病因学

当红细胞生成减少、红细胞破坏加速或者由于出血造成红细胞丢失,就会出现贫血。在许多病例中,这些机制合并存在。贫血是全科诊疗中最为常见的血液系统疾病。危险因素包括极端年龄(年幼和高龄)、女性、哺乳和妊娠。

营养缺乏、获得性骨髓疾病、遗传性疾病、药物、毒素和慢性系统性疾病都有可能导致红细胞生成减少。

溶血性贫血是指由红细胞破坏增多导致血液循环中间接胆红素水平升高引起的一组贫血性疾病。[9][10][11]一旦胆红素水平超过 34.2-68.4 mmol/L (2-4 mg/dL) 时,出现临床黄疸。其他疾病特异性症状可能也存在。根据贫血的病因,贫血可分为小细胞性贫血和增生性正细胞性贫血。

微血管性溶血性贫血往往被视为一组。造成增生过多的正细胞性贫血。潜在疾病病程导致内皮细胞损伤,并激活凝血级联反应,从而导致纤维蛋白在受损内皮细胞表面沉积。在小血管内,内皮的纤维蛋白导致红细胞机械性碎裂和剪切,从而导致溶血。在这个过程中产生的不规则形态的红细胞碎片被称为破碎红细胞,可以在外周血涂片上看到。

在血容量扩张后,可能发生血液稀释。由此导致的血红蛋白浓度下降被称为“稀释性贫血”。这常常来自于医源性(例如静脉输液后),并且可能导致不必要的输血。

失血

急性出血

  • 任何急性出血均可以导致正细胞性贫血。出血发生 6 小时内可以看到网织红细胞增多。相反,慢性失血引起进行性铁丢失,从而导致小细胞性贫血。

  • 最常见的病因是外伤(包括枪击伤、严重骨折或挤压伤)、急性胃肠道 (GI) 出血、血管动脉瘤破裂(尤其是腹主动脉瘤)和近期手术。

  • 存在下列情况的患者的出血风险增加:接受抗凝治疗、潜在止血缺陷或者反复输血后出现消耗性或稀释性凝血功能紊乱。

渐进性、慢性失血

  • 任何原因的出血均会导致铁消耗,因为机体 2/3 的总铁存在于循环血红蛋白 (Hb) 中。

  • 月经过多是女性常见的失血原因。

  • 胃肠道是出血常见部位。常见原因包括痔疮、摄入水杨酸、消化性溃疡、食管裂孔疝、憩室病、肿瘤和溃疡性结肠炎。

  • 罕见原因包括钩虫病、婴儿乳汁过敏、Meckel 憩室、血吸虫病、鞭虫病以及遗传性出血性毛细血管扩张症。其他部位的罕见出血来源包括肺出血(见于特发性肺含铁血黄素沉着症和 Goodpasture 综合征)、献血和自残。此外,任何损害机体止血的潜在疾病都能增加出血和缺铁性贫血的风险。

营养不良或消耗

缺铁性贫血[6][12][13][14][15]

  • 全球贫血最常见的病因。多种病因可以导致。据估计,在美国 20 至 49 岁女性中大约 4% 存在缺铁。[16] 血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的血红素部分的形成均需要铁;铁摄入或吸收不足,或者丢失过多会导致小细胞性贫血。

  • 肉类是血红素铁的主要来源,在肉类稀少或者铁摄入少的地区,缺铁很常见。异食癖(儿童喜欢进食非营养物质的一种疾病)与缺铁之间关系紧密。

  • 任何原因导致的缓慢长期出血均会导致铁消耗,因为机体 2/3 的总铁存在于循环血红蛋白 (Hb) 中。

  • 胃酸缺乏、胃部手术、破坏小肠吸收面积的慢性疾病(例如乳糜泻或近端小肠广泛切除术后)均能导致铁吸收不良。

  • 赛跑者贫血是由血容量增加以及脚部反复冲击地面造成的红细胞破坏增多所致。

  • 血红蛋白尿(铁经尿液丢失)罕见。常见原因是阵发性睡眠性血红蛋白尿,但血红蛋白尿可发生于由任何原因引起的急性血管内溶血。

  • 妊娠增加对铁的生理性需求,铁是胎儿大脑和胎盘发育所必需的。

维生素 B12 缺乏症[8]

