Resumo
A concentração de creatinina sérica é mantida pelo equilíbrio entre sua produção e sua excreção pelos rins. Os níveis são afetados pelos fatores que influenciam a geração, a filtração glomerular e a secreção tubular da creatinina sérica. Existe uma variação considerável na excreção da creatinina baseada em fatores individuais do paciente e no tempo e nos métodos de teste. Como a creatinina é gerada de forma estável e pode ser medida de maneira muito simples a partir de amostras de sangue, tornou-se um teste útil para estimar a taxa de filtração glomerular (TFG), que é uma medida da função renal.
O intervalo de referência da creatinina sérica é:
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60 a 110 micromol/L (0.7 a 1.2 mg/dL) para homens
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45 a 90 micromol/L (0.5 a 1.0 mg/dL) para mulheres.
As equações para a taxa de filtração glomerular (TFG) estimada (TFGe), baseadas na creatinina sérica, são geralmente utilizadas para o estadiamento da doença renal crônica (DRC). No entanto, a utilidade das fórmulas de estimativa da TFG no ambiente clínico agudo ainda não foi validada. Diversas calculadoras de TFG estão disponíveis na Internet para estimar o seu valor a partir dos valores da creatinina sérica. Estimativa do Clearance de Creatinina pela Equação de Cockcroft-Gault Estimativa da taxa de filtração glomerular pela equação da MDRD abreviada (unidades SI) Taxa de filtração glomerular estimada pela equação de estudo em MDRD rastreável por IDMS Taxa de filtração glomerular estimada pela equação CKD-EPI
Fisiopatologia da creatinina
A creatinina é um produto da metabolização dos aminoácidos da creatina e da fosfocreatina e encontra-se quase que exclusivamente (90%) no músculo esquelético. É gerada a uma taxa bastante constante e livremente filtrada através do glomérulo. Além disso, 5% a 10% da creatinina é secretada pelos túbulos proximais.
Geralmente, a creatinina sérica aumenta de 0.5 a 1 mg/dia para 1-2 mg/dia na lesão renal aguda (LRA), mas pode ultrapassar 5 mg/dia nos pacientes com rabdomiólise grave em decorrência de decomposição maciça do músculo esquelético. Nos pacientes com glomerulonefrite aguda e rapidamente progressiva, 90% da função renal pode ser perdida em algumas semanas a meses devido à destruição glomerular e se manifesta como um aumento "galopante" da creatinina sérica.
Exame laboratorial da creatinina
A creatinina sérica comumente é medida pelos métodos do picrato alcalino (reação de Jaffe), enzimático e da cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Esses métodos são padronizados para a espectrometria de massas de diluição isotópica (IDMS). Testes laboratoriais remotos (TLR) estão comumente disponíveis em serviços de saúde.
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A IDMS é o teste padrão ouro para o diagnóstico. A IDMS é altamente específica e oferece os resultados mais precisos para a creatinina sérica, mas só está disponível em laboratórios selecionados.
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O método Jaffe é sujeito a interferências por um grande número de substâncias e pode superestimar a creatinina sérica em até 25%, dependendo da gravidade da disfunção renal.
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Os métodos enzimáticos estão sujeitos a menos interferência que o método de Jaffe, mas em um estudo de crianças japonesas, a idade, o sexo e o comprimento corporal parecem afetar os níveis de referência da creatinina sérica determinados pelos métodos enzimáticos. [1]
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No método de Jaffe compensado, 26.5 micromoles/L (0.3 mg/dL) são subtraídos do método de Jaffe para se equiparar aos resultados do método enzimático. [2]
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Os métodos de HPLC têm melhor especificidade que os métodos Jaffe e enzimático e são menos propensos a interferências. No entanto, podem ocorrer erros de medição devido a diferenças de calibração entre os procedimentos de medição e a erros de medição aleatórios. [3]
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Combinar a HPLC com IDMS produz resultados altamente precisos, mas não está disponível na maioria dos centros.
