新兴治疗

REGN-EB3

REGN-EB3(也称为 REGN3470-3471-3479)是由三种全人源单克隆抗体组成的抗体鸡尾酒,靶向三种非重叠的扎伊尔埃博拉病毒糖蛋白表位。随机对照试验中期分析数据显示REGN-EB3 与ZMapp和法匹拉韦相比,与更高的存活率相关。大约6%接受 REGN-EB3 的患者死亡,而接受ZMapp和法匹拉韦者,则分别为24% 和33%。[143] 美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)认定 REGN-EB3 为孤儿药,单剂静脉给药。在同情性用药基础上,它是刚果民主共和国目前疾病暴发的两种治疗方法之一。

mAb114

一种针对扎伊尔型埃博拉病毒糖蛋白的人 IgG1 单克隆抗体。它是由1995年Kikwit(刚果民主共和国)疾病暴发人类幸存者分离而得,由美国国立卫生研究院研制。随机对照试验中期分析数据显示REGN-EB3 和 mAb114 与ZMapp和法匹拉韦相比,与更高的存活率相关。大约11%接受 mAb114 的患者死亡,而接受ZMapp和法匹拉韦者,则分别为 24% 和 33%。[143]FDA 给予 mAb114 孤儿药认定,单剂静脉给药。在同情性用药基础上,它是刚果民主共和国目前疾病暴发的两种治疗方法之一。

ZMapp

专门针对 3 个埃博拉病毒糖蛋白表位的 3 个人源化单克隆抗体的实验性组合,专为在烟草植物内表达而设计。[150][151][152] 非人灵长类动物试验已经表明,如果在感染后的 24-48 小时服用,ZMapp 可以提供保护。另一项试验表明,在感染后最长达 5 天内开始药物治疗,该药物能够挽救非人灵长类动物。[153] 在利比里亚、塞拉利昂、几内亚和美国的 72 例患者中进行的一项随机对照临床试验显示,尽管与单独采用当前的标准治疗相比,使用 ZMapp 加上当前的标准治疗似乎是有益的,但结果不符合效力的预指定统计学阈值,而且需要进一步研究。[154] 该试验没有发现任何重大的安全性问题,仅发现一种严重的不良反应(高血压),并且该反应与输注本身有关。它是刚果民主共和国目前疾病暴发建立于同情性用药基础之上的治疗方法。

法匹拉韦

腺嘌呤核苷酸类似物的一种前体药物,在灵长类动物细胞感染模型中对各种丝状病毒具有强效活性。初始研究已经证明,其作为非人灵长类动物埃博拉病毒感染的一种治疗具有极好的有效性。[155] 在英国曾被用于一例伴脑膜脑炎的晚期埃博拉病毒复发病例中。通过联合给予大剂量皮质类固醇治疗该患者,其在 14 天的疗程后恢复。它是刚果民主共和国目前疾病暴发建立于同情性用药基础之上的治疗方法。

法匹拉韦

法匹拉韦(以前称为 T-705)是一种实验性抗病毒药物,可以选择性地抑制病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶。它可以有效对抗流感病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、口蹄疫病毒以及其他黄病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒和甲病毒。该药物目前已被日本批准用于治疗流感大流行,但是已在大鼠模型中被发现可以有效对抗埃博拉病毒。[156] 在几内亚进行的人体 Ⅱ 期试验使用的剂量高于流感治疗所用的剂量。JIKI 试验是 2014-2015 年间在几内亚进行的多中心非随机试验,结果表明在资源不足情况下使用较高剂量具有良好的耐受性,并且对低病毒载量患者有潜在益处。[157] 它是刚果民主共和国目前疾病暴发建立于同情性用药基础之上的治疗方法。

rVSV-ZEBOV vaccine (Ervebo®)

