肾病综合征的评估

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最后审阅： 22 Nov 2024

最后更新： 08 Sep 2021

肾病综合征定义为：存在蛋白尿（24 小时尿蛋白>3.5 g）、低白蛋白血症 (＜30g/L) 和外周性水肿。高脂血症和血栓性疾病也较为常见。尽管存在大量蛋白尿和脂肪尿，但尿液中细胞或管型很少。与肾炎综合征有明显区别，后者常定义为：急性肾损伤（肾功能损伤）、高血压及活动性尿沉渣（红细胞和红细胞管型）。

肾病综合征不是一种单一疾病，而是多种肾脏疾病所致若干症状的集群。挑战在于确定导致特定患者肾病综合征的基础病因。

肾病综合征患者有罹患慢性肾病和终末期肾病的风险。肾病综合征的并发症发生率和死亡率很高，因此此类患者需要专家意见和评估。

本专题综述了肾病综合征以及导致大量蛋白尿的各种疾病的评估方法。

病因

肾病综合征的发生可能与多种原发性和继发性疾病相关。根据患者年龄、种族，以及存在的特定合并症（例如糖尿病、淀粉样变性或系统性红斑狼疮），肾病综合征的可能病因有所不同。

对于幼儿，肾病综合征最常见的病因为肾小球微小病变（minimal change disease, MCD）。如果 MCD 患儿对类固醇敏感（类固醇敏感型肾病综合征），则不进行肾活检。类固醇耐药型肾病综合征（steroid resistant nephrotic syndrome, SRNS）患儿接受肾活检，其病理最有可能是局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis, FSGS）。在大龄儿童/青少年中，MCD 的发病率开始下降，而其他原因导致的肾病综合征发病率增加。

在成人中，FSGS 是肾病综合征越来越常见的病因。FSGS 的发病率接近膜性肾病（成人不明原因肾病综合征最常见的历史原因）或较之更高。[1][2]膜性肾病仍然是老年人肾病综合征的最常见原因。[3][4]

在有长期糖尿病史的成人中，糖尿病肾病是肾病综合征最常见的原因。

IgA 肾病、膜增生性肾小球肾炎和感染后肾小球肾炎患者可能表现出肾病综合征的某些特征（肾病范围蛋白尿，伴低血清白蛋白）。然而，这些肾脏疾病的病因主要为肾炎相关，辅助检查会发现血尿、红细胞管型和可能的肾功能障碍。

肾小球微小病变（MCD）

MCD 约占青春期前儿童肾病综合征病例的 95%。[5] 在 10 岁以下的儿童中，MCD 占肾病综合征病例的 70%-90%。这一数据在大龄儿童中降至 50%，在成人中降至 10%-20%。[5]

MCD 是特发性肾病综合征的主要病因。[6][7] 在少数病例中，它可能与基础的继发性原因有关，如使用非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID）或霍奇金淋巴瘤。[8][9] 在 20%-30% 的 MCD 患者中，可能存在相关的急性肾损伤。[5] 发生急性肾损伤的危险因素包括：男性、年龄 >50 岁、严重肾病综合征、明确高血压和动脉粥样硬化。[5]

微小病变”是指光学显微镜检查结果，通常显示肾小球正常或轻度系膜增生，免疫荧光检查结果呈阴性，无免疫复合物沉积。但是电子显微镜检查通常显示弥漫性上皮细胞足突消失。MCD 通常对类固醇有反应。如果发现耐药，应当考虑其他病因，特别是 FSGS。

局灶性节段性肾小球硬化症 (FSGS)

FSGS 可为原发性（特发性）、继发性或遗传性。鉴别原发性与继发性 FSGS 是确定治疗方案的关键，因为前者对免疫抑制疗法治疗有应答，而继发性原因则要通过降低肾小球内压力进行治疗（肾素-血管紧张素阻滞）。

FSGS 的继发性原因包括 HIV 感染、反流性肾病、Ⅲ 级肥胖（BMI ≥40）、孤立肾所致的慢性肾小球高滤过，或导致大量肾单位丢失的其他病因（例如，肾梗阻、既往肾小球肾炎）或某些药物的应用（例如，帕米膦酸或海洛因）。[3][4][10] HIV 与塌陷性 FSGS 相关，其特征是整个肾小球毛细血管丛（非节段性）发生塌陷和硬化。

遗传性 FSGS 通常在儿童期发病。4 个基因（NPHS1、NPHS2、LAMB2、WT1）中有一个基因发生隐性突变，占 3 月龄发病的 SRNS 病例的 85%，占出生后一年内发病的 SRNS 病例的 66%。[11]

