Síndrome de Noonan

A síndrome de Noonan é um distúrbio hereditário autossômico dominante relativamente comum.

O fenótipo característico inclui baixa estatura, deformidade torácica, defeitos cardíacos congênitos e características faciais incomuns.

Os meninos frequentemente apresentam criptorquidia e manifestam puberdade tardia.

Causada por mutações ativadoras em diversos genes na via de transdução de sinal Ras/proteína quinase ativada por mitógenos (MAPK). O gene mais frequentemente implicado é o PTPN11.

O tratamento é focado no sintoma individual e pode incluir cirurgia para criptorquidia em meninos, otimização da função cardíaca e tratamento com hormônio do crescimento para a baixa estatura.

A maioria dos pacientes tem uma vida normal. O prognóstico é amplamente dependente do tipo e da gravidade da doença cardíaca, que pode ocorrer em 50% a 80% dos casos.

A síndrome de Noonan (SN) é um distúrbio autossômico dominante hereditário relativamente comum, predominantemente caracterizado por baixa estatura, dismorfias faciais sutis, deformidade torácica, cardiopatia congênita e graus variáveis de atraso no desenvolvimento.[1]Jorge AA, Malaquias AC, Arnhold IJ, et al. Noonan syndrome and related disorders: a review of clinical features and mutations in genes of the RAS/MAPK pathway. Horm Res. 2009;71(4):185-93. https://www.karger.com/Article/FullText/201106 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19258709?tool=bestpractice.com Defeitos da coagulação, criptorquidia em homens e displasia linfática não são incomuns.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Menino (6 anos de idade) com síndrome de NoonanDo acervo de Judith E. Allanson [Citation ends].

Considera-se que a síndrome seja causada primariamente por mutações de ganho de função (ativação) em genes na via de transdução de sinal Ras/proteína quinase ativada por mitógenos (MAPK).[2]Kratz CP, Niemeyer CM, Castleberry RP, et al. The mutational spectrum of PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome/myeloproliferative disease. Blood. 2005 Sep 15;106(6):2183-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1895140 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15928039?tool=bestpractice.com [3]Roberts AE, Araki T, Swanson KD, et al. Germline gain-of-function mutations in SOS1 cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2007 Jan;39(1):70-4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17143285?tool=bestpractice.com [4]Tartaglia M, Pennacchio LA, Zhao C, et al. Gain-of-function SOS1 mutations cause a distinctive form of Noonan syndrome. Nat Genet. 2007 Jan;39(1):75-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17143282?tool=bestpractice.com [5]Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, et al. Gain-of-function RAF1 mutations cause Noonan and LEOPARD syndromes with hypertrophic cardiomyopathy. Nat Genet. 2007 Aug;39(8):1007-12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17603483?tool=bestpractice.com [6]Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, et al. Germline gain-of-function mutations in RAF1 cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2007 Aug;39(8):1013-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17603482?tool=bestpractice.com [7]Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, et al. Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2006 Mar;38(3):331-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16474405?tool=bestpractice.com [8]Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, et al. A restricted spectrum of NRAS mutations causes Noonan syndrome. Nat Genet. 2010 Jan;42(1):27-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3118669 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19966803?tool=bestpractice.com [9]Nyström AM, Ekvall S, Berglund E, et al. Noonan and cardio-facio-cutaneous syndromes: two clinically and genetically overlapping disorders. J Med Genet. 2008 Aug;45(8):500-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18456719?tool=bestpractice.com [10]Sarkozy A, Carta C, Moretti S, et al. Germline BRAF mutations in Noonan, LEOPARD, and cardiofaciocutaneous syndromes: molecular diversity and associated phenotypic spectrum. Hum Mutat. 2009 Apr;30(4):695-702. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4028130 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19206169?tool=bestpractice.com Os genes implicados incluem: PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1, RASA2, LZTR1, SOS2, CBL, KRAS, NRAS, BRAF, PPP1CB e MAP2K1. A mutação genética mais comumente identificada envolve o PTPN11.[2]Kratz CP, Niemeyer CM, Castleberry RP, et al. The mutational spectrum of PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome/myeloproliferative disease. Blood. 2005 Sep 15;106(6):2183-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1895140 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15928039?tool=bestpractice.com [11]Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2001 Dec;29(4):465-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11704759?tool=bestpractice.com [12]Tartaglia M, Kalidas K, Shaw A, et al. PTPN11 mutations in Noonan syndrome: molecular spectrum, genotype-phenotype correlation, and phenotypic heterogeneity. Am J Hum Genet. 2002 Jun;70(6):1555-63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC379142 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11992261?tool=bestpractice.com

A síndrome de Noonan causada pela mutação do SHOC2 atualmente é considerada pela maioria como uma afecção sobreposta, com características incomuns (por exemplo, cabelo anágeno solto); alguns a consideram uma condição distinta, enquanto outros a consideram classificada apenas pela síndrome de Noonan.