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A medição de creatinina sérica baseada em TLR parece ser suficientemente precisa para uso clínico. [4] Os TLR de creatinina podem ser usados para a triagem de pacientes em risco de LRA induzida por contraste antes do diagnóstico por imagem contrastada. [5] [6]
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Um método inovador de medição da creatinina, especialmente para rastreamento de doença renal crônica, é a medição da creatinina em amostra de sangue impregnado em papel filtro seco. Este método tem uma sensibilidade de 96% e especificidade de 55%. [7]
A interferência de cromógenos pode aumentar falsamente os valores da creatinina sérica com o método de Jaffe em 20% ou mais em condições como a cetoacidose diabética. Os cromógenos sem creatinina não afetam significativamente os níveis da creatinina urinária e têm menor efeito sobre a reação total na disfunção renal avançada que na função renal normal. [3]
Outro problema é o monitoramento da função renal em pacientes tratados com medicamentos que interferem na secreção de creatinina sérica (por exemplo, os novos medicamentos antirretrovirais). Nesta situação, o método Jaffe resulta em uma pontuação maior no modelo para doença hepática terminal (Model End-Stage Liver Disease) do que o método enzimático. Isso pode levar a uma preferência sistemática no que diz respeito à alocação do órgão em pacientes que necessitam de um transplante de fígado, [8]
Foram feitas tentativas de padronização da medição da creatinina. No entanto, os estudos mostram variações decepcionantes nos resultados da creatinina sérica entre os ensaios. [9] O uso de materiais de referência certificados pode ser útil para validar os métodos clínicos de rotina e garantir a precisão, a fiabilidade e a comparabilidade dos resultados provenientes de diferentes laboratórios clínicos. [10] Os materiais de referência clínica são preparados com misturas de creatinina extraída de pacientes saudáveis e com doença renal crônica, atribuídos por cromatografia líquida-IDMS, validados com uso de material de referência padrão do National Institute of Standards and Technology dos EUA, confirmados por uma inter-comparação internacional.
Atualmente está em curso um esforço unificado para estabelecer a rastreabilidade da medição. Repare que o cálculo do escore MELD, que é utilizado para priorizar os pacientes para transplante de fígado, pode ser influenciado significativamente pela recalibração dos ensaios de creatinina.
Estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG) e do clearance da creatinina usando a creatinina sérica (CrS)
O método mais preciso para se calcular a TFG é pela medição do clearance dos marcadores exógenos de filtração, como o iotalamato, o iohexol e a inulina. No entanto, esses métodos são caros e requerem exposição a radiação e observância de diretrizes regulatórias rigorosas. Na prática, portanto, o clearance da creatinina é utilizado para se estimar a TFG. A creatinina é livremente filtrada, tem absorção e secreção tubular mínimas, é simples e barata para medir a partir de amostras de sangue aleatórias e tem precisão relativamente boa. Um aumento da creatinina sérica é usado como um marcador para TFG reduzida. Ela varia inversamente à TFG, mas a relação não é linear.
O uso da creatinina sérica como marcador indireto da filtração é limitado pelos seguintes fatores:
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variabilidade biológica
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viés e inespecificidade que afetam a medição da creatinina
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efeitos do medicamento
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nutrição
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alterações na creatinina sérica circulante, produzidas por estados patológicos não renais
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diferenças no intervalo da TFG e na produção da creatinina em pessoas saudáveis, em comparação com pessoas com DRC.
Como resultado desses fatores de confundimento, há um risco de superestimar a TFG, e a magnitude dessa superestimativa não é previsível. [11]
Equações para estimar a TFG
As equações para estimar a TFG a partir dos níveis de creatinina sérica são usadas principalmente para estadiar a DRC e não devem ser usadas para interpretar aumentos agudos na creatinina sérica. Os fatores de correção para pessoas negras geralmente têm sido derivados de estudos em afro-americanos.