当不能通过临床病理学评估分类 FSGS 时，可以进行遗传分析。[10] 这对于年轻成人患者尤其重要。一项队列研究表明，在 25 岁之前发病的 SRNS 患者中，有 29.5% 为单基因变异所致。[12]

FSGS 常表现为血尿、高血压和肾功能下降，可能存在水肿。光学显微镜检查显示肾小球节段性系膜塌陷和硬化，影响部分但并非全部肾小球（局灶性疾病）。患者常对类固醇耐药，需要肾活检来确诊。

膜性肾病

膜性肾病是老年人肾病综合征最常见的病因，但在儿童中少见。[3][4] 显微镜检查显示基底膜增厚，不伴有相应的细胞增生或浸润。免疫荧光分析显示整个毛细血管壁上弥漫性、颗粒状 IgG 沉积，电子显微镜显示上皮下间隙中电子致密沉积物。上皮下免疫沉积物之间的新基底膜生长致使形成了典型的“棘刺和圆顶”样外观。

大多数膜性肾病病例为原发性（70%），其余 30% 与恶性肿瘤、感染（例如乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、疟疾或结核病）、自身免疫性疾病（例如狼疮性膜性肾病）或药物（例如金制剂、青霉胺和 NSAID）有关。[4][13]

在原发性膜性肾病中，在 70%-80% 的患者中检测到 M 型磷脂酶 A2 受体（phospholipase A2 receptor, PLA2R）抗体。[14][15] 抗 PLA2R 抗体滴度的测量现在是临床诊疗常规，有助于诊断和判断预后，并有助于指导治疗决策。[16][17]

糖尿病肾病

约 20%-30% 的 1 型或 2 型糖尿病患者会出现糖尿病肾病的征象。[18] 通常微量白蛋白尿（≥30 mg/d）是先兆表现。如果未经治疗，在随后的 10-15 年内，一部分患者会从持续性微量白蛋白尿进展为显性蛋白尿。这些患者有进展为终末期肾病的风险。

非蛋白尿性糖尿病肾病（如高血压性肾小球硬化症或肾小管间质性疾病）患者也有肾功能下降的风险。[19][20]

期间会发生多种致病过程，包括肾小球高滤过、高血糖和基质蛋白糖基化。罕见情况下，糖尿病肾病导致的大量蛋白尿会引起肾病综合征。通过特征性系膜扩张、肾小球基底膜增厚和肾小球硬化导致 Kimmelstiel-Wilson 结节，可确定糖尿病肾病。

淀粉样变性

淀粉样变性大约是 10% 肾病综合征病例的病因。淀粉样变性的主要亚型包括：[21][22]

AL 型原发性淀粉样变，一种单克隆轻链形成淀粉样原纤维的轻链体液不调；可累及多个器官并有不同的表现

AA 型淀粉样变，与慢性炎症（例如类风湿性关节炎、炎症性肠病）和慢性感染有关；通常累及肾脏
遗传性淀粉样变，通常由转甲状腺素（transthyretin, TTR）淀粉样变性引起；一种多症状疾病，最常表现为神经病变，但可引起肾病、胃肠道损害、心肌病或眼部沉积。

应当检查尿液或血浆中是否存在单克隆副蛋白。

病理生理学

每个肾脏含有大约一百万个肾小球，肾小球是过滤血液的部位。肾小球的滤过层包括：毛细血管的有孔内皮细胞、肾小球基底膜及足细胞足突。这些关键结构一起被称为肾小球滤过屏障，相邻足细胞足突之间的连接称为裂孔隔膜。

蛋白尿

当滤过屏障的组成成分经病变破坏后，将产生肾小球性蛋白尿。足细胞是导致高级别肾小球性蛋白尿病理过程的主要靶点。

在 FSGS 中，足细胞是一种未知循环因子的靶细胞。在膜性肾病中，足细胞是抗体反应的靶细胞，而在 SRN 的遗传原因中，基因突变影响足细胞或滤过屏障。

低白蛋白血症

由于尿中大量丢失白蛋白，患者出现低白蛋白血症。由于蛋白的丢失，肝脏代偿性增加白蛋白和其他分子的合成，包括 LDL、VLDL 和脂蛋白 (a) 的合成，从而导致了脂质异常的发生，例如高胆固醇血症和高甘油三脂血症。[23]脂质异常与蛋白尿程度相关。这些脂质异常会增加患者患心血管疾病的风险。

