglicemia.[88][196]​​​​​​ Demonstrou potenciais benefícios cardiovasculares, bem como potenciais benefícios na DHGDM.[58]​​[88]​​​

A ADA reconhece a pioglitazona como opção terapêutica para o manejo glicêmico em adultos com diabetes do tipo 2 e doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (DHGDM; anteriormente denominada esteatose hepática não alcoólica) comprovada por biópsia, ou naqueles com alto risco de fibrose hepática com base em testes não invasivos, devido aos seus potenciais efeitos benéficos na DHGDM.[58] Embora um agonista do receptor de GLP-1 seja preferencial nessa população, a pioglitazona ou um agonista duplo do receptor de GIP/GLP-1 podem ser considerados opções alternativas, e a pioglitazona também pode ser usada em combinação com um agonista do receptor de GLP-1 para o tratamento da hiperglicemia devido aos potenciais benefícios adicionais na EHDM.[58]

A pioglitazona tem sido associada à retenção de líquidos, insuficiência cardíaca congestiva, ganho de peso e fratura óssea.[88][196]​​​​​​ A ESC recomenda seu uso em pacientes com risco de, ou com história de, insuficiência cardíaca.[122]​ Ela também foi associada a um aumento do risco de câncer de bexiga, embora essa associação seja controversa, com estudos produzindo resultados conflitantes; no entanto, ela deve ser evitada em pacientes com câncer de bexiga ativo e usada com cautela nas pessoas com história da doença.[285]​ Outra tiazolidinediona, a rosiglitazona, foi retirada do mercado devido a preocupações de segurança persistentes.[286]

Farmacoterapia anti-hiperglicêmica: tratamentos baseados em insulina

Ao iniciar a insulinoterapia, o paciente deve manter a metformina, desde que não haja contraindicações ou intolerâncias.[34] Revise a necessidade contínua de outras terapias para redução da glicose sanguínea (por exemplo, considere o risco aditivo de hipoglicemia e se há benefícios adicionais em continuar com outros medicamentos, como cardiometabólicos ou relacionados aos rins).​[34][58]

Escolha o tipo de insulina mais adequado para o paciente e desenvolva um esquema individualizado, baseado nas seguintes opções:[34] 

  • Administrar insulina isofana basal (protamina neutra de Hagedorn [NPH]), injetada uma ou duas vezes ao dia, de acordo com a necessidade

  • Considerar iniciar a insulina NPH e a insulina de ação curta (particularmente se a HbA1c da pessoa for ≥75 mmol/mol [≥9.0%]), administradas:

    • Separadamente ou

    • como uma preparação de insulina humana pré-misturada (bifásica).

  • Considerar o uso de insulina glargina como alternativa à insulina NPH se:

    • o paciente precisar da assistência de um cuidador ou profissional da saúde para injetar a insulina, e o uso de insulina glargina reduziria a frequência das injeções de duas para uma vez ao dia ou

    • o estilo de vida do paciente é restringido por episódios hipoglicêmicos sintomáticos recorrentes ou

    • caso contrário, o paciente precisaria de injeções de insulina NPH duas vezes ao dia em combinação com medicamentos hipoglicemiantes orais.

  • Considerar preparações pré-misturadas (bifásicas) que incluam análogos de insulina de ação curta, em vez de preparações pré-misturadas (bifásicas) que incluam preparações de insulina humana de ação curta, se:.[34] 

    • O paciente prefere injetar insulina imediatamente antes das refeições ou

    • A hipoglicemia é um problema ou

    • Os níveis glicêmicos aumentam acentuadamente após as refeições.

Considerar a troca da insulina NPH por insulina glargina se o paciente:[34]

  • Não atingir sua meta de HbA1c devido a hipoglicemia significativa ou

  • Tiver hipoglicemia significativa com insulina NPH, independentemente do nível de HbA1c alcançado ou

  • não for capaz de usar o dispositivo necessário para injetar insulina NPH, mas conseguir administrar sua própria insulina com segurança e precisão se trocada para um análogo de insulina de ação prolongada ou

  • precisar da ajuda de um cuidador ou profissional de saúde para administrar injeções de insulina e para quem a mudança para um análogo de insulina de ação prolongada reduziria o número de injeções diárias.