As equações disponíveis incluem:
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Fórmula de Cockcroft-Gault [12] Estimativa do Clearance de Creatinina pela Equação de Cockcroft-Gault
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Fórmula da MDRD (Modificação da Dieta na Doença Renal, do inglês Modification of Diet in Renal Disease) com quatro variáveis [13] Estimativa da taxa de filtração glomerular pela equação da MDRD abreviada (unidades SI)
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Equação do MDRD com 4 variáveis detectáveis por espectrometria de massas de diluição isotópica (IDMS) (MDRD-IDMS) [14] Taxa de filtração glomerular estimada pela equação de estudo em MDRD rastreável por IDMS
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Equação da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [15] Taxa de filtração glomerular estimada pela equação CKD-EPI
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Equação da Mayo Clinic [16]
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Equação de Lund-1 sem medição do peso corporal. [17]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]:
Equação da Mayo Clinic
De: Rule AD, Larson TS, Bergstralh EJ, et al. Using serum creatinine to estimate glomerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease. Ann Intern Med. 2004;141:929-937. Bjork J, Back SE, Sterner G, et al. Prediction of relative glomerular filtration rate in adults: new improved equations based on Swedish caucasians and standardized plasma-creatinine assays. Scand J Clin Lab Invest. 2007;67:678-695. Usado com permissão.
[Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]:
Equação de Lund-1 sem medição do peso corporal
De: Bjork J, Back SE, Sterner G, et al. Prediction of relative glomerular filtration rate in adults: new improved equations based on Swedish caucasians and standardised plasma-creatinine assays. Scand J Clin Lab Invest. 2007;67:678-695. Usado com permissão.
[Citation ends].
Uma comparação das equações de estimativa da TFG revela que a equação do estudo MDRD funciona bem em populações com um baixo intervalo de TFG e muitas vezes supera a equação de Cockcroft-Gault. Ambas as equações têm menor precisão nas populações com TFG alta, e a equação MDRD subestimou a TFG em alguns estudos. Além disso, as equações de Cockcroft-Gault, MDRD simplificada e CKD-EPI exibiram alta variabilidade em um estudo com pacientes criticamente doentes e não são recomendadas no contexto de unidade de terapia intensiva (UTI). [18]
Desenvolveu-se uma equação para estimar a TFG em todo o espectro etário (FAS, full age spectrum). [19] Anteriormente, equações separadas eram utilizadas em crianças, jovens adultos, adultos de meia idade e idosos. A equação de FAS é baseada na creatinina sérica normalizada (CrS/Q), onde Q é a CrS média de populações saudáveis, levando em conta idade e sexo. A TFGe pela FAS é apresentada como:
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TFGe = 107.3/CrS/Q para pessoas com ≥2 anos de idade e <40 anos de idade
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TFGe = (107.3/CrS/Q) x 0.988 (idade-40) para pessoas com idade > 40 anos.
Armadilhas na utilização dos valores de TFGe
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A TFGe superestima a TFG nos estados de baixa TFG (devido à maior secreção tubular de creatinina).
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Ela é imprecisa nos estados de alta TFG (devido à fala de valores reais de TFGe acima de 60 mL/minuto/1.73 m²).
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Estudos sugerem que as fórmulas de Cockroft-Gault e MDRD atribuíram corretamente apenas 64% e 62% dos pacientes, respectivamente, ao seu grupo real de classificação da DRC de acordo com a TFG. Com base no US National Health and Nutrition Examination Survey (pesquisa nacional de avaliação da saúde e nutrição) (NHANES 1988-1994; 1999-2004) e nos dados de censo da população dos Estados Unidos (2000), isso sugere que aproximadamente 10 milhões de pessoas (38%) podem ter sido erroneamente classificadas nos Estados Unidos. [20] [21] [22]
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A creatinina sérica e a TFGe podem não ser equivalentes em todas as situações clínicas. Na nefropatia induzida por meio de contraste, um aumento na creatinina sérica, mas não na TFGe, foi preditivo da mortalidade em longo prazo, com limiar de 44.2 micromoles/L (0.5 mg/dL) ou mais indicando pior prognóstico. [23]
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A controvérsia em relação ao método ideal para estimar a TFG para detecção e monitoramento da doença não foi resolvida. Comparações das estimativas da TFG, usando a equação de CKD-EPI e outras equações baseadas na creatinina em diferentes populações, constataram que estas equações não são aplicáveis a todas as populações e precisam ser validadas individualmente antes de sua utilização rotineira. [24] [25] [26] [27]
TFG cinética estimada (TFGce)
A TFGe se baseia no pressuposto de uma concentração de creatinina em estado de equilíbrio. No entanto, a LRA é um estado não-estacionário e a TFGe nesta situação não é confiável. A TFGke é uma estimativa da depuração do biomarcador baseada em duas medições da creatinina sérica a diferentes momentos. Ela reflete alterações dinâmicas da função renal e podem ser determinadas a partir de exames de rotina realizados em pacientes com enfermidades agudas. [28] KeGFR calculator
A TFGce demonstrou melhorar as predições de diálise e de recuperação após transplante renal. [29]
Cistatina C
A cistatina C é um marcador alternativo para estimativa da TFG. Ela é produzida a uma taxa constante em todas as células do corpo e é excretada pala filtração glomerular. A cistatina C pode ser útil onde a medição de creatinina não for adequada: por exemplo, em pessoas que têm cirrose hepática, são muito obesas, estão desnutridas ou que têm uma massa muscular reduzida. No entanto, ela não é amplamente utilizada na prática.