高凝状态与血栓形成

高凝状态和血栓形成（深静脉血栓形成、肺栓塞、肾静脉血栓形成）是肾病综合征的一种公认危及生命的并发症。其继发于尿液中抗凝血酶 Ⅲ、蛋白 C 和蛋白 S 的丢失；促凝血因子的肝脏合成增加；以及血小板活化的增强。[24][25]

水肿

低白蛋白血症导致的胶体渗透压下降与集合管中原发性肾脏钠潴留，共同导致了水肿的发生。[26][27] 肾病综合征患者由于从尿液中丢失免疫球蛋白、补体和其他成分，感染风险增加。免疫治疗可能加剧感染风险。

鉴别诊断

肾病综合征虽相对罕见，却是肾脏疾病的重要表现形式。在美国，据报道儿童中肾病综合征的年发生率为2~7例/100 000。[28][29][30][31][32] 在成人中，肾病综合征的发病率约为每年 3/100,000。[33] 成人肾病综合征发病率随基础病因（尤其是糖尿病）发病率而异。

就大多数病例而言，家族史、用药史、症状史、查体及辅助检查（其中肾活检是关键）有助于诊断导致肾病综合征的基础病因。

临床上将肾小球肾脏疾病分为肾病综合征和肾炎综合征，从而有利于缩小鉴别诊断范围。通常情况下，对肾病综合征和肾病范围蛋白尿的鉴别诊断是相同的。

肾病综合征的鉴别诊断通常包括：微小病变肾病、FSGS、膜性肾病、糖尿病肾病、原发性肾小球疾病（例如，IgA肾病）、纤维样肾小球病（多数为淀粉样变）、狼疮肾炎和多发性骨髓瘤（例如，轻链沉积病）。[33] 膜增生性肾小球肾炎是肾病综合征相对罕见的原因，更常导致孤立性镜下血尿和蛋白尿。

肾病综合征是罕见肾脏疾病（如法布里病、Alport 综合征、甲髌综合征）的一种不寻常表现。极少数情况下，急进性高血压可导致肾病综合征。

肾病综合征可能导致严重水肿（或全身性水肿）。可通过严重蛋白尿的存在将其与充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）或肝脏疾病引起的水肿区分开来，因此必须进行尿液检查。由肾病综合征引起水肿的患者通常能够舒适地平卧，从而出现面部水肿。一般来说， CHF 或严重肝病患者不能轻松保持平卧位，因此往往不会出现面部水肿。

鉴别诊断

常见

轻微改变型肾病
局灶性节段性肾小球硬化症 (FSGS)
膜性肾病
糖尿病肾病
多发性骨髓瘤相关性 AL 型淀粉样变性
IgA 肾病

完整详情

不常见

膜增生性（系膜毛细血管性）肾小球肾炎
淀粉样变性
狼疮肾炎
Fabry 病
Alport 综合征
指甲髌骨综合征
恶性高血压

完整详情

撰稿人

作者

Ruth Pepper, PhD, FRCP

Consultant Nephrologist

UCL Honorary Senior Lecturer

Royal Free Hospital

London

利益声明

RP declares that she has no competing interests.

John Connolly, PhD, FRCP

Medical Director Royal Free Hospital

Group Director Clinical Pathways

London

利益声明

JC declares that he has no competing interests.

鸣谢

Dr Ruth Pepper and Dr John Connolly would like to gratefully acknowledge David J.A. Goldsmith, Dr Oliver J. Ziff, and Dr Michael S. Gersch, previous contributors to this topic. DJAG, OJZ, and MSG declare that they have no competing interests.

同行评议者

John Feehally, MBBS, FRCP

Professor of Renal Medicine

The John Walls Renal Unit

Leicester General Hospital

Leicester

利益声明

JF declares that he has no competing interests.

Judith H. Veis, MD, FASN

Associate Director

Nephrology

Washington Hospital Center

Washington

利益声明

JHV declares that she has no competing interests.

Catherine Clase, BA, MB, MSC, FRCPC

Associate Professor

Department of Medicine

McMaster University

Ontario

Canada

利益声明

CC declares that she has no competing interests.

指南
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肾病综合征的评估

小结

病因

肾小球微小病变（MCD）

局灶性节段性肾小球硬化症 (FSGS)

膜性肾病

糖尿病肾病

淀粉样变性

病理生理学

鉴别诊断

鉴别诊断

常见

不常见

撰稿人

作者

Ruth Pepper, PhD, FRCP

利益声明

John Connolly, PhD, FRCP

利益声明

鸣谢

同行评议者

John Feehally, MBBS, FRCP

利益声明

Judith H. Veis, MD, FASN

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Catherine Clase, BA, MB, MSC, FRCPC

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