Se o paciente estiver recebendo um esquema de insulina basal (insulina NPH ou insulina glargina), monitore a necessidade de insulina de ação curta antes das refeições (ou uma preparação de insulina pré-misturada [bifásica]).[34] 

Se o paciente estiver tomando insulina pré-misturada (bifásica), monitore a necessidade de uma nova injeção de insulina de ação curta antes das refeições ou de uma mudança para um esquema de bolus-basal com insulina NPH ou insulina glargina, se o controle da glicose sanguínea permanecer inadequado.[34] 

A maioria das pessoas com diabetes do tipo 2 usará dispositivos de aplicação de insulina (canetas de insulina).

  • Estes podem ser ajustados para administrar doses definidas de insulina, estão amplamente disponíveis e oferecem conveniência e precisão na dosagem da insulina.

  • As bombas de insulina e os sistemas de bomba adesiva são usados com menos frequência e normalmente apenas em indivíduos selecionados que necessitam de múltiplas doses diárias de insulina; a terapia com bomba é geralmente reservada para pessoas com diabetes do tipo 1.

    • Quando uma bomba de infusão é apropriada, seu uso eficaz requer um envolvimento substancial do paciente para alcançar benefícios clínicos que vão além daqueles proporcionados pela terapia com múltiplas injeções diárias.

A insulina exógena é uma terapia muito eficaz para diminuir a glicose sérica e reduzir a HbA1c. No entanto, seu uso seguro e adequado geralmente requer automonitoramento regular da glicose sanguínea, seja por meio de testes de glicemia capilar ou monitoramento contínuo de glicose.

  • A hipoglicemia (glicose ≤3.9 mmol/L [≤70 mg/dL]) é a possível complicação mais grave da insulinoterapia. As pessoas que dirigem devem ter um cuidado especial para evitar a hipoglicemia, e devem ser informadas dos perigos. Consulte a seção Complicações deste tópico. 

  • Outro efeito adverso significativo é o ganho de peso.

  • Efeitos adversos menos comuns incluem fome, náuseas, diaforese, irritação no local da injeção e, raramente, anafilaxia.

Doses complementares de insulina

Quando a insulina em esquema basal-bolus é usada por pacientes motivados e bem informados, a dose de insulina de ação rápida administrada antes de cada refeição pode ser baseada no teor de carboidrato previsto para a próxima refeição e, às vezes, ajustada para atividade física prevista.

Uma dose complementar (ou de ajuste) pode ser adicionada à insulina em bolus com base no nível glicêmico pré-prandial. Na prática, uma abordagem conservadora para calcular uma dose complementar é presumir que 1 unidade de insulina reduzirá a glicose sanguínea do paciente em 2 a 4 mmol/L (36-72 mg/dL). A dose complementar também pode ser calculada usando-se a dose diária total de insulina do paciente, se a ingestão alimentar estiver estável. A dose complementar pode ser adicionada à prescrição de insulina prandial do paciente (baseada no tamanho geral da refeição ou na contagem de carboidratos) e administrada como a dose total em bolus.

Alternativas para um esquema de insulina basal-bolus

  • Embora o NICE recomende a consideração de um esquema de insulina basal-bolus para pacientes que não conseguem manter as metas glicêmicas apenas com insulina basal, as diretrizes de consenso da ADA/EASD de 2022 também propõem uma alternativa: intensificar o tratamento adicionando um agonista do receptor de GLP-1 à insulina basal.[88] Além disso, em suas diretrizes anuais atualizadas sobre diabetes, a ADA recomenda especificamente essa combinação (ou a combinação de insulina associada a um agonista duplo do receptor de GIP/GLP-1) sempre que a insulina for utilizada, enfatizando os benefícios de eficácia glicêmica superior, redução de peso, menor risco de hipoglicemia (atribuível à menor necessidade de insulina), diminuição de eventos cardiovasculares e atenuação da progressão da DRC.[58][287][288][289]​​​​​ Isso pode ser particularmente útil para pacientes com obesidade que necessitam de altas doses de insulina devido à resistência insulínica, nos quais o ganho de peso decorrente do uso de insulina pode ser especialmente problemático.

