肌酐水平升高的评估

最后审核时间：三月 2019

最近更新时间：十一月 2018

小结

血清肌酐浓度是通过机体生成和肾脏排泄来保持平衡的。血清肌酐的水平受到肌酐生成、肾小球滤过和肌酐肾小管分泌等因素的影响。肌酐的排泄可因患者的个人因素以及检测时间和方法的不同而出现较大差异。由于肌酐可稳定产生，简单地通过血液样本即可检测，它成为了一种估计肾小球滤过率 (GFR) 的有用方法，而 GFR 可以反映肾脏功能。

血清肌酐的参考范围是：

男性：60-110 μmol/L (0.7-1.2 mg/dL)
女性：45-90 μmol/L (0.5-1.0 mg/dL)。

肾小球滤过率估算 (eGFR) 公式以血清肌酐水平为基础，通常用于对慢性肾脏病 (CKD) 进行分期。但是，在临床急症情况下使用 eGFR 公式得到的估算值还未得到验证。几个网页式的计算器可供使用，根据血清肌酐值估算 GFR。使用 Cockcroft-Gault 方程式进行肌酐清除率估算根据 MDRD 研究简化公式估算肾小球滤过率（国际单位制单位）用同位素稀释质谱法 (IDMS) 和肾脏病饮食改良 (MDRD) 简化公式估算肾小球滤过率用 CKD-EPI 公式估算 GFR

肌酐病理生理学

肌酐是肌酸和磷酸肌酸的氨基酸分解产物，几乎完全 (90%) 存在于骨骼肌组织中。肌酐的生成速率恒定，并可经肾小球自由滤过。此外，5%-10% 的肌酐由近端肾小管分泌。

通常情况下，急性肾损伤 (AKI) 时，血清肌酐水平可从 0.5-1 mg/天升高至 1-2 mg/天，但严重横纹肌溶解患者由于骨骼肌的大量降解，血清肌酐水平可超过 5 mg/天。在急性和急进性肾小球肾炎患者中，90% 的肾功能可因肾小球损伤而在数周至数月内丧失，表现为血清肌酐的急剧上升。

肌酐的实验室测量

血清肌酐通常通过碱性苦味酸法（捷非氏反应）、酶法以及高效液相色谱法 (high-performance liquid chromatography, HPLC) 检测。这些方法依据同位素稀释质谱法 (isotope dilution mass spectrometry, IDMS) 来标准化。现在，床旁检测 (point-of-care testing, POCT) 在医疗机构内很常见。

IDMS 被用作诊断标准。该方法具有高度特异性，可提供最准确的血清肌酐检测结果，但是目前只在部分实验室开展。
Jaffe 法检测会受到大量物质的干扰并，可能导致过高估算血清肌酐，最高可达 25%（具体取决于肾功能不全的严重程度）。
与 Jaffe 法相比，酶法受到的干扰较少，但一项针对日本儿童的研究显示，年龄、性别、身高似乎都能影响酶法测定的血清肌酐参考值水平。 [1]
在对Jaffe法进行校正之后，即减去26.5靘ol/L(0.3mg/dL)的结果是和酶法结果相符的。 [2]
HPLC 方法的特异性高于 Jaffe 方法和酶法，且不易受干扰。但由于不同检测方法之间的校准差异和随机检测误差会出现测量错误。 [3]
将 HPLC 和 IDMS 结合可获得高度精确的结果，但大多数医疗中心都无法开展。
以 POCT 为基础的血清肌酐检测方法似乎足够准确，可供临床使用。 [4] 肌酐的 POCT 可用于在造影剂增强诊断成像之前筛查出存在造影剂诱导性急性肾损伤 (AKI) 风险的患者。 [5] [6]
目前已研发出一种新型肌酐测量方法，尤其适用于筛查 CKD，其检测方式是通过干血斑样本测定肌酐。这种方法的敏感性为 96%，特异性为 55% [7]

在一些疾病（例如糖尿病酮症酸中毒）中，干扰色原可导致 Jaffe 法测得的血清肌酐值假性偏高 20% 或更多。非肌酐色原对尿肌酐水平的影响不明显，而且，与对正常肾功能的总体影响相比，其对晚期肾功能不全的总体影响更小。 [3]