  • 维生素 B12 是 DNA 合成的一种重要辅助因子,只能通过饮食或补充剂获得。食物来源包括动物产品和乳制品,例如肉类、家禽、牛奶和蛋类。缺乏导致神经系统障碍和巨幼红细胞性贫血。

  • 病因包括膳食摄入减少(例如慢性营养不良、酒精滥用、严格素食主义者)、食物中维生素 B12 分解减少(由于恶性贫血、既往胃部或肠道手术、萎缩性胃炎)或吸收不良(胃吸收不良、克罗恩病、乳糜泻、细菌过度生长)。一项系统评价表明,没有明确证据显示老年人群贫血与维生素 B12 水平低下有关联。[17]

叶酸缺乏[8][18]

  • 叶酸是 DNA 合成的一种重要的辅助因子,只能通过饮食或补充剂获得。食物来源包括绿叶蔬菜、柑橘类水果和动物制品。叶酸缺乏会出现一系列体征,包括舌肿胀、发红以及疼痛;口角炎;皮肤和黏膜斑片状色素沉着;持续低热(无感染);以及巨幼红细胞性贫血。

  • 常见病因包括:食物摄入减少(例如慢性营养不良、酒精滥用、膳食蛋白质摄入量少)、吸收不良(胃酸缺乏、乳糜泻、热带性口炎性腹泻、锌缺乏、细菌过度生长)以及叶酸需求增加(婴儿期、妊娠期、哺乳期、恶性肿瘤)。

  • 维生素 B12 缺乏患者可有肾脏排泄叶酸过多。同样地,慢性酒精滥用可以导致胆汁排泄叶酸过多。

  • 甲状腺功能减退和先天性酶缺乏可能会影响叶酸代谢,是叶酸缺乏的罕见病因。

全身性营养不良

  • 经常引起缺铁。患者经常有相关维生素 B12 和/或叶酸缺乏,在这种情况下,可导致正细胞性贫血。伴铜缺乏罕见,但对于长期全胃肠外营养患者,应考虑这种情况。

获得性骨髓疾病

骨髓增生异常综合征[19]

  • 一组异质性的克隆干细胞疾病。细胞增殖不受控和肿瘤多能造血干细胞的克隆扩增损害正常细胞的生成,导致一定程度的血细胞减少。

  • 这通常是由获得性染色体异常引起,但也可能由放疗或化疗引起。

  • 这类型的贫血是非巨幼细胞性大细胞性贫血,但外周血涂片可见中性粒细胞核分叶过多,与巨幼细胞性贫血时所见相似。在老年患者出现大细胞性贫血伴正常随机分布的红细胞宽度 (red cell width, RDW) 时,应怀疑此类病。

白血病

  • 急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和慢性髓性白血病均是由细胞增殖不受控和异常祖细胞克隆性增殖引起的。这些疾病影响处于不同分化阶段的祖细胞,但均通过抑制正常红细胞生成导致贫血。

继发性恶性肿瘤浸润骨髓

  • 实体瘤骨髓转移可通过浸润骨髓隙导致贫血。任何肿瘤都可以转移到骨髓,但最常见的是儿童神经母细胞瘤以及成人乳腺癌、前列腺癌和肺癌。骨髓转移是预后不良的一个标志。

再生障碍性贫血 (AA)[20][21]

  • 一种干细胞衰竭疾病,导致全血细胞减少,不伴脾肿大。

  • 可归因于一种遗传性或获得性(由多种病症引起,例如自身免疫或中毒)骨髓衰竭综合征,γ 干扰素的局部活化免疫机制可能是共同病因途径。

  • 受累患者通常表现为由中性粒细胞减少引起的反复感染、由血小板减少导致的出血以及较少见的贫血所致乏力。

  • 中毒病因包括苯、安乃近、氯霉素、青霉胺和黄金。

  • 阵发性睡眠性血红蛋白尿患者可发生再生障碍性贫血,但机制仍不清楚。

  • 在骨髓穿刺和活检后,可明确诊断。在再生障碍性贫血患者中,特征性发现包括:[20]

