Avaliação de gamopatias monoclonais

As gamopatias monoclonais representam um amplo espectro de doenças relacionadas.[1]Rajkumar SV, Dispenzieri A, Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance, Waldenstrom macroglobulinemia, AL amyloidosis, and related plasma cell disorders: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2006 May;81(5):693-703. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706268?tool=bestpractice.com [2]Kyle RA. Current concepts on monoclonal gammopathies. Aust N Z J Med. 1992 Jun;22(3):291-302. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1497556?tool=bestpractice.com [3]Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med. 2006 Mar 30;354(13):1362-9. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054494 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16571879?tool=bestpractice.com [4]International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol. 2003 Jun;121(5):749-57. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12780789?tool=bestpractice.com O denominador comum é a presença de uma proteína monoclonal no soro ou na urina, que pode estar na forma de imunoglobulina intacta, fragmentos de imunoglobulina e/ou cadeias leves livres. Isso pode ser acompanhado pela presença de plasmócitos monoclonais na medula óssea, nos tecidos moles (com plasmacitomas) ou na circulação periférica (em estágios mais avançados da doença).

Plasmócitos e proteínas monoclonais

Os plasmócitos são células efetoras da linhagem de células B terminalmente diferenciadas (células especializadas que normalmente não se proliferam).[5]Fairfax KA, Kallies A, Nutt SL, et al. Plasma cell development: from B-cell subsets to long-term survival niches. Semin Immunol. 2008 Feb;20(1):49-58. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18222702?tool=bestpractice.com [6]McHeyzer-Williams LJ, McHeyzer-Williams MG. Antigen-specific memory B cell development. Annu Rev Immunol. 2005;23:487-513. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15771579?tool=bestpractice.com [7]Radbruch A, Muehlinghaus G, Luger EO, et al. Competence and competition: the challenge of becoming a long-lived plasma cell. Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):741-50. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16977339?tool=bestpractice.com [8]Shapiro-Shelef M, Calame K. Regulation of plasma-cell development. Nat Rev Immunol. 2005 Mar;5(3):230-42. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15738953?tool=bestpractice.com Eles são os mediadores primários da imunidade humoral, secretando imunoglobulinas antígeno-específicas. As anormalidades de plasmócitos são responsáveis por uma variedade de doenças autoimunes e neoplasias de plasmócitos. A evolução clonal de um ou mais plasmócitos prepara o cenário para o desenvolvimento de gamopatias monoclonais.[5]Fairfax KA, Kallies A, Nutt SL, et al. Plasma cell development: from B-cell subsets to long-term survival niches. Semin Immunol. 2008 Feb;20(1):49-58. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18222702?tool=bestpractice.com [6]McHeyzer-Williams LJ, McHeyzer-Williams MG. Antigen-specific memory B cell development. Annu Rev Immunol. 2005;23:487-513. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15771579?tool=bestpractice.com [7]Radbruch A, Muehlinghaus G, Luger EO, et al. Competence and competition: the challenge of becoming a long-lived plasma cell. Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):741-50. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16977339?tool=bestpractice.com [8]Shapiro-Shelef M, Calame K. Regulation of plasma-cell development. Nat Rev Immunol. 2005 Mar;5(3):230-42. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15738953?tool=bestpractice.com

Os plasmócitos normalmente secretam uma imunoglobulina intacta que é composta por 2 cadeias leves idênticas e 2 cadeias pesadas idênticas. Existem 5 classes principais de cadeias pesadas que correspondem às classes principais de imunoglobulinas: mu (IgM), delta (IgD), gama (IgG), alfa (IgA) e IgE (épsilon). Em cada uma das moléculas de imunoglobulina, as cadeias pesadas se ligam a uma das 2 cadeias leves (kappa ou lambda), mas não a ambas. As cadeias pesadas, que contêm 4 ou 5 domínios, e as cadeias leves, que contêm 2 domínios, se ligam covalentemente umas às outras através de pontes dissulfeto.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Estrutura de uma imunoglobulinaDo acervo pessoal do Dr. Kumar [Citation ends].