rVSV-ZEBOV 疫苗(也称为 rVSV-ZEBOV-GP 或 V920)是一种减毒的、其中 1 个基因被埃博拉病毒基因取代的水疱性口炎活病毒。尽管关节痛似乎是一个常见的自限性不良反应,但是 I 期试验已经确认了这种疫苗的安全性。[158][159][160][161] STRIVE(引入埃博拉病毒疫苗的塞拉利昂试验)试验联合了 II 期和 III 期临床试验,旨在评估 rVSV-ZEBOV 的安全性和有效性,在该试验的 7998 位接种了疫苗的患者中,并未报道有埃博拉病例出现。[162] 在几内亚进行了一项非盲、群集随机的包围接种试验,在该实验中,对于与疑似埃博拉病例接触的人群,通过肌内注射单剂量的 rVSV-ZEBOV 进行免疫接种。治疗组的患者立即接种疫苗,而对照组的疫苗接种延迟了 21 天。该研究发现 rVSV-ZEBOV 具有较高的保护效力。在立即治疗组,接种疫苗的患者在随机分组后 10 天或更多天均未出现埃博拉病毒感染;然而,对照组未接种疫苗的患者中出现了病例。[163] 世界卫生组织免疫接种策略顾问专家团(Strategic Advisory Group of Experts, SAGE)推荐环带接种策略,并建议医务人员和其他一线人员进行rVSV-ZEBOV 接种,预防埃博拉病毒感染,该类建议已在当前刚果民主共和国的疫情暴发中加以应用。 World Health Organization: interim recommendations on vaccination against Ebola virus disease (EVD) external link opens in a new window在当前爆发中,使用环带接种策略的 rVSV-ZEBOV 效力初步评估结果发现,该疫苗的有效性超过97%。[164]美国食品药品监督管理局已批准该疫苗用于埃博拉病毒成人感染预防。欧盟已获得条件性上市许可,可对具有埃博拉病毒感染风险的成年人进行主动免疫。WHO 已对该疫苗进行资格预审,这有助于加速其在最易爆发埃博拉疫情的国家中获得许可、药物获取和得到应用推广的步骤。

Ad26.ZEBOV/MVA-BN-Filo 疫苗

采用一种加强免疫策略来增强免疫原性,并使用 2 个不同的病毒载体以不同剂量给药的候选疫苗。该接种方案中,Ad26.ZEBOV 组分是基于表达 EBOV 糖蛋白的腺病毒血清型 26 载体(Ad26)单价疫苗,旨在提供对扎伊尔型埃博拉病毒的活性特异性获得性免疫。该方案的 MVA-BN-Filo 成分是一种多价疫苗,基于表达EBOV、苏丹病毒、马尔堡病毒糖蛋白和塔伊森林型病毒核蛋白的改良安卡拉牛痘苗(Modified Vaccinia Ankara, MVA)载体,旨在提供对苏丹型埃博拉病毒、扎伊尔型埃博拉病毒、塔伊森林型埃博拉病毒和马尔堡病毒的免疫力。该疫苗为 2 剂异源化疫苗,接种时间相隔 56 天。它目前处于 Ⅲ 期试验,正在刚果民主共和国当前疫情中加以使用。[165]

ChAd3-ZEBOV 疫苗

ChAd3-ZEBOV 是一种插入埃博拉病毒基因的源自黑猩猩的腺病毒载体。一项随机、安慰剂对照的 II 期临床试验中,对患者分别接种 ChAd3-ZEBOV 或 rVSV-ZEBOV 活疫苗、或者安慰剂,1 个月后,在 71% 至 84% 接种活疫苗的患者中观察到了抗体应答,而仅在 3% 应用安慰剂的患者中观察到抗体应答。抗体应答在 12 个月后仍旧大范围存在。[166]

TKM-100802 (siRNA)

也被称为 TKM-Ebola。包括一组专门针对埃博拉病毒 RNA 聚合酶-L 的小干扰 RNA,使用脂质纳米颗粒技术制备。非人灵长类动物试验已证实其可以提供保护,在豚鼠和猴子中,其可以有效对抗马尔堡病毒。[151][167][168][169] 美国食品药品监督管理局 (FDA) 已在临床研究型新药申请 (IND) 程序中批准该药扩大使用范围。已根据急症治疗方案将此药用于少量患者。[137][150] 然而,2015 年 3 月在塞拉利昂开始的一项 II 期单组临床试验在招募了 19 名患者后,由于缺乏临床疗效,于 2015 年 6 月终止。[170]