    • 骨髓各系增生明显低下;骨髓隙由脂肪组织和骨髓基质填充

    • 残余造血细胞形态正常

    • 不伴恶性浸润或纤维化

    • 造血是非巨幼细胞性的。

纯红细胞再生障碍

  • 由红系祖细胞的先天或后天损伤引起。后天形式可以是自限性或慢性的。

  • 获得性自限性疾病可由感染或药物引起。最常见的感染因素是细小病毒 B19。其他感染性原因包括传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、疟疾、呼吸道感染、胃肠炎、原发性非典型肺炎和流行性腮腺炎。

  • 至于药物对红系祖细胞的毒性作用,一旦停止使用药物,就会逆转。例如,抗癫痫药物(苯妥英、卡马西平、丙戊酸钠)、硫唑嘌呤、氯霉素(也可导致再生障碍性贫血)、磺胺类药物、异烟肼和普鲁卡因胺。

  • 慢性获得性疾病是由自身免疫性疾病(例如,系统性红斑狼疮 [SLE]、类风湿性关节炎、皮肌炎、结节性多动脉炎、硬皮病)、迁延性感染(见于免疫抑制患者的迁延性细小病毒 B19 感染、慢性活动性肝炎)和胸腺瘤引起的。

  • 先天性类型是由红系祖细胞在子宫内受损导致的。具体病因不明。

  • 自身免疫性疾病也能导致自身免疫性溶血性贫血。

毒素暴露

药物

  • 某些药物可能会产生免疫介导的或直接破坏红细胞的溶血;直接干扰 DNA 合成;损害重要的 DNA 合成辅助因子的吸收、代谢或功能;或者对骨髓祖细胞有毒性作用。

  • 已知有一系列的药物能引起溶血性贫血。常见的药物包括青霉素、甲基多巴、左旋多巴、奎尼丁、头孢菌素和一些非甾体抗炎药 (NSAID)。

  • 直接干扰 DNA 合成的药物包括嘌呤类似物(6-巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿昔洛韦)、嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶、阿扎胞苷、齐多夫定)和核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲、阿糖胞苷)。

  • 抗叶酸剂损害叶酸功能,包括甲氨蝶呤和甲氧苄啶。抗惊厥药(苯妥英、苯巴比妥、扑米酮)干扰叶酸的吸收。其他能够降低叶酸水平的药物包括口服避孕药和环丝氨酸。

  • 干扰维生素 B12 代谢的药物包括氨基水杨酸、二甲双胍、秋水仙碱、新霉素和双胍类药物。

  • 对一系列祖细胞有毒性作用、导致再生障碍性贫血的药物和化学物质包括苯、氯霉素、青霉胺和黄金。

  • 对红系祖细胞有毒性作用、可导致纯红细胞再生障碍性贫血的药物包括抗癫痫药物(卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠)、硫唑嘌呤、氯霉素(也可引起再生障碍性贫血)、磺胺类药物、异烟肼和普鲁卡因胺。

  • 抑制红细胞刺激和抑制促细胞生成素产生的药物包括 ACEI 和血管紧张素-II 受体阻滞剂。[22]

放射暴露

  • 放射暴露可以导致全血细胞减少症。

铅中毒

  • 发生于职业或家庭铅暴露之后。可导致贫血,因为铅能与锌竞争,而锌是合成血红素的重要辅助因子。部分患者还同时存在缺铁性贫血。

酗酒

  • 长期摄入酒精直接抑制骨髓,并且与任何肝脏共病或维生素缺乏是否存在无关。只有在戒酒后数月,该效应才能消退,甚至可能在维生素 B12 和叶酸水平恢复正常后仍持续存在。

慢性全身性疾病

慢性病贫血[6][23]