另一个问题是对正在使用可影响血清肌酐分泌（例如新型抗逆转录病毒药物）的药物的患者进行肾功能监测。在这种情况下，Jaffe 法得出的终末期肝病模型 (Model for End-Stage Liver Disease, MELD) 评分将高于酶法的结果。这可能影响需要肝移植患者的器官分配优先权。 [8]

人们尝试对肌酐检测方法进行标准化。但是，研究结果显示不同血清肌酐检测方法间的结果差异令人失望。 [9] 使用经认证的参考物质可能有助于验证常规临床方法，并确保不同临床实验室的结果准确、可靠并具有可比性。 [10] 临床参考物质由健康人群和 CKD 患者的肌酐混合物制备而成，采用液相色谱-同位素稀释质谱法进行测定，使用美国国家标准和技术研究所 (National Institute of Standards and Technology) 提供的标准参考物质进行验证，并通过国际比对进行确定。

量值溯源的创建工作也正在进行中。需要注意的是，重新校准肌酐的检测方法可能会对 MELD 评分的计算产生显著影响（MELD 评分用于确定肝移植患者的优先权）。

使用血清肌酐 (SCr) 得出的估算肾小球滤过率 (eGFR) 和肌酐清除率

计算 GFR 的最准确方法就是检测外源性滤过标志物（例如碘酞酸盐、碘海醇或菊粉）的清除率。但是，此方法费用高，具有放射性，需遵照严格的监管准则。因此，实践中使用肌酐清除率来估算 GFR。肌酐能自由通过肾小球，并且肾小管对其分泌和吸收的作用甚微，可使用随机血样进行检测，方法简单且廉价，且具有较好的准确性。血清肌酐水平升高是 GFR 降低的标志。它与 GFR 成反比，但并非线性相关。

使用血清肌酐作为间接滤过标志物会受到以下因素的限制：

生物学变异性
影响肌酐检测结果的偏倚和非特异性
用药效果
营养
非肾脏疾病状态产生的循环血清肌酐水平的变化
健康人群和 CKD 患者的 GFR 范围以及二者产生的肌酐水平存在差异。

由于这些干扰因素的影响，有过高估计GFR的危险，高估的幅度无法预测。 [11]

GFR 估算公式

根据血清肌酐水平估算 GFR 的公式主要用于对 CKD 进行分期，不应用于解释血清肌酐急剧增加的情况。有关黑人的修正因子通常基于针对非裔美国人的研究所获得的结果。

可用公式包括：

Cockcroft-Gault公式 [12] 使用 Cockcroft-Gault 方程式进行肌酐清除率估算
四变量肾病饮食修正 (MDRD) 公式 [13] 根据 MDRD 研究简化公式估算肾小球滤过率（国际单位制单位）
同位素稀释质谱 (IDMS)-可追踪 4 变量 MDRD 公式 (MDRD-IDMS) [14] 用同位素稀释质谱法 (IDMS) 和肾脏病饮食改良 (MDRD) 简化公式估算肾小球滤过率
慢性肾脏病流行病学合作工作组 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) 方程 [15] 用 CKD-EPI 公式估算 GFR
Mayo临床公式 [16]
不需要测量体重的Lund-1方程。 [17]

com.bmj.content.model.assessment.Caption@4b66deb9 [Figure caption and citation for the preceding image starts]: Mayo临床公式来源：Rule AD, Larson TS, Bergstralh EJ, et al. Using serum creatinine to estimate glomerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease. Ann Intern Med.2004;141:929-937.Bjork J、Back SE、Sterner G、et al. Prediction of relative glomerular filtration rate in adults: new improved equations based on Swedish caucasians and standardized plasma-creatinine assays. Scand J Clin Lab Invest. 2007;67:678-695.经同意后使用。 [Citation ends]. com.bmj.content.model.assessment.Caption@1351906 [Figure caption and citation for the preceding image starts]: 不测量体重的Lund-1方程式来源：Bjork J, Back SE, Sterner G, et al. Prediction of relative glomerular filtration rate in adults: new improved equations based on Swedish caucasians and standardised plasma-creatinine assays.Scand J Clin Lab Invest.2007;67:678-695.经同意后使用。 [Citation ends].

