诊断路径

马尔堡病毒感染是一种法定报告传染病。马尔堡病毒感染的病例定义宽泛,可能的鉴别诊断较多。

对疑似马尔堡病毒感染患者的初始评估取决于两个主要因素:[14][15]

  • 流行病学风险(例如过去 21 天内,曾在疫区生活、工作或旅行;或实验室暴露);并且

  • 过去 48 小时内出现高热或有高热病史。

隔离和个人防护设备 (PPE)

控制感染是当务之急。一旦临床医生确定患者可能诊断为马尔堡病毒病,应使用高级别预防性隔离流程和个人防护用品 (personal protective equipment, PPE),直至确认或排除感染。在对患者进行病情检查时,最大限度地降低传播风险极其重要。[14][16] 尽管如呕吐/腹泻等“湿性”症状可能增加传播风险,但应考虑马尔堡病毒具有高度传染性,因此无论就诊时症状如何,均应考虑采用高级别的预防措施。

美国疾病预防控制中心 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 和世界卫生组织 (World Health Organization, WHO) 对疑似纤丝病毒感染性疾病时 PPE 的使用提供了详细的指导意见:

WHO 还为医务工作者编制了病毒性出血热暴发情况下感染控制的详细指导:

  • WHO: infection prevention and control (IPC) guidance summary Opens in new window[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 塞拉利昂的一所埃博拉病毒感染治疗中心内医护人员佩戴的个人防护设备(2014 年)来自 Chris Lane, MSc (英国公共健康中心 [Public Health England]/世界卫生组织 [World Health Organization])的个人收集资料;获准使用 [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@2c7b5c03

病史

详细病史可以明确马尔堡病毒感染和其他急性发热性综合征的风险。

在疫区(中非和东非)生活或工作的人,或者在实验室环境下研究处理马尔堡病毒或携带病毒猴类的人员的感染风险最高。[17] 近期(21 天内)从疫区归来也是一个重要的危险因素。如果有症状患者去过非洲果蝠 (Rousettus aegyptiacus) 群居的洞穴或矿井, 则应增加对马尔堡病毒感染的怀疑。[9]

在发达国家,大多数疑似感染者为旅行归国者、在疾病暴发期间照护过患者的医务工作者或者存在职业暴露的实验室工作人员。因此,获取患者旅行、工作和参加埋葬或葬礼的全面既往史极为重要。了解活动性或先前流行情况的地理位置有助于明确患者的流行病学风险。

高风险职业包括接触来自疫区的灵长类动物或蝙蝠或者接触高风险临床标本的工作人员,以及处于流行或暴发环境中的医务工作者或实验室工作人员。

由于疟疾仍是从非洲返回旅行者出现发热性疾病的最常见原因,所以应评估是否存在感染疟疾的危险因素(如在疫区生活/工作或旅行过;化学预防不足或未作预防;未使用杀虫剂或蚊幔)。[18] 然而,确实可能发生疟疾和病毒性出血热的混合感染,对于已知或怀疑诊断为疟疾的患者,并不排除马尔堡病毒感染这一可能诊断。[19]

暴露风险

如果在未佩戴适当防护设备的情况下暴露于感染患者的体液,则接触者(包括医务工作者和家庭接触者)存在感染风险。感染后潜伏期一般为 5-10 天。[1][9] 简单的互动并不构成密切接触,如从感染者身边经过或穿过医院。

WHO 将接触定义为具有以下行为的人员:[20]

  • 与患者睡在同一户家庭内

  • 在患者患病或葬礼期间有直接身体接触

  • 在患者患病期间或死亡后不久,接触患者体液或衣物/床单,包括清洗患者患病期间污染的衣物

  • 由患者哺乳(婴儿)。

其他感染风险包括:在疫区暴露于死亡或患病的动物、洞穴或矿井,以及实验室接触。[20] 在疫区,即使没有明显咬伤或抓伤,病毒也可能从动物传染至人类。[21]

埃博拉病毒和马尔堡病毒的病例定义参见 WHO 网站:

症状

患者感染后潜伏期一般为 5-10 天,但一些估计的潜伏期范围为 2-26 天。[8][9][10] 目前不认为患者出现症状前具有传染性。

初期临床表现无特异性,因此难以在早期作出临床诊断;然而,典型症状包括:[1][9]