  • 根据严重程度,可分为轻度低增生正细胞性贫血,或当同时存在缺铁性贫血时为小细胞性贫血。由慢性炎症引起。促炎性细胞因子(特别是白细胞介素 6 [IL-6])通过上调铁调素触发一系列事件,使得红细胞生成减少(通过降低血清铁和促红细胞生成素水平)和红细胞破坏增加(通过刺激吞噬红细胞作用和氧自由基形成)。[24]

  • 常见潜在过程包括感染、肿瘤、自身免疫反应以及外伤或大手术导致的组织损伤。

慢性肾病[25]

  • 导致正细胞性或小细胞性贫血。病因复杂且与多因素相关。主要原因是促红细胞生成素减少,致使红细胞生成减少,从而导致低增生正细胞性贫血。抑制红细胞生成物质的聚集,进一步加重了促红细胞生成素减少的影响。慢性肾脏病患者的血清铁蛋白水平可能升高,但只要血清铁蛋白<500 μg/L,仍应接受铁剂联合促红细胞生成素刺激剂 (erythropoietin-stimulating agent, ESA) 治疗。[26]

  • 其他原因也可能导致贫血。在肾衰竭患者中,伴继发性甲状旁腺功能亢进会加重贫血,但机制尚不明确。在这种情况下,还应处理伴随的甲状旁腺功能亢进,因为治疗可以改善对贫血的管理。[26] 慢性失血、炎症和营养不良导致缺铁性贫血(小细胞性而非正细胞性贫血)。患者经常需要减少蛋白的摄入量,这就导致饮食肉类摄入减少和铁摄入减少。铁吸收不良也可能发生。促红细胞生成素治疗和慢性炎症发生时,由于无法有效地动员贮存铁,可引起功能性缺铁。

慢性肝病

  • 轻到中度非巨幼细胞性大细胞性贫血是多种肝病的共同特征,是由容量超负荷导致的血管内血液稀释、红细胞破坏增加和骨髓代偿能力下降共同导致。

甲状腺功能减退

  • 因缺乏甲状腺激素对红细胞生成的刺激作用,导致轻度增生低下的正细胞性贫血。

免疫反应

自身免疫性溶血性贫血[27][28]

  • 红细胞被自身抗体攻击并在血管外被破坏。这通常为其他自身免疫性疾病的一部分(例如,系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎或硬皮病)或与淋巴组织增生性疾病有关(通常为非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病)。

  • 自身免疫性疾病也能导致纯红细胞再生障碍。

同种免疫溶血性贫血

  • 可由输血反应引起,通常由 ABO 血型不符引起。

感染

一系列感染可导致溶血性贫血,包括巨细胞病毒 (cytomegalovirus, CMV) 、传染性单核细胞增多症和弓形虫病。利什曼病可导致红细胞溶血、骨髓抑制和失血等联合表现。

纯红细胞再生障碍的病因包括细小病毒 B19、传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、疟疾、[29] 呼吸系统感染、胃肠炎、原发性非典型肺炎和腮腺炎。

遗传性疾病

地中海贫血[30][31]

  • 溶血性贫血。一组常染色体隐性遗传性疾病,导致血红蛋白分子 α-珠蛋白(α-地中海贫血)或 β 球蛋白(β-地中海贫血)产生减少或缺失。球蛋白减少或缺失导致红细胞生成障碍。发生红细胞破坏增加,导致溶血性贫血。

  • α-地中海贫血具有至少 4 种不同的类型:隐性携带者(1 个受累的 α-珠蛋白基因),不会引起贫血;标准型α-地中海贫血(2 个受累的 α-珠蛋白基因);血红蛋白 H 病(通常为 3 个受累的 α-珠蛋白基因);血红蛋白 Bart 胎儿水肿综合征(通常缺失所有 4 个 α-珠蛋白基因),这种类型的患者无法存活。DNA 聚合酶链反应 (PCR) 检测和 Southern blot 检测可用于确定 α-地中海贫血性状的特定缺陷。[32]

