Última revisión: 16 Mar 2021
Última actualización: 17 Nov 2020
17 Nov 2020

El ensayo de fase 3 confirma la eficacia del osilodrostato en la enfermedad de Cushing

Este es el primer estudio de fase 3 de cualquier terapia médica (osilodrostato) que incluye un período controlado por placebo en pacientes con la enfermedad de Cushing.

El osilodrostato es un potente y novedoso inhibidor de la esteroidogénesis que inhibe la 11-beta-hidroxilasa, la enzima que cataliza el último paso de la síntesis del cortisol en la corteza suprarrenal.

Está aprobado en todo el mundo para el tratamiento de los pacientes con la enfermedad de Cushing que son candidatos para la terapia médica.

El LINC-3 es un estudio prospectivo, multicéntrico de fase 3 con una fase de abstinencia aleatorizada y de doble ciego.

El estudio presentó una etapa abierta de un solo brazo durante 24 semanas para valorar y determinar la dosis terapéutica del osilodrostato. A los pacientes que cumplían los criterios se les asignaba entonces al azar, mediante doble ciego, para que continuaran con el osilodrostato a la misma dosis terapéutica o para que recibieran un placebo equivalente durante 8 semanas (fase de abstinencia; semanas 26 a 34). En la etapa final (semanas 35 a 48), a todos los participantes se les administró un osilodrostato de estudios abiertos.

El criterio de valoración primario fue la proporción de participantes que habían sido asignados al azar al tratamiento o al placebo con una respuesta completa (es decir, una concentración media de cortisol libre en orina durante 24 horas igual o inferior al límite superior de normalidad) al final de la etapa aleatorizada (semana 34).

  • Se inscribió a 137 pacientes para recibir osilodrostato de estudios abiertos.

  • 71 (52%) pacientes fueron elegibles para la etapa aleatorizada en la semana 26

    • osilodrostato (n=36)

    • placebo (n=35); 1 paciente de este grupo suspendió en tratamiento debido a un evento adverso.

  • En la semana 34, un número significativamente mayor de pacientes que continuaron el tratamiento con osilodrostato mantuvieron una respuesta completa, sin un aumento de la dosis por encima del nivel de la semana 26, frente a los que recibían en el placebo

    • 31 (86%) de 36 frente a 10 (29%) de 34 (odds ratio [OR] 13.7, IC del 95% 3.7 a 53.4; P <0.0001).

Los criterios de valoración secundarios incluían la proporción de participantes que presentaban una respuesta completa al final de la semana 24 y la semana 48, los parámetros asociados al sistema cardiovascular y los resultados reportados por los pacientes. Al final de la semana 48, 91 (66%) pacientes inscritos presentaron una respuesta completa. La mayoría de los pacientes (82%) completaron el estudio de 48 semanas, y la tasa de interrupciones debidas a eventos adversos fue baja (13%).

Se reportaron eventos adversos relacionados con el hipocortisolismo en 70 (51%) de los pacientes durante el estudio (en su mayoría ocurridos y resueltos durante el período de titulación de la dosis). Otros eventos adversos comúnmente reportados fueron náuseas (57 [42%]), cefalea (46 [34%]) y fatiga (39 [28%]).

El estudio llegó a la conclusión de que el osilodrostato reduce rápidamente las concentraciones medias de UFC y la producción de cortisol y mantiene esta reducción junto con mejoras en los signos clínicos de hipercortisolismo sin efectos secundarios inesperados.

El osilodrostato es el único inhibidor de la esteroidogénesis aprobado, tanto en Europa, como en los EE.UU. para su uso en pacientes con la enfermedad de Cushing. Este estudio confirmó su eficacia como terapia médica de primera línea después de la cirugía en la mayoría de los pacientes que padecen esta enfermedad.

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Resumen

Definición

Anamnesis y examen

Principales factores de diagnóstico

  • presencia de factores de riesgo
  • plétora facial
  • plenitud supraclavicular
  • estrías violáceas
  • ausencia de embarazo
  • irregularidades menstruales
  • ausencia de desnutrición
  • ausencia de alcoholismo
  • ausencia de estrés fisiológico
  • desaceleración del crecimiento lineal en niños

Otros factores de diagnóstico

  • sexo femenino
  • hipertensión
  • intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus
  • osteoporosis prematura o fracturas inexplicables
  • aumento de peso y obesidad central
  • acné
  • síntomas psiquiátricos
  • libido disminuida
  • tendencia a la formación de hematomas
  • debilidad
  • redondez facial
  • almohadillas de grasa dorsocervicales
  • nefrolitiasis inexplicable
  • evento venotrombólico
  • hirsutismo

Factores de riesgo

  • uso exógeno de corticosteroides
  • adenoma hipofisario
  • adenoma suprarrenal
  • carcinoma suprarrenal
  • tumores neuroendocrinos
  • carcinoma torácico o broncogénico

Pruebas diagnósticas

Primeras pruebas diagnósticas para solicitar

  • prueba de embarazo en orina
  • glucosa sérica
  • cortisol salival nocturno
  • prueba de supresión con dexametasona de 1 mg durante la noche
  • cortisol libre urinario de 24 horas
  • prueba de supresión con dexametasona de 2 mg (baja dosis) durante 48 horas

Pruebas diagnósticas que deben considerarse

  • nivel plasmático de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS)
  • cortisol sérico matutino y la hormona adrenocorticotropa (ACTH)
  • prueba de supresión con dexametasona a dosis alta
  • resonancia magnética (IRM) hipofisaria
  • tomografía computarizada (TC) suprarrenal
  • muestreo del seno petroso inferior
  • tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis
  • resonancia magnética (IRM) de tórax
  • exploración con octreotida
  • TEP/TC de galio-68 DOTATATE

Algoritmo de tratamiento

Colaboradores

Professor of Medicine (Endocrinology) and Neurological Surgery

Director

Pituitary Center

Oregon Health & Science University

Portland

OR

Divulgaciones

MF is the Pituitary Society's President and sits on its Board of Directors. She holds a research grant to the University for Clinical Studies as Principal Investigator for Novartis, Millendo, and Strongbridge, and is an occasional Scientific Consultant for Novartis and Strongbridge. MF is an author of several references cited in this topic.

Dr Maria Fleseriu would like to gratefully acknowledge Dr Ty Carroll and Dr James Findling, previous contributors to this topic.

Divulgaciones

TC is an author of a number of references cited in this topic. He is an investigator in clinical trials sponsored by Corcept. JF is an author of a number of references cited in this topic. He is a consultant for, and investigator in, clinical trials sponsored by Corcept and Novartis.

Revisores por paresVER TODOS

Professor of Medicine

Director of Research

College of Medical and Dental Sciences

University of Birmingham

Honorary Consultant Physician

Queen Elizabeth Hospital

Birmingham

UK

Divulgaciones

PMS declares that he has no competing interests.

Head

Department of Endocrinology

University Hospital of Bordeaux

Pessac

France

Divulgaciones

AT declares that he has no competing interests.

Chief

Endocrine Research Department

Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari

University of Buenos Aires and IDIM-CONICET

Buenos Aires

Argentina

Divulgaciones

LC declares that she has no competing interests.

Professor of Medicine

Director

Division of Endocrinology, Diabetes & Metabolism

University of Texas Medical School

Houston

TX

Divulgaciones

PRO declares that he has no competing interests.

Assistant Professor

Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders

Division of Internal Medicine

University of Texas MD Anderson Cancer Center

Houston

TX

Divulgaciones

MAH declares that he has no competing interests.

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