对 GFR 估值公式的比较研究结果表明，MDRD 研究公式对低 GFR 范围人群计算值较准确，而且通常优于 Cockcroft-Gault 公式。但是两个公式对高 GFR 人群的精度都较低，并且一些研究显示 MDRD 公式会低估 GFR。此外，一项针对重症患者的研究显示，Cockcroft-Gault、简化的 MDRD 和 CKD-EPI 公式呈现出较高的差异性，因此不推荐在重症监护病房 (ICU) 中使用。 [18]

现已开发出适合全年龄谱 (FAS) 的 GFR 估算公式。 [19] 以前，对儿童、年轻成人、中年人和老年人使用不同的公式。该 FAS 公式基于标准化的血清肌酐 (SCr/Q)，其中 Q 是来自健康人群、根据年龄和性别计算得到的中位 SCr 。FAS eGFR 的计算公式为：

eGFR = 107.3/SCr/Q（对于≥2 岁且<40 岁的人群）
eGFR = (107.3/SCr/Q)x 0.988（年龄-40）（适用于＞40 岁的人群）。

使用 eGFR 值的误区

处于低 GFR 状态时，eGFR 会过高估算 GFR 值（由于肾小管分泌的肌酐增多）。
处于高 GFR 状态时，其估算值不准确（由于缺少超过 60 mL/min/1.73 m² 的实际 eGFR 值）。
研究表明，Cockroft-Gault 和 MDRD 公式分别只能将 64% 和 62% 的 CKD 患者正确归类到实际 CKD 分类的 GFR 分组中。根据美国国家健康与营养检查调查（NHANES 1988-1994；1999-2004）以及美国人口普查数据（2000 年），美国可能约有 1000 万人 (38%) 被错误分类。 [20] [21] [22]

血清肌酐和 eGFR 并非在所有临床情况下都相等。在造影剂诱导的肾病中，血清肌酐水平升高（而 eGFR 不升高）能够预测远期死亡率；阈值为 44.2 μmol/L (0.5 mg/dL) ，在这个值以上表明预后较差。 [23]
有关估算 GFR 以发现和监测疾病的最佳方法的争议仍待解决。使用 CKD-EPI 公式和其他基于肌酐的公式对不同人群进行 GFR 估算，得出的比较结果发现，这些公式并不适用于所有人群，需要在投入常规使用前进行单独验证。 [24] [25] [26] [27]

动力学 GFR 估值 (KeGFR)

eGFR 的基础是对稳态肌酐浓度的假设。然而，AKI 是非稳定状态，在这种情况下，eGFR 不可靠。KeGFR 是基于在不同时间点测得的两个血清肌酐值所得出的生物标志物即时清除率的估算值。它反映肾功能的动态变化，可通过对急症患者进行常规检测来确定。 [28] KeGFR calculator

研究显示，KeGFR 能够改善肾移植后透析与恢复的预测。 [29]

胱抑素Ｃ

胱抑素 C (Cystatin C) 是用于估算 GFR 的替代标志物。它在机体所有细胞中以恒定的速率产生，并通过肾小球滤过排泄。胱抑素 C 在肌酐检测不适用的情况下可能很有帮助：例如，用于肝硬化、过度肥胖、营养不良或者肌肉量减少的患者。但是，它并未在临床实践中获得广泛应用。

急性肾损伤(AKI)

血肌酐增加的幅度多高能构成AKI一直有争议。
专家共识将 AKI 定义为符合以下任何一项的情况： [30] [31] [32] [33]
- 肾功能突然下降，定义为：48 小时内血清肌酐绝对值升高幅度≥26.5 μmol/L (≥0.3 mg/dL)
- 在过去 7 天内，血清肌酐从基线增加到 1.5 倍
- 尿量减少（＜0.5 mL/kg/h，持续 6 小时以上，记录为少尿）。
1 期 AKI 定义为血清肌酐升高＞26.5 μmol/L (＞0.3 mg/dL) 或为基线值的 1.5-2 倍。
2 期 AKI 定义为较基线值增加 200% 至 300%（2-3 倍）。
3 期 AKI 定义为血清肌酐较基线升高＞300%（3 倍）。
使用血清肌酐以发现和评估 AKI 的严重程度具有局限性。血清肌酐水平受多个因素影响，所以绝对值不能反映潜在肾损伤的严重程度。在显著损伤后 12-24 小时才发生血清肌酐水平升高，因此无法通过此指标发现早期损害。此外，肌酐动力学研究表明，血清肌酐水平升高 50% 的时间与基线肾功能直接相关，时间范围从 4 小时（正常肾功能）到 27 小时（慢性肾衰竭 4 期）不等。一些学者针对 AKI 提出了一个替代性定义，该定义结合了血清肌酐在 24-48 小时内的绝对变化。 [34] 急性肾脏疾病 (acute kidney disease, AKD) 的新概念增加了这种复杂性，其特点是肾活检发现急性弥漫性异常。并非所有 AKD 患者都伴有 AKI。事实上，一项研究表明，仅 2/3 的 AKD 患者诊断时具有 AKI 临床表现。 [35]
AKI 的 RIFLE（Risks, Injury, Failure, Loss of function and End-stage renal disease：风险、损伤、衰竭、功能缺失和终末期肾病）分类的目标是基于血清肌酐和尿量的变化来标准化 AKI 的定义和分层。它给 AKI 定义了 3 个严重级别（有风险、损伤和衰竭）和 2 个临床结局（功能丧失和终末期肾病）。 [36] RIFLE 的修订版被称为 AKIN 标准，于 2007 年发布。 [30]