    • Combinações de agonistas do receptor de GLP-1 e insulina basal (quando disponíveis) em proporções fixas oferecem a opção de maior conveniência, com menos injeções, maior eficácia e menor risco de efeitos adversos.[290]

    • A dosagem de insulina deve ser reavaliada sempre que um agonista do receptor de GLP-1 ou um agonista duplo do receptor de GIP/GLP-1 for adicionado ou tiver sua dose aumentada; reduções de dose são frequentemente necessárias para minimizar o risco de hipoglicemia.[58]

  • Evidências também mostram que um inibidor de SGLT2 pode ser adicionado à insulina basal para reduzir a glicose sanguínea sem qualquer ganho de peso ou hipoglicemia.[291][292][293]  

  • Esses esquemas só devem ser iniciados por um especialista em diabetes.

Regras para quando o paciente se sentir mal

Certifique-se de que o paciente esteja ciente de que qualquer doença intercorrente pode fazer com que os níveis de glicose aumentem.[294] Dê ao paciente orientações orais e por escrito claras e individualizadas ("regras para dias de doença") sobre como adaptar o manejo durante doenças intercorrentes. Alguns medicamentos precisam ser suspensos durante doenças intercorrentes; é importante garantir que o paciente esteja ciente de que precisará reiniciar qualquer medicamento suspenso quando estiver se sentindo melhor e puder comer e beber. DiabetesontheNet: sick day rules Opens in new window 

O mnemônico SADMANS pode ser útil como um lembrete dos medicamentos a serem pausados temporariamente durante os dias de doença, onde a doença leva à desidratação:[295] 

  • S - sulfonilureias

  • A - inibidores da ECA

  • D - diuréticos, inibidores diretos da renina

  • M - metformina

  • A - antagonistas de receptores de angiotensina II

  • N - anti-inflamatórios não esteroidais

  • S - inibidores de SGLT2

Se um adulto com diabetes do tipo 2 não estiver bem, considere a necessidade de providenciar uma internação hospitalar ou procure o conselho de um especialista. Use seu julgamento clínico e leve em consideração a idade, a fragilidade, as comorbidades e o risco de complicações do paciente e a presença de hiperglicemia, hipoglicemia e/ou cetose.

  • Lembre-se de que existe um risco considerável de hipoglicemia em alguns pacientes. Esta é uma preocupação particular nos pacientes idosos e/ou frágeis, naqueles com apetite reduzido (e subsequente redução da ingestão oral) devido à doença aguda e naqueles que tomam medicamentos que os colocam em risco específico de hipoglicemia (por exemplo, sulfonilureias e insulina). Esses pacientes precisarão de monitoramento rigoroso da glicose sanguínea e podem necessitar de ajustes na medicação.

Cirurgia bariátrica para o tratamento de pacientes com obesidade

As diretrizes da World Gastroenterology Organisation e da International Federation for the Surgery of Obesity and Metabolic Diseases sobre obesidade observam que a cirurgia bariátrica (também conhecida como cirurgia metabólica) é o tratamento de longo prazo mais eficaz para a obesidade e muitas das condições de saúde associadas.[52] A gastrectomia vertical e o bypass gástrico em Y de Roux são os procedimentos bariátricos mais realizados em todo o mundo.[52] Uma avaliação clínica, psicológica e nutricional abrangente envolvendo uma equipe multidisciplinar deve ser concluída antes da cirurgia bariátrica ser considerada, para determinar a adequação do paciente e identificar quaisquer questões que precisem ser abordadas; acompanhamento ao longo da vida, bem como o abandono do hábito de fumar, cessação do uso de álcool e de substâncias também são necessários.[52]

As diretrizes do NICE recomendam o seguinte para adultos com diabetes do tipo 2:[160]

  • Oferecer encaminhamento para uma avaliação abrangente por serviços especializados em tratamento de sobrepeso e obesidade para determinar a adequação à cirurgia bariátrica em adultos com IMC ≥35 kg/m², desde que também estejam recebendo (ou venham a receber) avaliação por uma equipe especializada em controle de peso.