As proteínas monoclonais são imunoglobulinas anormais, imunologicamente homogêneas, ou partes de imunoglobulinas, produzidas por um único clone de plasmócitos. Elas podem ser o resultado de uma neoplasia linfoide subjacente, ser parte de uma expansão clonal de plasmócitos sem provocar sintomas (por exemplo, gamopatia monoclonal de significado indeterminado) ou causar complicações com risco de vida (por exemplo, amiloidose primária).[9]Kumar S, Dispenzieri A, Katzmann JA, et al. Serum immunoglobulin free light-chain measurement in primary amyloidosis: prognostic value and correlations with clinical features. Blood. 2010 Dec 9;116(24):5126-9. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/116/24/5126.long http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20798235?tool=bestpractice.com

A eletroforese de proteínas é realizada para detectar e identificar proteínas monoclonais no soro e na urina.[10]Katzmann JA, Kyle R. Immunochemical characterization of immunoglobulins in serum, urine, and cerebrospinal fluid. In: Detrick B, ed. Manual of molecular and clinical laboratory immunology. 7th ed. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2006:88-100.[11]Katzmann JA, Dispenzieri A. Screening algorithms for monoclonal gammopathies. Clin Chem. 2008 Nov;54(11):1753-5. http://www.clinchem.org/cgi/content/full/54/11/1753 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18957556?tool=bestpractice.com A quantificação das imunoglobulinas é obtida por nefelometria. Cadeias leves livres de imunoglobulinas no soro são avaliadas usando anticorpos específicos para a parte de cadeia leve de imunoglobulinas.

Expansão clonal de plasmócitos

A expansão clonal de plasmócitos é a anormalidade subjacente entre as gamopatias monoclonais. Essas células podem ser encontradas na medula óssea, na circulação periférica ou em tecidos moles. Os plasmócitos são normalmente demonstrados em exames da medula óssea, em que a presença de plasmócitos clonais pode ou não ser acompanhada por um aumento absoluto na proporção de plasmócitos. Embora os plasmócitos sejam identificados pela sua marcação de superfície para CD138 (sindecam) por imuno-histoquímica, a demonstração da clonalidade depende da restrição de cadeia leve e do excesso de plasmócitos que expressam kappa ou lambda e resultam em um desvio da proporção normal entre kappa e lambda.[12]O'Connell FP, Pinkus JL, Pinkus GS. CD138 (syndecan-1), a plasma cell marker immunohistochemical profile in hematopoietic and nonhematopoietic neoplasms. Am J Clin Pathol. 2004 Feb;121(2):254-63. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14983940?tool=bestpractice.com O desvio da razão pode ser demonstrado por imuno-histoquímica usando anticorpos contra cadeias leves kappa ou lambda ou por reação em cadeia da polimerase (PCR) realizada em amostras de biópsia de medula.

Os números de plasmócitos clonais são tipicamente pequenos na maioria das gamopatias monoclonais, exceto para mieloma avançado e leucemia de plasmócitos.[13]Witzig TE, Kimlinger TK, Ahmann GJ, et al. Detection of myeloma cells in the peripheral blood by flow cytometry. Cytometry. 1996 Jun 15;26(2):113-20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8817086?tool=bestpractice.com [14]Albarracin F, Fonseca R. Plasma cell leukemia. Blood Rev. 2011 May;25(3):107-12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21295388?tool=bestpractice.com Técnicas sensíveis de citometria de fluxo podem ser usadas para avaliação de rotina de aspirados de medula óssea para detectar números pequenos e para caracterização imunofenotípica dos plasmócitos anormais.[15]Lin P, Owens R, Tricot G, et al. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004 Apr;121(4):482-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15080299?tool=bestpractice.com [16]Paiva B, Vidriales MB, Cervero J, et al. Multiparameter flow cytometric remission is the most relevant prognostic factor for multiple myeloma patients who undergo autologous stem cell transplantation. Blood. 2008 Nov 15;112(10):4017-23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2581991 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18669875?tool=bestpractice.com [17]Rawstron AC, Orfao A, Beksac M, et al. Report of the European Myeloma Network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders. Haematologica. 2008 Mar;93(3):431-8. https://haematologica.org/article/download/4784/18859 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18268286?tool=bestpractice.com [Figure caption and citation for the preceding image starts]: Plasmócitos monoclonaisDo acervo pessoal do Dr. Kumar [Citation ends].