  • β-地中海贫血被分类为隐性携带者、轻度 β-地中海贫血、中度 β-地中海贫血或重度 β-地中海贫血,具体取决于临床症状和血液学特征。疾病的严重程度取决于潜在的突变,临床表现可从无症状(隐性携带者和轻度 β-地中海贫血)到伴骨骼改变的输血依赖性重度贫血(重度 β-地中海贫血)。应注意在缺铁的情况下 HbA2 水平正常不能排除 β 地中海贫血。由于通过电泳很容易看到血红蛋白 F 增加,所以通常不经基因检测。

镰状细胞贫血[30]

  • 是由血红蛋白 (HbA) β 链的常染色体隐性单基因缺陷导致的溶血性贫血,该基因缺陷导致产生镰状细胞血红蛋白。含镰状细胞血红蛋白的红细胞刚性增加并且扭曲成新月形。

  • 由于红细胞刚性增加并变形,患者容易发生血管阻塞,由于伴发白细胞增多,使得细胞因子释放增加,从而容易处于血栓前状态。主要首发症状包括腹部、胸部或骨骼持续疼痛和指趾炎。

遗传性球形细胞增多症

  • 是一种红细胞常染色体显性遗传性异常引起的溶血性贫血,该异常引起红细胞膜骨架蛋白缺陷。导致红细胞失去双凹结构,变成球形(球形红细胞)。球形红细胞质脆,被脾脏选择性移除和破坏。红细胞破坏增加导致贫血伴高胆红素血症和脾肿大。

  • 疾病的严重程度可从无症状到伴黄疸的输血依赖性贫血,具体取决于红细胞膜缺陷的严重程度。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺陷[33]

  • 因酶缺乏导致的 X-连锁遗传性溶血性贫血,该疾病常见于来自疟疾常见或曾经常见地区的人群,例如来自撒哈拉以南的非洲、亚洲、地中海地区和中东地区的人群。

  • G6PD 催化一种与还原型谷胱甘肽生成有关的反应,还原型谷胱甘肽是细胞抗氧化的一种关键防御物质。酶缺乏使细胞易受到氧化剂损伤,从而凋亡。红细胞仅靠还原型谷胱甘肽作为抗氧化防御物质,所以 G6PD 缺乏使红细胞破坏增加。

  • 疾病的严重程度不同,具体取决于潜在突变的严重程度。多数患者无症状。有症状的患者在暴露于氧化应激后表现为发作性急性溶血,伴苍白和黄疸。诱发因素包括蚕豆(蚕豆病)、磺胺类药物、阿司匹林、呋喃妥因、樟脑和发热性疾病。所致溶血通常是自限性的。在地中海变异型时威胁生命的症状更常见。

先天性骨髓衰竭综合征

  • Fanconi 贫血最为常见。通常为常染色体隐性遗传,但也可以是 X-连锁型遗传。已识别出 13 个基因的突变。这些基因编码的蛋白形成核复合体,参与 DNA 损伤反应。然而,基因突变导致骨髓衰竭的确切机制尚不清楚。

  • 先天性角化不良以指甲异常、网状皮疹和白斑三联征为特征。已发现的遗传方式有 X 连锁、常染色体显性和常染色体隐性遗传。遗传缺陷均会降低端粒酶功能。端粒维持染色体的稳定性,骨髓高度依赖端粒的保守性来维持高细胞增殖率。端粒酶缺失导致骨髓衰竭。

  • Shwachman-Diamond 综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,导致胰腺外分泌功能障碍、贫血、中性粒细胞减少(可表现为间歇性)和骨骼异常。大约 90% 患者携带已知基因 SBDS 的突变,但该突变与骨髓衰竭的关系尚不清楚。

微血管疾病

溶血尿毒症综合征 (HUS)[34]

  • 对肾小球血管床内皮的损伤导致溶血性贫血(由于红细胞破碎和剪切)、血小板减少(由于血小板消耗)和肾病。

  • 病因包括由大肠杆菌产生的 Vero 毒素;由链球菌产生的神经氨酸酶;调控补体的蛋白存在遗传性缺陷;以及药物(环孢素和一些化疗药物)。

弥散性血管内凝血 (DIC)[34][35]