  • Oferecer avaliação acelerada para cirurgia bariátrica a qualquer pessoa com IMC ≥35 kg/m² e diabetes do tipo 2 de início recente (diagnosticada nos últimos 10 anos), com a mesma necessidade de acompanhamento especializado em controle de peso.

  • Considerar a avaliação acelerada para cirurgia bariátrica para pacientes com IMC entre 30.0 e 34.9 kg/m² e diabetes do tipo 2 de início recente, novamente com o envolvimento de especialistas em controle de peso.

  • Para pessoas de ascendência sul-asiática, chinesa, de outras regiões da Ásia, do Oriente Médio, africana negra ou afro-caribenha, considerar a avaliação acelerada em limiares de IMC mais baixos (reduzidos em 2.5 kg/m²), refletindo o maior risco cardiometabólico e a maior adiposidade central observados em níveis de IMC mais baixos.

Outras diretrizes diferem ligeiramente em seus limites:

  • Em seus Padrões de Tratamento atualizados anualmente, a ADA recomenda a cirurgia bariátrica para tratar o diabetes do tipo 2 em adultos com IMC ≥30 kg/m² (ou ≥27.5 kg/m² para asiático-americanos) que, de outra forma, sejam bons candidatos à cirurgia.[58]

  • A diretriz de consenso da ADA/EASD de 2022 recomenda que a cirurgia bariátrica seja considerada para adultos com diabetes do tipo 2 que sejam candidatos cirúrgicos adequados e que atendam aos seguintes critérios:[88]

    • IMC ≥40.0 kg/m² (≥37.5 kg/m² para ascendência asiática) ou

    • IMC de 35.0 a 39.9 kg/m² (32.5 a 37.4 kg/m² para ascendência asiática) quando a perda de peso duradoura e a melhora das comorbidades, incluindo hiperglicemia, não foram alcançadas com métodos não cirúrgicos.

  • As diretrizes da ESC de 2023 para o tratamento de doenças cardiovasculares em pacientes com diabetes recomendam que a cirurgia seja considerada para todos os adultos com diabetes do tipo 2 e IMC ≥35 kg/m² que não obtiveram perda de peso suficiente com mudanças de estilo de vida e farmacoterapia.[122]

Evidências de ECRCs mostram que a cirurgia bariátrica proporciona desfechos superiores de curto prazo (1-3 anos) em comparação com a terapia medicamentosa isolada, incluindo maiores taxas de remissão do diabetes, melhor controle glicêmico, menor dependência de agentes hipoglicemiantes, melhor qualidade de vida e melhora nos marcadores de risco cardiovascular.[52][296][297][298][299][300][301]​​​​​​ Estudos de coorte sugerem ainda que o bypass gástrico em Y de Roux e a gastrectomia vertical podem induzir a remissão do diabetes com duração média de aproximadamente 5 anos em mais da metade dos pacientes, juntamente com reduções significativas na mortalidade por todas as causas, AVC, infarto do miocárdio e complicações microvasculares.[302][303][304]​​​ Em comparação com a gastrectomia vertical, o bypass gástrico em Y de Roux está associado a maior perda de peso e benefícios metabólicos, mas é um procedimento tecnicamente mais complexo e acarreta maiores riscos de reoperação e reinternação hospitalar. Uma revisão sistemática relatou taxas mais altas de remissão do diabetes do tipo 2 com bypass gástrico em Y de Roux em 1 ano; no entanto, essas diferenças não eram mais evidentes após 2-5 anos de acompanhamento.[305]

O equilíbrio entre benefícios e riscos varia substancialmente entre os subgrupos de pacientes. Dados observacionais indicam que os maiores benefícios são observados em indivíduos com diabetes do tipo 2 de início mais recente e naqueles que não recebem insulinoterapia.[306][307]​ Benefícios significativos foram demonstrados tanto em adultos mais jovens (entre 40-50 anos) quanto em adultos com mais de 65 anos.[306][307]

​Os procedimentos de cirurgia bariátrica, em particular o bypass gástrico em Y de Roux, têm sido associados a um aumento do risco de complicações subsequentes relacionadas ao álcool.​[52][308]​​ Esse risco deve ser explicitamente considerado durante a seleção de pacientes, e os médicos devem oferecer aconselhamento pré-operatório adequado e apoio contínuo em relação ao consumo de álcool.[308]

Consulte Obesidade em adultos.