Lesão renal aguda (LRA)
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Há debates consideráveis a respeito da magnitude do aumento de creatinina sérica que constitui LRA.
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O consenso define a LRA como qualquer um dos seguintes: [30] [31] [32] [33]
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redução abrupta da função renal, definida como um aumento absoluto da creatinina sérica de ≥26.5 micromol/L (≥0.3 mg/dL) dentro de 48 horas
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um aumento da creatinina sérica para 1.5 vezes em relação ao valor basal nos últimos 7 dias
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uma redução na produção de urina (oligúria documentada de < 0.5 mL/kg/hora por > 6 horas).
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O estágio 1 da LRA é definido como um aumento na creatinina sérica de >26.5 micromol/L (>0.3 mg/dL) ou 150% a 200% dos valores basais.
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O estágio 2 da LRA é definido como um aumento de 200% a 300% (2 a 3 vezes) em relação aos valores basais.
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O estágio 3 da LRA é definido como um aumento >300% (3 vezes) na creatinina sérica em relação ao valor basal.
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O uso da creatinina sérica para detectar e avaliar a gravidade de LRA é limitado. Os níveis séricos são influenciados por muitos fatores, então o nível absoluto não reflete a gravidade do dano renal subjacente. Elevações na creatinina sérica após uma lesão marcada levam de 12 a 24 horas para ocorrer e não detectam dano no estágio inicial. Além disso, estudos da cinética da creatinina demonstraram que o tempo até que que se alcance um aumento de 50% na creatinina sérica está diretamente relacionado à função renal na linha basal e varia de 4 horas (função renal normal) a 27 horas (na insuficiência renal crônica de estágio 4). Foi proposta uma definição alternativa para a LRA que incorpora alterações absolutas na creatinina sérica ao longo de um período de 24 a 48 horas. [34] Adicionado a essa complexidade está o novo conceito de doença renal aguda (DRA), caracterizado por achados de biópsia renal de anormalidades agudas e difusas. Nem todas as pessoas com DRA têm LRA. Na verdade, em um estudo, apenas dois terços dos pacientes com DRA foram diagnosticados com quadro clínico de LRA. [35]
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A classificação RIFLE (riscos, lesão, insuficiência, perda de função e doença renal em estágio terminal - do inglês, Risks, Injury, Failure, Loss of function and End-stage renal disease) da lesão renal aguda (LRA) tem o objetivo de padronizar a definição e a estratificação da LRA com base em alterações na creatinina sérica e no débito urinário. Ela tem 3 classes de gravidade para a LRA (riscos, lesão e insuficiência) e 2 desfechos (perda de função e doença renal em estágio terminal). [36] Uma versão modificada da RIFLE, conhecida como critérios da Acute Kidney Injury Network (AKIN), foi publicada em 2007. [30]
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Os dados sobre a incidência de LRA variam dependendo dos valores de corte da creatinina sérica, do período de observação e da população estudada. Em pacientes submetidos a cirurgias gerais, e definindo-se a LRA como aumento na creatinina sérica de ao menos 177 micromoles/L (2 mg/dL), ou necessitandod de diálise, a incidência de LRA foi de 1% em um período de 30 dias. [37] A incidência foi de 64.4% em pacientes com choque séptico, usando-se os critérios RIFLE; [38] 3.1% em pacientes mais idosos do Medicare usando-se os códigos 584.x do CID-9-MC para definir LRA; [39] e de 5% a 10% em pacientes submetidos a cirurgias cardíacas. [40] [41] [42] A LRA pode estar presente em 1% das internações hospitalares nos EUA, [43] e em 5.7% dos pacientes em estado crítico durante sua permanência na UTI. [44]
Doença renal crônica (DRC)
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A DRC é definida como: [45] [46] [47] [48] [49]
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Dano renal por ≥3 meses, definido por anormalidades estruturais ou funcionais do rim, com ou sem diminuição da TFG, manifestado por anormalidades patológicas, marcadores de dano renal (por exemplo, hematúria ou proteinúria) ou anormalidades em exames de imagem
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TFG <60 mL/minuto/1.73 m² por ≥3 meses, com ou sem dano renal.