  • 高热

  • 畏寒

  • 头痛

  • 肌痛和不适

  • 恶心/呕吐

  • 腹泻

  • 腹痛

  • 肌痛

  • 虚脱

  • 咽痛

  • 呃逆

  • 呼吸困难

  • 不明原因的瘀血或出血。

该疾病通常被分为 3 个阶段,起病最初几天会有高热、头痛、肌痛和不适,随后是以厌食、腹泻、呕吐、腹痛和脱水为主要症状的胃肠道阶段。[9] 其他症状可能包括结膜炎和粘膜皮疹。[9] 在第 2 阶段,患者可能恢复或某些患者恶化至疾病的第 3 阶段,出现虚脱、神经系统表现、出血和全身性皮疹等。患者通常在该阶段(大约在发病后的第 8-16 天)死亡。[10][22]

体格检查

为排除其他诊断,应进行全面的体格检查,同时寻找病毒性出血热的体征(例如结膜充血、紫癜性皮疹或其他出血体征)。注意马尔堡病毒病一种多阶段疾病,初始表现为发热和非特异性症状,随后进展至出现发热性胃肠道症状。值得注意的是,并非所有患者都有出血或凝血障碍的症状或体征。[9][22]

应记录生命体征:

  • 发热:大多数患者的首发症状,在适当流行病学背景下,存在发热足以引起关注。病程期间,可观察到体温变化幅度大,在致死性感染较晚期出现正常体温或体温过低。高热 (>40℃ [104℉]) 常见。[9][10]

  • 血压:低血压是脱水和休克的一种特征,见于疾病较晚期。[9] 由于流行区缺乏测量设备,在现场检查时未被充分记录。[10]

  • 脉率:疾病初始阶段可见心动过缓;而感染晚期可见心动过速。[10]

  • 呼吸频率:由于代谢性酸中毒,在疾病晚期可能出现呼吸急促。[21]

初始检查

所有标本应按照与埃博拉病毒 (Ebola virus) 相同的严格流程进行采集。CDC 和 WHO 就此已经发表以下指导意见:

马尔堡病毒感染的主要确诊检测结果为,对来源于血液或口腔(颊黏膜)拭子的标本进行马尔堡病毒逆转录酶聚合酶链反应 (reverse transcriptase polymerase chain reaction, RT-PCR) 检测,结果呈阳性。[9] 应在隔离期间,对所有疑似马尔堡病毒感染患者进行该试验。其优点是能比 ELISA 提前 4 到 48 小时得出结果。[23] 在资源丰富的环境下,该检查可能仅在具有生物安全 4 级设施的地区或国家实验室可用。[24] 通过 RT-PCR 检测可在患者发病后早至第 1 天到最晚第 6-17 天检出患者血液中的病毒 RNA。[23][25] PCR 检测结果阳性意味着患者具有潜在传染性,特别是患者出现活动性腹泻、呕吐或出血。如果 PCR 检测结果呈阴性,则应在 48 小时内重新进行检测,原因在于病程早期的病毒载量低,可能检测不到。如果强烈怀疑患者感染(或确认感染消退),对于阴性结果,应在至少 72 小时后重复进行检测,以排除诊断。[23][25] 较高的病毒载量可能与不良结局和死亡率增加相关。[26]

疟疾仍然是在疫区生活、工作或旅行的人出现发热的最常见原因。[18] 如果怀疑纤丝病毒性疾病,所有过去一年内曾到过疟疾疫区的人都应接受疟疾相关检测和经验性治疗。[19] 疟疾快速诊断试验结果为阳性时,应在治疗患者疟疾的同时继续评估感染埃博拉病毒或马尔堡病毒的风险,并注意双重感染的可能性。

如果疑似埃博拉病毒或马尔堡病毒感染,推荐在检测其他疑似疾病之前或与之同时进行合适的埃博拉病毒和/或马尔堡病毒感染确诊试验。

其他检查

以往由于担心实验室工作人员的感染风险,除疟疾筛查和 RT-PCR 检测外,不推荐再做任何其他检查项目。然而,现在已经认识到,如果遵循推荐指南(包括提前通知实验室且将所有标本视作潜在高度传染性标本),则可以在相对安全的情况下进行其他检查。当地常规应明确说明怎样将标本安全运送至当地实验室和参考实验室,以及当地实验室在收到标本后怎样安全处理。