Planejamento da gravidez

As mulheres com diabetes do tipo 2 devem usar um método eficaz de contracepção até o momento em que planejem engravidar.[142] Para quem está planejando uma gravidez e tem um índice de massa corporal (IMC) >27 kg/m², ofereça conselhos sobre como perder peso.[142] É importante avaliar a presença de retinopatia, nefropatia, neuropatia e doenças cardiovasculares em mulheres antes da gravidez, pois essas condições podem piorar ou levar a complicações durante a gestação.[142] 

Explique às mulheres com diabetes que estiverem planejando engravidar que:[142]

  • Se elas tiverem um bom controle da glicose sanguínea antes da concepção e durante a gravidez, isso reduzirá os riscos de aborto espontâneo, malformação congênita, natimorto e morte neonatal

  • Os riscos podem ser reduzidos, mas não eliminados

Ofereça medidores de glicose sanguínea para automonitoramento às mulheres com diabetes que estão planejando engravidar.[142] Defina metas individualizadas para o automonitoramento da glicose sanguínea, levando em consideração o risco de hipoglicemia.[142] 

O NICE recomenda que a HbA1c seja <48 mmol/mol (6.5%) antes da concepção, se esse nível puder ser alcançado sem hipoglicemia problemática.[142] Qualquer redução em direção a essa meta provavelmente reduzirá o risco de malformações congênitas. O NICE recomenda a medição mensal dos níveis de HbA1c para mulheres com diabetes que planejam engravidar.[142] 

  • Aconselhe fortemente as mulheres com diabetes cujo nível de HbA1c estiver acima de 86 mmol/mol (10%) a não engravidarem até que o nível de HbA1c esteja mais baixo, devido aos riscos associados.[142] 

Revise a história medicamentosa do paciente. Interrompa qualquer medicamento contraindicado na gravidez se a paciente estiver planejando engravidar, ou assim que a gravidez for confirmada; use agentes alternativos adequados para gestantes.

  • As mulheres com diabetes podem ser aconselhadas a usar metformina (com ou sem insulina) no período pré-concepção (e durante a gravidez), quando os prováveis benefícios de um melhor controle da glicose sanguínea superarem o potencial de danos. Interrompa todos os outros agentes redutores orais da glicose sanguínea antes (e durante) a gravidez, incluindo os inibidores de SGLT2.[142][172]

  • Interrompa o uso de inibidores da ECA e os antagonistas do receptor de angiotensina II antes da concepção ou assim que a gravidez for confirmada.[142] 

  • Interrompa o uso de estatinas antes da gravidez ou assim que a gravidez for confirmada.[142] 

Aconselhe as mulheres que planejam engravidar a tomar ácido fólico, que deve ser mantido até as 12 semanas de gestação.[142] 

  • Mulheres com diabetes apresentam aumento de risco de gerar bebês com defeitos do tubo neural em comparação com a população geral.[309]

Durante a gestação

O NICE recomenda que todas as gestantes com diabetes sejam encaminhadas imediatamente para uma clínica conjunta de diabetes e pré-natal, com consultas de acompanhamento a cada 1-2 semanas durante toda a gravidez; em cada consulta, o controle glicêmico deve ser avaliado e elas devem ter acesso contínuo a informações e orientações.[142] Gestantes com diabetes do tipo 2 devem receber educação contínua e estruturada sobre diabetes, incluindo orientações sobre dieta e atividade física, de forma semelhante à oferecida a adultos não gestantes com diabetes do tipo 2.[142]