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A DRC é classificada em 6 estágios distintos com base na TFG: [50]
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Estágio 1: dano renal com TFG normal ou elevada, ≥90 mL/minuto/1.73m²
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Estágio 2: dano renal com leve redução da TFG, 60 a 89 mL/minuto/1.73m²
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Estágio 3a: dano renal com redução moderada da TFG, 45 a 59 mL/minuto/1.73m²
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Estágio 3b: dano renal com redução moderada da TFG, 30 a 44 mL/minuto/1.73m²
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Estágio 4: dano renal com redução grave da TFG, 15 a 29 mL/minuto/1.73m²
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Estágio 5: insuficiência renal (doença renal em estágio terminal) com TFG <15 mL/minuto/1.73m².
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A presença de DRC é um importante fator prognóstico para pacientes hospitalizados por causa do aumento do risco de lesão renal aguda (LRA) associado a hospitalizações. [51]
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A secreção da creatinina não é constante, e varia entre e nos indivíduos com DRC.
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Não está claro se a estimativa da TFG adiciona informações úteis à medição da creatinina sérica ao determinar a gravidade da DRC, ou para orientar o tratamento. Uma porção crescente de creatinina sérica é excretada por secreção tubular em vez de por filtração glomerular na DRC avançada, contribuindo para a superestimativa da TFG. A secreção extrarrenal da creatinina sérica também aumenta, de modo que a captação da creatina gerada pela decomposição bacteriana da creatinina no intestino, normalmente uma fonte insignificante de creatina, se torna significativa.
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A creatinina sérica pode superestimar a TFG na disfunção renal avançada.
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Os exames de ureia e creatinina salivares, ambas elevadas na DRC, são de baixo custo e não invasivos. Os exames podem ser úteis em ambientes com poucos recursos, onde podem ser utilizados para rastreamento, diagnóstico, monitoramento de desfechos do tratamento e determinação de prognóstico da DRC. No entanto, é necessária validação adicional. [52]
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De acordo com a NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey - Pesquisa Nacional de Avaliação da Saúde e Nutrição) dos EUA (NHANES 1988-1994; 1999-2004), 26.3 milhões de americanos têm DRC, e os números estão aumentando, em parte devido ao aumento das prevalências de diabetes e hipertensão. [21] [22] Um estudo de base populacional na Suécia relatou um declínio substancial na função renal após os 80 anos de idade. [53] Mais de 25% dos participantes mais velhos demonstraram TFGe <30 mL/minuto/1.73 m². A Cockroft-Gault e a TFGe-cistatina C produziram a mais alta prevalência de declínio, e a MDRD, a mais baixa. [53]
Valor prognóstico da creatinina elevada
Estudos indicam que a creatinina sérica elevada durante a hospitalização seja um fator de risco independente para desfecho desfavorável.
