Última revisão: 20 Dez 2020
Última atualização: 17 Nov 2020
17 Nov 2020

Um ensaio clínico de fase 3 confirma a eficácia de osilodrostat na doença de Cushing

Este é o primeiro estudo de fase 3 com qualquer terapia medicamentosa (osilodrostat) a incluir um período controlado por placebo em pacientes com doença de Cushing.

O osilodrostat é um novo e potente inibidor da esteroidogênese que inibe a 11-beta-hidroxilase, a enzima que catalisa a última etapa da síntese de cortisol no córtex adrenal.

Está aprovado no mundo todo para o tratamento de pacientes com doença de Cushing que são candidatos à terapia medicamentosa.

LINC-3 é um estudo prospectivo, multicêntrico, de fase 3 com uma fase de abstinência randomizada e duplo-cega.

O estudo teve uma fase aberta de grupo único por 24 semanas para ajustar e determinar a dose terapêutica de osilodrostat. Em seguida, os pacientes que atenderam aos critérios foram distribuídos de maneira aleatória e duplo-cega, para continuar com osilodrostat na mesma dose terapêutica ou para receber um placebo correspondente por 8 semanas (fase de abstinência; semanas 26 a 34). Na fase final (semanas 35 a 48), todos os participantes receberam osilodrostat aberto.

O endpoint primário foi a proporção de participantes que foram atribuídos de maneira randomizada ao tratamento ou ao placebo com uma resposta completa (ou seja, concentração média de cortisol urinário livre de 24 horas até o limite superior do normal) no fim da fase randomizada (semana 34).

  • 137 pacientes foram recrutados para receber osilodrostat aberto.

  • 71 (52%) pacientes eram elegíveis para a fase randomizada na semana 26.

    • osilodrostat (n=36)

    • placebo (n=35); 1 paciente deste grupo foi descontinuado devido a um evento adverso.

  • Na semana 34, um número consideravelmente maior de pacientes que continuou o tratamento com osilodrostat manteve a resposta completa, sem aumento da dose acima do nível na semana 26, versus aqueles que receberam placebo

    • 31 (86%) de 36 vs. 10 (29%) de 34 (razão de chances [RC] 13.7, IC de 95% 3.7 a 53.4; P <0.0001).

Os endpoints secundários incluíram a proporção de participantes que apresentaram resposta completa no fim da semana 24 e da semana 48, parâmetros cardiovasculares e desfechos relatados pelos pacientes. No fim da semana 48, 91 (66%) pacientes inscritos apresentaram resposta completa. A maioria dos pacientes (82%) concluiu o estudo de 48 semanas, e a taxa de descontinuação por eventos adversos foi baixa (13%).

Eventos adversos relacionados ao hipocortisolismo foram relatados em 70 (51%) pacientes durante o estudo (em sua maioria, ocorreram e resolveram durante o período de ajuste da dose). Outros eventos adversos relatados com frequência foram náuseas (57 [42%]), cefaleia (46 [34%]) e fadiga (39 [28%]).

O estudo concluiu que osilodrostat reduz rapidamente as concentrações médias de UFC e a produção de cortisol e sustenta essa redução junto com as melhoras nos sinais clínicos de hipercortisolismo sem efeitos colaterais inesperados.

O osilodrostat é o único inibidor da esteroidogênese aprovado tanto na Europa como nos EUA para uso em pacientes com doença de Cushing. Esse estudo confirmou sua eficácia como terapia medicamentosa de primeira linha após a cirurgia na maioria dos pacientes com essa doença.

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Ver Tratamento: algoritmo de tratamento

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Resumo

Definição

História e exame físico

Principais fatores diagnósticos

  • presença de fatores de risco
  • pletora facial
  • preenchimento supraclavicular
  • estrias violáceas
  • ausência de gestação
  • irregularidades menstruais
  • ausência de desnutrição
  • ausência de alcoolismo
  • ausência de estresse fisiológico
  • desaceleração do crescimento linear em crianças

Outros fatores diagnósticos

  • sexo feminino
  • hipertensão
  • intolerância à glicose ou diabetes mellitus
  • osteoporose prematura ou fraturas não explicadas
  • ganho de peso e obesidade central
  • acne
  • sintomas psiquiátricos
  • diminuição da libido
  • facilidade de formação de hematomas
  • fraqueza
  • arredondamento facial
  • adiposidade na região dorsocervical
  • nefrolitíase inexplicada
  • evento venotrombólico
  • hirsutismo

Fatores de risco

  • uso de corticosteroide exógeno
  • adenoma hipofisário
  • adenoma adrenal
  • carcinoma adrenal
  • tumores neuroendócrinos
  • carcinoma torácico ou broncogênico

Investigações diagnósticas

Primeiras investigações a serem solicitadas

  • teste de gravidez na urina
  • glicose sérica
  • cortisol salivar noturno
  • teste de supressão noturna com dexametasona 1 mg
  • cortisol urinário livre de 24 horas
  • teste de supressão com dexametasona 2 mg (baixa dose) por 48 horas
Mais primeiras investigações a serem solicitadas

Investigações a serem consideradas

  • nível de sulfato de prasterona (DHEA-S) plasmático
  • hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) plasmático matinal
  • teste de supressão com dexametasona de alta dose
  • ressonância nuclear magnética (RNM) da hipófise
  • tomografia computadorizada (TC) da adrenal
  • amostra de sangue dos seios petrosos inferiores
  • TC do tórax, abdome e pelve
  • ressonância nuclear magnética (RNM) do tórax
  • exame com octreotida
  • PET/TC com gálio (Ga)-68 DOTATATE
Mais investigações a serem consideradas

Algoritmo de tratamento

Colaboradores

Professor of Medicine (Endocrinology) and Neurological Surgery

Director

Pituitary Center

Oregon Health & Science University

Portland

OR

Declarações

MF is the Pituitary Society's President and sits on its Board of Directors. She holds a research grant to the University for Clinical Studies as Principal Investigator for Novartis, Millendo, and Strongbridge, and is an occasional Scientific Consultant for Novartis and Strongbridge. MF is an author of several references cited in this topic.

Dr Maria Fleseriu would like to gratefully acknowledge Dr Ty Carroll and Dr James Findling, previous contributors to this topic.

Declarações

TC is an author of a number of references cited in this topic. He is an investigator in clinical trials sponsored by Corcept. JF is an author of a number of references cited in this topic. He is a consultant for, and investigator in, clinical trials sponsored by Corcept and Novartis.

RevisoresVER TUDO

Professor of Medicine

Director of Research

College of Medical and Dental Sciences

University of Birmingham

Honorary Consultant Physician

Queen Elizabeth Hospital

Birmingham

UK

Declarações

PMS declares that he has no competing interests.

Head

Department of Endocrinology

University Hospital of Bordeaux

Pessac

France

Declarações

AT declares that he has no competing interests.

Chief

Endocrine Research Department

Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari

University of Buenos Aires and IDIM-CONICET

Buenos Aires

Argentina

Declarações

LC declares that she has no competing interests.

Professor of Medicine

Director

Division of Endocrinology, Diabetes & Metabolism

University of Texas Medical School

Houston

TX

Declarações

PRO declares that he has no competing interests.

Assistant Professor

Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders

Division of Internal Medicine

University of Texas MD Anderson Cancer Center

Houston

TX

Declarações

MAH declares that he has no competing interests.

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