Após a confirmação da gravidez, meça o nível de HbA1c na primeira consulta pré-natal para determinar o nível de risco da gestação.[142] Os níveis de HbA1c não devem ser usados rotineiramente para avaliar o controle da glicose sanguínea no segundo e terceiro trimestres da gravidez, mas podem ser medidos para ajudar a avaliar o nível de risco.[142] Explique que um bom controle da glicose sanguínea durante a gravidez reduzirá (mas não eliminará) o risco de aborto espontâneo, malformação congênita, natimorto e morte neonatal.[142] O nível de risco para a gravidez em mulheres com diabetes preexistente aumenta com um nível de HbA1c >48 mmol/mol (>6.5%).[142]

Mulheres com diabetes que já estejam tomando metformina podem continuar o tratamento durante a gravidez, e a metformina também pode ser iniciada durante a gravidez (ou no período pré-concepção) se o controle da glicose sanguínea for inadequado e os benefícios prováveis superarem os riscos potenciais.[142] A metformina pode ser usada de forma isolada ou em conjunto com a insulina. Interrompa todos os outros agentes redutores orais da glicose sanguínea antes e durante a gravidez, incluindo os inibidores de SGLT2.[142][172]​ As mulheres que estiverem amamentando podem retomar ou manter a metformina imediatamente após o parto, mas devem evitar outras terapias orais para redução da glicose sanguínea durante a amamentação.[142]

Na prática, a maioria das gestantes com diabetes do tipo 2 precisará de insulina em algum momento da gravidez, já que o aumento da resistência insulínica relacionado à gestação normalmente torna a metformina isolada insuficiente para atingir as metas glicêmicas. As necessidades de insulina aumentam geralmente no início da gestação, diminuindo entre aproximadamente as semanas 8 a 16, antes de aumentar durante o tempo de gestação restante.

O NICE recomenda a insulina isofana (NPH) como a primeira escolha para a insulina de ação prolongada durante a gravidez.[142] No entanto, mulheres que obtiveram um bom controle da glicose sanguínea com um análogo de insulina de ação prolongada (por exemplo, insulina glargina) antes da gravidez podem continuar com o esquema atual.[142] As evidências disponíveis indicam que os análogos de insulina de ação rápida, como a insulina asparte e a insulina lispro, não estão associados a efeitos adversos na gravidez ou nos desfechos neonatais.[142]

Defina metas individualizadas para o automonitoramento da glicose sanguínea, levando em consideração o risco de hipoglicemia.[142] O NICE recomenda que gestantes com diabetes do tipo 2 que utilizam múltiplas injeções diárias de insulina verifiquem diariamente seus níveis de glicose sanguínea em jejum, antes das refeições, 1 hora após as refeições e ao deitar.[142] Para aqueles que controlam o diabetes apenas com dieta e exercícios, fazem uso de terapia oral (com ou sem modificação do estilo de vida) ou utilizam uma dose única diária de insulina de ação intermediária ou prolongada, o NICE recomenda o monitoramento diário dos níveis de glicose no sangue em jejum e 1 hora após as refeições.[142] O padrão deve ser examinado a cada poucas semanas no início da gestação para que o conteúdo nutricional e o tempo, os padrões de exercício e as doses de insulina (quando aplicável) possam ser modificados para se atingir o controle ideal.

As diretrizes do NICE recomendam os seguintes valores-alvo glicêmicos em gestantes com diabetes do tipo 2 preexistente (desde que estes sejam alcançáveis sem causar hipoglicemia problemática):[142][Evidência C]​​​ 

  • Em jejum: <5.3 mmol/L (<95.4 mg/dL), e

  • 1 hora após as refeições: <7.8 mmol/L (<140.4 mg/dL), ou

  • 2 horas após as refeições: 6.4 mmol/L (<115.2 mg/dL).

Aconselhe as gestantes com diabetes que façam uso de insulina a manter o nível de glicose plasmática capilar acima de 4 mmol/L (72 mg/dL).[142] 

Para gestantes em uso de insulina que apresentam hipoglicemia grave problemática ou glicose sanguínea instável, apesar dos esforços para otimizar o controle, o MCG pode ser considerado individualmente, como complemento ao automonitoramento.[142] 

Revise a história medicamentosa do paciente. Suspenda quaisquer agentes contraindicados na gestação assim que a gravidez for confirmada e utilize alternativas que sejam adequadas para gestantes, conforme descrito na seção “Planejamento da gestação” acima.

