El ensayo de fase 3 confirma la eficacia del osilodrostato en la enfermedad de Cushing
Este es el primer estudio de fase 3 de cualquier terapia médica (osilodrostato) que incluye un período controlado por placebo en pacientes con la enfermedad de Cushing.
El osilodrostato es un potente y novedoso inhibidor de la esteroidogénesis que inhibe la 11-beta-hidroxilasa, la enzima que cataliza el último paso de la síntesis del cortisol en la corteza suprarrenal.
Está aprobado en todo el mundo para el tratamiento de los pacientes con la enfermedad de Cushing que son candidatos para la terapia médica.
El LINC-3 es un estudio prospectivo, multicéntrico de fase 3 con una fase de abstinencia aleatorizada y de doble ciego.
El estudio presentó una etapa abierta de un solo brazo durante 24 semanas para valorar y determinar la dosis terapéutica del osilodrostato. A los pacientes que cumplían los criterios se les asignaba entonces al azar, mediante doble ciego, para que continuaran con el osilodrostato a la misma dosis terapéutica o para que recibieran un placebo equivalente durante 8 semanas (fase de abstinencia; semanas 26 a 34). En la etapa final (semanas 35 a 48), a todos los participantes se les administró un osilodrostato de estudios abiertos.
El criterio de valoración primario fue la proporción de participantes que habían sido asignados al azar al tratamiento o al placebo con una respuesta completa (es decir, una concentración media de cortisol libre en orina durante 24 horas igual o inferior al límite superior de normalidad) al final de la etapa aleatorizada (semana 34).
Se inscribió a 137 pacientes para recibir osilodrostato de estudios abiertos.
71 (52%) pacientes fueron elegibles para la etapa aleatorizada en la semana 26
osilodrostato (n=36)
placebo (n=35); 1 paciente de este grupo suspendió en tratamiento debido a un evento adverso.
En la semana 34, un número significativamente mayor de pacientes que continuaron el tratamiento con osilodrostato mantuvieron una respuesta completa, sin un aumento de la dosis por encima del nivel de la semana 26, frente a los que recibían en el placebo
31 (86%) de 36 frente a 10 (29%) de 34 (odds ratio [OR] 13.7, IC del 95% 3.7 a 53.4; P <0.0001).
Los criterios de valoración secundarios incluían la proporción de participantes que presentaban una respuesta completa al final de la semana 24 y la semana 48, los parámetros asociados al sistema cardiovascular y los resultados reportados por los pacientes. Al final de la semana 48, 91 (66%) pacientes inscritos presentaron una respuesta completa. La mayoría de los pacientes (82%) completaron el estudio de 48 semanas, y la tasa de interrupciones debidas a eventos adversos fue baja (13%).
Se reportaron eventos adversos relacionados con el hipocortisolismo en 70 (51%) de los pacientes durante el estudio (en su mayoría ocurridos y resueltos durante el período de titulación de la dosis). Otros eventos adversos comúnmente reportados fueron náuseas (57 [42%]), cefalea (46 [34%]) y fatiga (39 [28%]).
El estudio llegó a la conclusión de que el osilodrostato reduce rápidamente las concentraciones medias de UFC y la producción de cortisol y mantiene esta reducción junto con mejoras en los signos clínicos de hipercortisolismo sin efectos secundarios inesperados.
El osilodrostato es el único inhibidor de la esteroidogénesis aprobado, tanto en Europa, como en los EE.UU. para su uso en pacientes con la enfermedad de Cushing. Este estudio confirmó su eficacia como terapia médica de primera línea después de la cirugía en la mayoría de los pacientes que padecen esta enfermedad.
Ver manejo: algoritmo de tratamiento
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Resumen
Definición
Anamnesis y examen
Principales factores de diagnóstico
- presencia de factores de riesgo
- plétora facial
- plenitud supraclavicular
- estrías violáceas
- ausencia de embarazo
- irregularidades menstruales
- ausencia de desnutrición
- ausencia de alcoholismo
- ausencia de estrés fisiológico
- desaceleración del crecimiento lineal en niños
Otros factores de diagnóstico
- sexo femenino
- hipertensión
- intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus
- osteoporosis prematura o fracturas inexplicables
- aumento de peso y obesidad central
- acné
- síntomas psiquiátricos
- libido disminuida
- tendencia a la formación de hematomas
- debilidad
- redondez facial
- almohadillas de grasa dorsocervicales
- nefrolitiasis inexplicable
- evento venotrombólico
- hirsutismo
Factores de riesgo
- uso exógeno de corticosteroides
- adenoma hipofisario
- adenoma suprarrenal
- carcinoma suprarrenal
- tumores neuroendocrinos
- carcinoma torácico o broncogénico
Pruebas diagnósticas
Primeras pruebas diagnósticas para solicitar
- prueba de embarazo en orina
- glucosa sérica
- cortisol salival nocturno
- prueba de supresión con dexametasona de 1 mg durante la noche
- cortisol libre urinario de 24 horas
- prueba de supresión con dexametasona de 2 mg (baja dosis) durante 48 horas
Pruebas diagnósticas que deben considerarse
- nivel plasmático de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS)
- cortisol sérico matutino y la hormona adrenocorticotropa (ACTH)
- prueba de supresión con dexametasona a dosis alta
- resonancia magnética (IRM) hipofisaria
- tomografía computarizada (TC) suprarrenal
- muestreo del seno petroso inferior
- tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis
- resonancia magnética (IRM) de tórax
- exploración con octreotida
- TEP/TC de galio-68 DOTATATE
Algoritmo de tratamiento
Colaboradores
Autores
Maria Fleseriu, MD, FACE
Professor of Medicine (Endocrinology) and Neurological Surgery
Director
Pituitary Center
Oregon Health & Science University
Portland
OR
Divulgaciones
MF is the Pituitary Society's President and sits on its Board of Directors. She holds a research grant to the University for Clinical Studies as Principal Investigator for Novartis, Millendo, and Strongbridge, and is an occasional Scientific Consultant for Novartis and Strongbridge. MF is an author of several references cited in this topic.
Agradecimientos
Dr Maria Fleseriu would like to gratefully acknowledge Dr Ty Carroll and Dr James Findling, previous contributors to this topic.
Divulgaciones
TC is an author of a number of references cited in this topic. He is an investigator in clinical trials sponsored by Corcept. JF is an author of a number of references cited in this topic. He is a consultant for, and investigator in, clinical trials sponsored by Corcept and Novartis.
Revisores por pares
Paul M. Stewart, FRCP FMedSci
Professor of Medicine
Director of Research
College of Medical and Dental Sciences
University of Birmingham
Honorary Consultant Physician
Queen Elizabeth Hospital
Birmingham
UK
Divulgaciones
PMS declares that he has no competing interests.
Antoine Tabarin, MD
Head
Department of Endocrinology
University Hospital of Bordeaux
Pessac
France
Divulgaciones
AT declares that he has no competing interests.
Liliana Contrersas, MD
Chief
Endocrine Research Department
Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari
University of Buenos Aires and IDIM-CONICET
Buenos Aires
Argentina
Divulgaciones
LC declares that she has no competing interests.
Philip R. Orlander, MD
Professor of Medicine
Director
Division of Endocrinology, Diabetes & Metabolism
University of Texas Medical School
Houston
TX
Divulgaciones
PRO declares that he has no competing interests.
Mouhammed Amir Habra, MD, FACP, FACE
Assistant Professor
Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders
Division of Internal Medicine
University of Texas MD Anderson Cancer Center
Houston
TX
Divulgaciones
MAH declares that he has no competing interests.
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