Epidemiologia

A gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) é a gamopatia monoclonal mais comum e é encontrada em cerca de 1% a 2% dos adultos.[3]Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med. 2006 Mar 30;354(13):1362-9. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054494 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16571879?tool=bestpractice.com [18]Axelsson U, Hallen J. Review of fifty-four subjects with monoclonal gammopathy. Br J Haematol. 1968 Oct;15(4):417-20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4176071?tool=bestpractice.com [19]Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med. 2002 Feb 21;346(8):564-9. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa01133202#t=article http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11856795?tool=bestpractice.com [20]Saleun JP, Vicariot M, Deroff P, et al. Monoclonal gammopathies in the adult population of Finistere, France. J Clin Pathol. 1982 Jan;35(1):63-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC497449 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6801095?tool=bestpractice.com [21]Kyle RA, Durie BG, Rajkumar SV, et al; International Myeloma Working Group. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia. 2010 Jun;24(6):1121-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20410922?tool=bestpractice.com [22]Wadhera RK, Rajkumar SV. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance: a systematic review. Mayo Clin Proc. 2010 Oct;85(10):933-42. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20713974?tool=bestpractice.com A prevalência aumenta com a idade e, geralmente, é maior nos homens, em comparação com as mulheres, e em pacientes com mais de 70 anos de idade.[3]Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med. 2006 Mar 30;354(13):1362-9. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054494 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16571879?tool=bestpractice.com [23]Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathies of undetermined significance. Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18(4):689-707. https://www.doi.org/10.1016/j.beha.2005.01.025 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16026745?tool=bestpractice.com As taxas de prevalência variam de acordo com fatores geográficos e raciais, com taxas mais baixas na Ásia em comparação com as taxas na Europa e nas Américas do Norte e do Sul, e taxas de prevalência mais altas entre pessoas negras em comparação com pessoas brancas.[24]Landgren O, Katzmann JA, Hsing AW, et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance among men in Ghana. Mayo Clin Proc. 2007 Dec;82(12):1468-73. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18053453?tool=bestpractice.com Observou-se um aumento da prevalência entre familiares de primeiro grau de pacientes com gamopatias monoclonais.[25]Vachon CM, Kyle RA, Therneau TM, et al. Increased risk of monoclonal gammopathy in first-degree relatives of patients with multiple myeloma or monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood. 2009 Jul 23;114(4):785-90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2716020 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19179466?tool=bestpractice.com

Doenças associadas

Há outras doenças além da gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) em que a proteína monoclonal pode ser detectada no soro e/ou na urina. Elas incluem:

• Doenças linfoproliferativas nas quais as células clonais de linhagem B secretam uma proteína monoclonal (leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, gamopatias monoclonais pós-transplante)[26]Wadhera RK, Kyle RA, Larson DR, et al. Incidence, clinical course, and prognosis of secondary monoclonal gammopathy of undetermined significance in patients with multiple myeloma. Blood. 2011 Sep 15;118(11):2985-7. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/early/2011/07/15/blood-2011-04-349175.long http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21765020?tool=bestpractice.com

• Doenças associadas a ou predisponentes de uma maior prevalência de gamopatia monoclonal (infecção por vírus da hepatite C, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV])

• Doenças infecciosas ou inflamatórias associadas a um desenvolvimento transiente de vários clones de populações reativas de células B/plasmócitos (lúpus eritematoso sistêmico [LES], artrite reumatoide, artrite psoriática, síndrome de Sjögren, síndrome de Schnitzler).