Aumentos leves na creatinina sérica durante a hospitalização foram associados à mortalidade em curto prazo, à progressão para DRC e à progressão acelerada para doença renal em estágio terminal. Eles apresentam maior risco de mortalidade em longo prazo, especialmente nos pacientes com recuperação renal parcial. [54] [55] [56] Eles também podem ter significado prognóstico para a estimativa de risco de morte em muitos estados patológicos: por exemplo, o aumento somente dos níveis de ureia e a combinação de aumentos dos níveis de ureia e creatinina, mas não a creatinina elevada isoladamente, foram fatores independentes de risco de morte por síndromes coronarianas agudas. [57]
Embora achados de estudos observacionais sugiram que elevações mínimas e/ou transitórias na creatinina sérica sejam preditoras de prognóstico desfavorável, uma metanálise de ensaios clínicos controlados por placebo não encontrou efeito apreciável sobre a DRC, ou a mortalidade, meses após elevações leves a moderadas (frequentemente temporárias) na creatinina sérica. [58] [59] [60] Os achados da metanálise são consistentes com as orientações da Food and Drug Administration dos EUA, indicando que novas terapias devem demonstravelmente beneficiar a função renal ou reduzir a mortalidade em longo prazo.
Pacientes com creatinina sérica cronicamente elevada (isto é, função renal basal diminuída) têm maior risco de LRA durante as hospitalizações e são mais frequentemente dependentes de diálise na alta hospitalar que aqueles que não apresentam essa condição. [55] [56] [61] [62] [63] [64] [58] A creatinina sérica cronicamente elevada tem sido vinculada à progressão da DRC, ao aumento da mortalidade e a complicações pós-operatórias após uma cirurgia cardíaca. A creatinina sérica elevada após reparo de aneurisma endovascular tem sido relatada como preditor forte e significativo de mortalidade e de complicações pós-operatórias. [65]
Diagnóstico diferencial
Comum
- Glomerulonefrite
- Nefropatia diabética
- Vasculite sistêmica
- Medicamentos nefrotóxicos/aumento da creatinina associado a fenofibratos
- Nefropatia induzida por radiocontraste
- Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e bloqueadores do receptor da angiotensina II
- Inibidores da secreção tubular de creatinina
- Choque
- Depleção de volume
- Hipertensão
- Insuficiência cardíaca congestiva
- Trombose da veia renal
- Pré-eclâmpsia
- Nefrite intersticial aguda
- Necrose tubular aguda
- Cirurgia cardíaca
- Nefrectomia
- Rejeição de transplante renal
- Variação biológica da creatinina sérica
Incomum
- Radioterapia
- Nefrotoxinas endógenas
- Estenose da artéria renal
- Infarto renal traumático
- Síndrome por múltiplos êmbolos de colesterol
- Uropatia obstrutiva
- Suplementação de creatina
- Doença renal heredofamiliar
- Variações metodológicas da medição da creatinina
- Substâncias que interferem no ensaio
Colaboradores
Autores MOSTRAR TODOS
Assistant Professor of Medicine
Division of Cardiology, Respiratory Medicine, and Nephrology
Hirosaki University Graduate School of Medicine
Hirosaki
Japan
Divulgações
MS declares that she has no competing interests.
Associate Professor of Medicine
Division of Hospital Medicine
University of Florida
Gainesville
FL
Divulgações
BD declares that he has no competing interests.
Professor of Medicine
Division of Nephrology, Hypertension and Transplantation
University of Florida
Gainesville
FL
Divulgações
AAE declares that he has no competing interests.
Dr Michiko Shimada, Dr Bhagwan Dass, and Dr A. Ahsan Ejaz would like to gratefully acknowledge Dr Puneet Sood, a previous contributor to this topic. PS declares that he has no competing interests.
Colegas revisores MOSTRAR TODOS
Consultant Nephrologist
Royal Derby Hospital
Derby
UK
Divulgações
JL has been reimbursed by Abbott for attending several conferences. JL has also received a fee from Shire for attending an advisory board meeting.
Professor of Medicine
Division of Nephrology, Hypertension and Transplantation
University of Florida
Gainesville
FL
Divulgações
ZT declares that he has no competing interests.
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