基于血清肌酐阈值、观察期和研究人群的差别，AKI 发病率的数据也存在差异。在普外科患者中，将 AKI 定义为血清肌酐至少升高 177 μmol/L (2 mg/dL) 或者需要透析，则在 30 天期间，AKI 的发病率为 1%。 [37] 使用 RIFLE 标准时，脓毒性休克患者的发病率为 64.4%； [38] 使用 ICD-9-CM 代码 584.x 定义 AKI 时，美国老人医疗保险联邦制度 (Medicare) 中患者的发病率为 3.1%； [39] 接受心脏手术的患者发病率为 5%-10%。 [40] [41] [42] 美国住院患者的 AKI 发病率为 1%， [43] 重症患者在 ICU 治疗期间的发病率为 5.7%。 [44]

慢性肾脏病 (CKD)

CKD 可被定义为以下两种： [45] [46] [47] [48] [49]
- 肾损伤≥3 个月（由肾脏结构或者功能异常确定）伴有或不伴有 GFR 降低，表现为病理学异常、出现肾损伤标志物（例如血尿或蛋白尿）或者影像学检查异常
- GFR＜60 mL/min/1.73 m²，持续≥3 个月，不论是否伴有肾损伤。
根据 GFR，CKD 被分为 6 个不同的时期： [50]
- 1 期：肾脏损伤伴 GFR 正常或升高，GFR ≥90 mL/min/1.73m²
- 2 期：肾脏损伤伴 GFR 轻度降低，GFR 60-89 mL/min/1.73m²
- 3a 期：肾脏损伤伴 GFR 中度降低，GFR 45-59 mL/min/1.73m²
- 3b 期：肾脏损伤伴 GFR 中度降低，GFR 30-44 mL/min/1.73m²
- 4 期：肾脏损伤伴 GFR 严重降低，GFR 15-29 mL/min/1.73m²
- 5 期：肾功能衰竭（终末期肾病），GFR＜15 mL/min/1.73m²。
CKD是住院患者重要的预后因素，其与住院患者AKI发生危险的增加有关。 [51]
肌酐的分泌不是恒定的，CKD 患者个体间和自身均存在差异。
目前尚不清楚确定 CKD 严重程度或指导治疗时，估算 GFR 能否在血清肌酐检测基础上提供更多的有用信息。在晚期 CKD，造成 GFR 总体被高估的血清肌酐增加是由肾小管分泌造成的，而非肾小球滤过引起的。血清肌酐的肾外分泌也增加；在正常情况下，细菌在分解肠道内肌酐的过程中造成肌酐被吸收是可忽略的肌酐来源，但是在此时也变得很明显。
在晚期肾功能不全时，血清肌酐可造成 GFR 被高估。
唾液尿素和肌酐的检测（二者在 CKD 时均会升高）不仅成本低，而且无创。在资源匮乏的环境中，这些检测可能具有重要价值，可用于 CKD 的筛查、诊断、监测治疗结局以及确定预后。但仍需要进一步验证。 [52]