  • 一种由凝血途径激活引起的获得性综合征,会导致血管内血栓形成以及血小板和凝血因子消耗。

  • DIC 可由以下因素促发:严重创伤;烧伤;器官功能衰竭(胰腺炎、急性肝衰竭);脓毒症[36] 或重症感染、严重的产科疾病(羊水栓塞、子痫、胎盘早剥、死胎滞留综合征);恶性肿瘤(急性髓性白血病或转移性黏蛋白分泌腺癌);大血管疾病(血管瘤、大型主动脉瘤);严重的中毒或免疫反应。

  • 溶血性贫血是由红细胞破碎和剪切导致小血管内血栓造成的。

血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)[34][37]

  • 一种表现为微血管病变性溶血性贫血和血小板减少性紫癜的临床综合征。

  • 人们认为是由于异常的大分子血管性血友病因子 (von Willebrand factorv, WF) 多聚体引起的。异常的 vWF 触发因素使循环中的血小板在血管内高剪应力处聚集,进而导致微脉管系统血栓。

  • 溶血性贫血是小血管内血凝块所引发的红细胞破碎和剪切。血小板减少症是由血小板过度消耗所致;一小部分患者出现紫癜和其他出血体征。微脉管血栓形成也可导致严重的中枢神经系统症状和肾脏疾病。

血管瘤[34]

  • 血管瘤是由异常血管生成和血管过度增殖而导致的。血管瘤的发生部位多样,从明显的浅表部位病变到内脏病变均可发生。

  • 一种局部消耗性凝血病 (Kasabach-Merritt 综合征)可作为一种并发症发生,导致血栓形成和血小板减少症。血管瘤小血管内血凝块所致红细胞破碎和剪切可导致溶血性贫血。

  • 在重症病例中,Kasabach-Merritt 综合征可导致 DIC 。

恶性高血压

  • 一种高血压急症,收缩压>210 mmHg,舒张压>130 mmHg,并伴随重要脏器功能的急剧恶化。常见的病因包括:未治疗的原发性高血压、肾脏疾病、子痫、使用拟交感神经药物和单胺氧化酶抑制剂。该病在老年人、男性和黑种人中更常见。

  • 导致内皮损伤和内皮纤维蛋白沉积。小血管高压力和纤维蛋白致使机械性红细胞破碎和剪切,导致溶血性贫血。

人工瓣膜和表面[38]

  • 由异物表面产生的剪切应力和湍流导致红细胞破碎和剪切。改进的假体能降低这种并发症和贫血的(如果发生贫血,通常是轻度的)发生率。

其他病因

妊娠[39]

  • 妊娠期贫血可能是由于稀释效应,血浆容量扩大导致与红细胞量不成比例。鉴于这一效应,将妊娠期贫血定义为 Hb<10 g/dL。95% 的妊娠期贫血是由缺铁导致的,因为妊娠期对铁的需求增加;在妊娠晚期,1/3 的女性出现缺铁或叶酸缺乏。[40]

  • 尽管贫血在妊娠期属于重要问题且目前存在有效治疗方法,但缺乏高质量的证据说明全国性妊娠期贫血筛查项目在降低孕产妇和婴儿并发症发病率方面的益处。[41]

热烧伤

  • 由于存在以下原因:红细胞血管内溶血(烧伤区域和全身),血栓形成造成的红细胞消耗减少,以及系统性释放的蛋白酶和氧自由基对红细胞的损伤,所以烧伤面积超过全身面积 10% 的患者可发生溶血性贫血。[42]

医院获得性贫血

  • 既往血红蛋白正常的住院患者新发贫血。医院获得性贫血 (hospital-acquired anaemia, HAA) 一般与静脉切开术的增加以及侵入性操作导致的医源性失血或血液稀释相关。对疾病的急性炎性反应会减少代偿性红细胞生成。医院获得性贫血与并发症发生率和住院时长增加相关。[43]

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