Síndrome de Cushing

Um ensaio clínico de fase 3 confirma a eficácia de osilodrostat na doença de Cushing

Este é o primeiro estudo de fase 3 com qualquer terapia medicamentosa (osilodrostat) a incluir um período controlado por placebo em pacientes com doença de Cushing.

O osilodrostat é um novo e potente inibidor da esteroidogênese que inibe a 11-beta-hidroxilase, a enzima que catalisa a última etapa da síntese de cortisol no córtex adrenal.

Está aprovado no mundo todo para o tratamento de pacientes com doença de Cushing que são candidatos à terapia medicamentosa.

LINC-3 é um estudo prospectivo, multicêntrico, de fase 3 com uma fase de abstinência randomizada e duplo-cega.

O estudo teve uma fase aberta de grupo único por 24 semanas para ajustar e determinar a dose terapêutica de osilodrostat. Em seguida, os pacientes que atenderam aos critérios foram distribuídos de maneira aleatória e duplo-cega, para continuar com osilodrostat na mesma dose terapêutica ou para receber um placebo correspondente por 8 semanas (fase de abstinência; semanas 26 a 34). Na fase final (semanas 35 a 48), todos os participantes receberam osilodrostat aberto.

O endpoint primário foi a proporção de participantes que foram atribuídos de maneira randomizada ao tratamento ou ao placebo com uma resposta completa (ou seja, concentração média de cortisol urinário livre de 24 horas até o limite superior do normal) no fim da fase randomizada (semana 34).

• 137 pacientes foram recrutados para receber osilodrostat aberto.

• 71 (52%) pacientes eram elegíveis para a fase randomizada na semana 26.

  • osilodrostat (n=36)

  • placebo (n=35); 1 paciente deste grupo foi descontinuado devido a um evento adverso.

• Na semana 34, um número consideravelmente maior de pacientes que continuou o tratamento com osilodrostat manteve a resposta completa, sem aumento da dose acima do nível na semana 26, versus aqueles que receberam placebo

  • 31 (86%) de 36 vs. 10 (29%) de 34 (razão de chances [RC] 13.7, IC de 95% 3.7 a 53.4; P <0.0001).

Os endpoints secundários incluíram a proporção de participantes que apresentaram resposta completa no fim da semana 24 e da semana 48, parâmetros cardiovasculares e desfechos relatados pelos pacientes. No fim da semana 48, 91 (66%) pacientes inscritos apresentaram resposta completa. A maioria dos pacientes (82%) concluiu o estudo de 48 semanas, e a taxa de descontinuação por eventos adversos foi baixa (13%).

Eventos adversos relacionados ao hipocortisolismo foram relatados em 70 (51%) pacientes durante o estudo (em sua maioria, ocorreram e resolveram durante o período de ajuste da dose). Outros eventos adversos relatados com frequência foram náuseas (57 [42%]), cefaleia (46 [34%]) e fadiga (39 [28%]).

O estudo concluiu que osilodrostat reduz rapidamente as concentrações médias de UFC e a produção de cortisol e sustenta essa redução junto com as melhoras nos sinais clínicos de hipercortisolismo sem efeitos colaterais inesperados.

O osilodrostat é o único inibidor da esteroidogênese aprovado tanto na Europa como nos EUA para uso em pacientes com doença de Cushing. Esse estudo confirmou sua eficácia como terapia medicamentosa de primeira linha após a cirurgia na maioria dos pacientes com essa doença.

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