根据美国国家健康与营养检查调查（NHANES 1988-1994；1999-2004），2630 万的美国人患有 CKD，并且这一数字仍在增加，糖尿病和高血压患病率的增加可能是导致这一结果的部分原因。 [21] [22] 瑞典的一项人群研究表明，80 岁以上人群的肾功能会出现显著下降。 [53] 超过 25% 的超高龄研究参与者的 eGFR＜30 mL/min/1.73 m²。应用 Cockroft-Gault 公式和以胱抑素 C 为基础的 eGFR 公式时，肾功能下降的患病率最高，应用 MDRD 公式时最低。 [53]

肌酐升高对评估预后的价值

有研究表明，住院期间血清肌酐水平升高是结局不良的独立危险因素。

住院患者血清肌酐水平轻度升高与短期死亡、进展至 CKD 以及加快进展至终末期肾病相关。这些患者有较高的远期死亡风险，尤其是那些只有部分肾功能恢复的患者。 [54] [55] [56] 这些指标也有预后意义，可估计许多疾病状态下的死亡风险，例如仅尿素水平升高及尿素和肌酐水平均升高，而不是单独的肌酐水平升高，是急性冠脉综合征死亡的独立危险因素。 [57]

尽管观察性研究的结果表明血清肌酐的微量和/或一过性升高预示着预后不良，但一项针对安慰剂对照试验的 meta 分析发现，血清肌酐水平出现轻度至中度（通常为暂时性）升高数月后，患者的 CKD 情况或死亡率并未受到明显影响。 [58] [59] [60] Meta 分析结果与美国食品药品监督管理局 (FDA) 的指导意见保持一致，即新疗法应对长期肾功能有显著益处或能显著降低死亡率。

血清肌酐长期升高（即基线肾功能受损）的患者相比无此情况的患者在住院期间有较高的 AKI 风险，在出院时更可能需要透析。 [55] [56] [61] [62] [63] [64] [58] 血清肌酐长期升高与 CKD 的进展、死亡率的增加以及心脏手术的术后并发症相关联。血管内主动脉瘤修复术后，血清肌酐水平升高已被认为是手术后死亡和并发症的显著和强有力的预测指标。 [65]

鉴别诊断

常见

肾小球肾炎
糖尿病肾病
系统性血管炎
肾毒性的药物/非诺贝特相关肌酐升高
造影剂肾病
ACE抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂
肾小管肌酐分泌阻滞剂
休克
血量缺少
高血压
充血性心力衰竭
肾静脉血栓
子痫前期
急性间质性肾炎
急性肾小管坏死
心脏手术
肾切除术
肾移植排斥反应
生物学相关的血肌酐变化

全部具体信息

罕见

放疗
内源性肾毒素
肾动脉狭窄
外伤性肾梗死
多发胆固醇栓塞综合征
梗阻性尿道疾病
肌肉素摄入
家族遗传性肾脏疾病
肌酐测量方法的不同
检测干扰物质

全部具体信息

贡献者

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Michiko Shimada, MD, PhD, FASN

Assistant Professor of Medicine

Division of Cardiology, Respiratory Medicine, and Nephrology

Hirosaki University Graduate School of Medicine

Hirosaki

Japan

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MS declares that she has no competing interests.

Bhagwan Dass, MD, FACP, FASN

Associate Professor of Medicine

Division of Hospital Medicine

University of Florida

Gainesville

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BD declares that he has no competing interests.

A. Ahsan Ejaz, MD, FASN

Professor of Medicine

Division of Nephrology, Hypertension and Transplantation

University of Florida

Gainesville

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AAE declares that he has no competing interests.

致谢

Dr Michiko Shimada, Dr Bhagwan Dass, and Dr A. Ahsan Ejaz would like to gratefully acknowledge Dr Puneet Sood, a previous contributor to this topic. PS declares that he has no competing interests.

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Janson Leung, MD

Consultant Nephrologist

Royal Derby Hospital

Derby

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JL has been reimbursed by Abbott for attending several conferences. JL has also received a fee from Shire for attending an advisory board meeting.

Zvi Talor, MD, FACP

Professor of Medicine

Division of Nephrology, Hypertension and Transplantation

University of Florida

Gainesville

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ZT declares that he has no competing interests.

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肌酐病理生理学

肌酐的实验室测量

使用血清肌酐 (SCr) 得出的估算肾小球滤过率 (eGFR) 和肌酐清除率

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胱抑素Ｃ

急性肾损伤(AKI)

慢性肾脏病 (CKD)

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鉴别诊断

常见

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