ZMab

加拿大国家微生物学实验室(位于加拿大温尼伯市)通过加拿大公共卫生局 (Public Health Agency of Canada) 开发的实验性产品,由针对埃博拉病毒包膜糖蛋白的 3 种单克隆抗体组成。该产品未按照优质生产规范 (good manufacturing practice, GMP) 标准生产,出于同情已被用于某些患者。有报道称,使用单克隆抗体制剂治疗后死亡时间延迟的灵长类动物,快速出现耐药性埃博拉病毒突变株,这引起人们的担忧,从而强调了对用此类产品治疗的患者进行仔细监测的重要性。[171]

MIL-77

包含 3 种单克隆抗体,在中国通过中国哺乳动物仓鼠卵巢 (Chinese hamster ovary, CHO) 细胞系培养制备获得。该实验性制剂已在同情的基础上用于两名英国患者,两人皆得以存活。[172]

BCX-4430

一种试验性腺苷类似物,啮齿动物试验表明其可以有效对抗埃博拉病毒。其作用机制被认为是因为对病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶的抑制。它可以有效对抗黄病毒、布尼亚病毒、沙粒病毒和副黏病毒。非人灵长类动物和啮齿动物试验表明,即使在感染的 48 小时后使用,该药物依然可以提供保护。[173] 一项 Ⅰ 期安全性试验正在进行中。

FX06

德国一名严重不适的患者已被成功给予 3 剂 FX06(一种纤维蛋白衍生肽)、肾脏替代治疗和优质重症监护。[114] 此药当前正在动物模型中对其作为脓毒症伴血管渗漏综合征的潜在辅助治疗药物,进行评估。此外,还在人类模型中对其作为心脏血管重建术后(无重大不良反应)预防再灌注损伤的潜在治疗药物,进行了评估。[174][175] 此药已根据同情使用原则给予两名患者服用;然而,目前尚无法得出任何结论。

AVI-7537

一种包含抗转录磷酰二胺吗啉代寡聚体(PMO,专门针对埃博拉病毒 VP24 基因)的药物。已被证实其可以使受感染的非人灵长类动物存活。[176] AVI-6002 是一种试验性药物,包含 2 种 PMO(AV-7537 和 AV-7539,均针对 VP35 基因)。已经进行了针对 AV-6002 的 I 期临床研究。[137][150][177]

干扰素

干扰素早在以往就已使用过,但是其疗效未经证实。[137] 目前正在进行一项 Ⅱ 期研究,到目前为止招募的患者数量有限。

布林西多福韦

以前被称为 CMX-001,布林西多福韦是一种试验性抗病毒药物,目前正在进行关于使用该药治疗巨细胞病毒和腺病毒感染的 III 期临床试验。它还显示有体外对抗埃博拉病毒的活性。[137][150][178] 制造商宣布,由于利比里亚的新感染病例下降,且该药物未被优先考虑用于治疗埃博拉病毒,将不再参与使用该药物治疗埃博拉病毒的临床试验。[179]

其他药物

在诸多模型中,治疗其他疾病所使用的药物(例如氯米芬和氯喹)可以抑制埃博拉病毒与人类细胞相互作用,但是当前尚未注册进行任何临床试验。胺碘酮已被证实可以抑制丝状病毒细胞侵入,并且已在塞拉利昂的一所治疗机构内基于同情心而使用。[180][181][182] 阿托伐他汀联用厄贝沙坦(联用或不联用氯米芬)已被用于治疗塞拉利昂的一些患者;然而,尚无任何临床数据可用。目前正在研究使用适配子(体外选择的 DNA 或 RNA 分子,能够连锁大量核酸分子和非核酸分子,具有高亲和性和特异性)治疗埃博拉病毒感染的安全性和有效性。[183] 此外,多项关于使用小分子抑制剂治疗埃博拉病毒感染的试验也正在进行中。[184] 世界卫生组织已在非人灵长类动物中对抗疟疾药物阿莫地喹优先进行评估。一种专门配置的试验性 RNA 化合物 Rintatolimod 已在动物模型中被证实可有效对抗埃博拉病毒。

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