以下检查可以为病情检查增加宝贵的信息,并且有助于指导进一步的治疗,因此应尽可能要求进行这些检查。如果检查受到地理位置或设备的限制,应要求进行的最重要检测为肾功能、血清电解质和血乳酸检测。

肾功能和血清电解质:

  • 血清肌酐或尿素水平升高以及电解质异常可能提示急性肾损伤。这可能在感染数天后出现。[9][10] 在 1967 年暴发期间的病例中,约有 50% 的患者出现由呕吐和腹泻或急性肾损伤引起的低钾血症。[10] 低钙血症已被证实与致死性感染具有相关性。血尿和蛋白尿可能见于严重疾病。对液体复苏无反应的少尿是预后不良的体征。[10][21]

血乳酸:

  • 血乳酸水平升高是组织低灌注的标志,同时也是休克的一种指标。对于具有脓毒症体征的重症患者,这有助于确定全身性低灌注的严重程度,并指导液体复苏。在埃博拉病毒病患者的治疗方面,已有关于乳酸指导复苏的记录。[27]

动脉血气:

  • 对于具有脓毒症体征的重症患者,动脉血或静脉血 pH 值和碳酸氢根水平检测有助于确定全身性低灌注的严重程度,指导液体复苏。在埃博拉病毒病患者的治疗方面,已有关于使用该方法的记录。[27]

全血细胞计数:

  • 血小板计数下降和淋巴细胞显著减少可见于感染初期;然而,这不具有诊断意义。最终康复的患者在感染较晚期经常会出现中性粒细胞性白细胞增多,伴有血小板减少正常化。白细胞增多可能持续存在,并显示出未成熟形态。重度疾病患者的血小板计数可能出现进行性下降,作为弥散性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 的一种表现。在既往疾病暴发期间,血红蛋白水平下降与出血有关。[9][10][21]

凝血功能检查:

  • 凝血酶原时间或活化部分凝血活酶时间延长与出血表现(例如弥散性血管内凝血)有相关性。[10]

肝功能检查:

  • ALT 和 AST 通常均升高;然而,AST 升高可能与 ALT 不成比例,这更加提示全身性组织损伤,而非肝细胞损伤。[21] 较高的平均 AST 值和 AST/ALT 比值与严重的致死性感染有关。胆红素、γ-谷氨酰转移酶 (Gamma-glutamyl Transferase, GGT)、碱性磷酸酶 (Alkaline Phosphatase, ALP) 经常正常或略微升高。ALT 高度升高伴严重黄疸提示其他诊断(如病毒性肝炎)或非常晚期的马尔堡病毒病。[10][21]

血清淀粉酶:

  • 已有关于水平升高的报告,提示存在胰腺炎,这是严重感染的一个指标。[10]

血培养:

  • 血培养阴性可能有助于排除细菌性脓毒症或伤寒。应在基线时和/或胃肠道症状发作时或其他临床情况恶化时,采集血液进行培养。基于针对埃博拉病毒性疾病的经验,推荐所有纤丝病毒患者无论血培养结果如何,都应使用广谱抗生素治疗可能的肠道细菌移位。[28]

抗原捕获酶联免疫吸附测定 (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) 试验:

  • 目前存在针对纤丝病毒 Ig M 或Ig G 具有高度特异性的有效诊断性检测;然而,其并非普遍可用,在 2014 年至 2016 年西非埃博拉病毒性疾病暴发时很少使用。最早在感染第 4-7 天时,马尔堡病毒 IgM ELISA 检测结果可能呈阳性,IgM 水平在感染 1-2 周后达到高峰,恢复期后 1-2 个月消失。[29] IgM 阳性或 RT-PCR 检测结果阳性可用于确诊急性马尔堡病毒病。

IgG 和 IgM 抗体:

  • 在感染晚期有帮助。IgG 应答在感染后的 6-18 天之间出现,并可持续存在数年。IgM 阳性或 IgG 滴度升高是近期马尔堡病毒感染的有力证据。[30][29]

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