Aconselhe gestantes com diabetes do tipo 2 a tomar aspirina em baixas doses desde as 12 semanas de gestação até o nascimento do bebê.[142][310]​​​ 

  • Essas mulheres apresentam alto risco de pré-eclâmpsia.[310]

Aconselhe mulheres com diabetes que estejam grávidas e que ainda não estejam tomando ácido fólico a iniciar um suplemento de ácido fólico em dose mais alta assim que a gravidez for confirmada e a continuá-lo até a 12ª semana de gestação.[142]

A avaliação da retina deve ser oferecida após a primeira consulta pré-natal (a menos que tenha sido realizada nos últimos 3 meses) e novamente às 28 semanas.[142]

  • Caso haja retinopatia diabética no momento da primeira consulta pré-natal, realize uma avaliação retiniana adicional entre a 16ª e a 20ª semana de gestação.[142]

  • A retinopatia diabética não deve ser considerada uma contraindicação para a otimização rápida do controle da glicose sanguínea em mulheres que apresentam níveis elevados de HbA1c no início da gravidez.[142]

Verificar a função renal no primeiro contato durante a gravidez, caso a mulher não tenha realizado esse exame nos últimos 3 meses.[142] Não utilize a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) para medir a função renal em gestantes.[142]

  • Considere encaminhar a paciente a um nefrologista se: creatinina sérica ≥120 micromoles/litro; ou relação albumina/creatinina urinária (RAC) >30 mg/mmol; ou excreção total de proteína >0.5 g/dia.[142]

  • Considere a tromboprofilaxia para gestantes com proteinúria em níveis nefróticos >5 g/dia (RAC >220 mg/mmol).[142]

O tratamento de todas as pessoas com diabetes do tipo 2 também envolve o monitoramento e o tratamento de outras complicações (incluindo exames regulares de saúde bucal e cuidados com os pés), além de medidas para otimizar os fatores de risco cardiovascular (por exemplo, tratamento da dislipidemia e manejo da pressão arterial).[34][123]​​​ Todas as gestantes devem ser informadas sobre os riscos que o tabagismo representa para o feto e devem receber apoio intensivo e estruturado para o abandono do hábito de fumar.[166]​ Consulte Abandono do hábito de fumar.

Além dos cuidados pré-natais padrão, mulheres com diabetes devem realizar uma ultrassonografia precoce entre 7-9 semanas para confirmar a viabilidade da gravidez e a idade gestacional.[142] Deve ser oferecido a elas também uma avaliação ultrassonográfica do crescimento fetal e do volume de líquido amniótico a cada 4 semanas, entre 28 e 36 semanas de gestação.[142] O monitoramento de rotina do bem-estar fetal antes das 38 semanas não é recomendado, a menos que haja um risco específico de restrição do crescimento fetal.[142] Para mulheres com aumento do risco, como aquelas com doença macrovascular ou nefropatia, deve ser implementado um plano de monitoramento individualizado.[142]

Cuidados intraparto

Para gestantes com diabetes do tipo 2 sem complicações, recomenda-se o parto eletivo por indução ou, se indicado, parto cesáreo entre 37 e 38+6 semanas.[142] O parto antecipado pode ser considerado para mulheres com complicações metabólicas, maternas ou fetais.[142]

O diabetes não é uma contraindicação para o parto vaginal após parto cesáreo anterior.[142] Para pacientes com feto macrossômico diagnosticado por ultrassonografia, discuta os riscos e benefícios do parto vaginal, da indução do parto e do parto cesáreo.[142] Mulheres com comorbidades como obesidade ou neuropatia autonômica devem ser submetidas a uma avaliação anestésica no terceiro trimestre.[142]

A glicose sanguínea deve ser monitorada de hora em hora durante o trabalho de parto e mantida entre 4 e 7 mmol/L.[142] A infusão intravenosa de dextrose e insulina deve ser considerada desde o início do trabalho de parto estabelecido, ou se as metas de glicose não forem atingidas.[142] Mulheres submetidas à anestesia geral devem ter a glicemia monitorada a cada 30 minutos até que estejam totalmente conscientes.[142]

O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal