病因学

当红细胞生成减少、红细胞破坏加速或者出血造成红细胞丢失,就会出现贫血。许多病例这些机制合并存在。

危险因素包括极端年龄(年幼和高龄)、女性、哺乳和妊娠。

营养缺乏、获得性骨髓疾病、药物、毒素、慢性系统性疾病和遗传性疾病均可能导致 RBC 生成减少。贫血可分为小细胞性贫血、低增生正细胞性贫血和大细胞性贫血,具体取决于病因。

微血管疾病、感染、药物以及遗传性疾病可能导致溶血性贫血。

溶血性贫血是指由红细胞破坏增多导致血液循环中间接胆红素水平升高引起的一组贫血性疾病。[4][5] 根据贫血的病因,贫血可分为小细胞性贫血和增生性正细胞性贫血。

急性出血会导致正细胞性贫血,并在出血开始后的 6 小时内出现网织红细胞增多。相比之下,慢性缓慢出血会导致小细胞性贫血,这由于持续铁流失导致缺铁。

营养不良或消耗

缺铁性贫血[6][7]

  • 全球贫血最常见的病因。

  • 血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的血红素部分的形成均需要铁;铁摄入或吸收不足,或者丢失过多会导致小细胞性贫血。

  • 美国至少有 10% 的 12-49 岁女性存在缺铁。美国有 22% 的美国籍墨西哥女性和 19% 的非西班牙裔黑人女性存在缺铁。[8]

  • 铁摄入不足:肉类是血红素铁的主要来源,在肉类稀少或者饮食中铁摄入少的地区,缺铁常见。

  • 胃酸缺乏、胃部手术、慢性胰腺炎、胆石症、破坏小肠吸收区域的慢性疾病(例如乳糜泻、心力衰竭导致的肠壁水肿或近端小肠广泛切除术后)均能导致铁吸收不良。

  • 铁过度流失:任何原因引起的缓慢长期出血均会导致铁消耗,因为机体 2/3 的总铁含量存在于循环中的血红蛋白(haemoglobin, Hb)。月经和隐匿性消化道出血是最常见的病因。血红蛋白尿(铁经尿液丢失)罕见。其常见原因是阵发性睡眠性血红蛋白尿,但血红蛋白尿可继发于由任何原因引起的快速血管内溶血。

维生素 B12 缺乏症[9]

  • 维生素 B12 是 DNA 合成的一个重要的辅助因子,只能通过饮食或补充剂获得。

  • 食物来源包括动物产品和乳制品,如肉类、家禽、牛奶和蛋类。

  • 该维生素缺乏导致神经系统障碍和巨幼红细胞性贫血。

  • 长期营养不良、酒精滥用和严格素食饮食可能导致饮食摄入量减少。

  • 恶性贫血、既往胃肠手术或萎缩性胃炎可能导致饮食中维生素 B12 的分解减少

  • 胃吸收不良、克罗恩病、乳糜泻和细菌过度生长会导致吸收不良。

叶酸缺乏[9]

  • 叶酸是 DNA 合成的一个重要的辅助因子,只能通过饮食或补充剂获得。

  • 食物来源包括绿叶蔬菜、柑橘类水果和动物制品。

  • 叶酸缺乏会产生一系列体征,包括舌炎、口角炎、皮肤和黏膜斑片状色素沉着、持续低热(无感染),以及巨幼红细胞性贫血。

  • 常见病因包括:食物摄入减少(例如慢性营养不良、酒精滥用、膳食蛋白质摄入量少)、吸收不良(胃酸缺乏、乳糜泻、热带性口炎性腹泻、锌缺乏、细菌过度生长)以及叶酸需求增加(婴儿期、妊娠期、哺乳期、恶性肿瘤)。

  • 维生素 B12 缺乏患者可有肾脏排泄叶酸过多。同样地,慢性酒精滥用可以导致胆汁排泄叶酸过多。

  • 甲状腺功能减退和先天性酶缺乏可能会影响叶酸代谢,是叶酸缺乏的罕见病因。

全身性营养不良

  • 常常引起缺铁。

  • 而且经常造成维生素 B12 和/或叶酸缺乏,在这种情况下,表现为正细胞性贫血。

  • 伴铜缺乏罕见,但对于长期全胃肠外营养患者,应考虑这种情况。

获得性骨髓疾病

骨髓增生异常综合征[10]

  • 一组异质性的克隆干细胞疾病。细胞增殖不受控和肿瘤多能造血干细胞的克隆扩增损害正常细胞的生成,导致一定程度的血细胞减少。

  • 这通常是由获得性染色体异常引起,但也可能由放疗或化疗引起。

  • 这类型的贫血是非巨幼细胞性大细胞性贫血,但外周血涂片可见中性粒细胞核分叶过多,与巨幼细胞性大细胞性贫血时所见相似。老年人患大细胞性贫血时,如果随机红细胞体积分布宽度正常,应怀疑此疾病。

白血病

  • 急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和慢性髓性白血病均由细胞增殖不受控和异常祖细胞克隆性增殖引起。这些疾病影响处于不同分化阶段的祖细胞,但均通过抑制正常红细胞生成导致贫血。

继发性恶性肿瘤浸润骨髓

  • 实体瘤骨髓转移可通过浸润骨髓隙导致贫血。任何肿瘤都可以转移到骨髓,但最常见的是儿童神经母细胞瘤以及成人乳腺癌、前列腺癌和肺癌。骨髓转移是预后不良的一个标志。

再生障碍性贫血[11]

  • 一种干细胞衰竭疾病,导致全血细胞减少,不伴脾肿大。

  • 可归因于一种遗传性或获得性(由多种病症引起,例如自身免疫或中毒)骨髓衰竭综合征,γ 干扰素的局部活化免疫机制可能是共同病因途径。

  • 受累患者通常表现为由中性粒细胞减少引起的反复感染、由血小板减少导致的出血以及较少见的贫血所致乏力。

  • 中毒病因包括苯、安乃近、氯霉素、青霉胺和黄金。

  • 为明确诊断应进行骨髓穿刺和活检。

纯红细胞再生障碍

  • 由红系祖细胞的先天或后天损伤引起。后天型可为自限性或慢性。

  • 获得性自限性疾病可由感染或药物引起。最常见的感染因素是细小病毒 B19。其他感染性原因包括传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、疟疾、呼吸道感染、胃肠炎、原发性非典型肺炎和流行性腮腺炎。

  • 某些药物对红系祖细胞具有毒性作用,一旦停止使用这些药物,这种毒性作用就会被逆转。例如苯妥英、卡马西平、丙戊酸钠、硫唑嘌呤、氯霉素、磺胺类药物、异烟肼和普鲁卡因胺。

  • 慢性获得性疾病由自身免疫性疾病(例如,系统性红斑狼疮 [SLE]、类风湿性关节炎、皮肌炎、结节性多动脉炎、硬皮病)、持续性感染(见于免疫抑制患者的持续性细小病毒 B19 感染、慢性活动性肝炎)和胸腺瘤引起。

  • 先天型是红系祖细胞在子宫内受损所致。具体病因不明。

毒素暴露

药物

  • 药物可通过多种机制导致贫血,包括:免疫介导性或直接 RBC 溶血;干扰 DNA 合成;损害重要 DNA 合成辅助因子的吸收、代谢或功能;或者对骨髓祖细胞有毒性作用。

  • 溶血性贫血:常见诱发药物包括青霉素、甲基多巴、左旋多巴、奎尼丁、头孢菌素和一些非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)。

  • 直接干扰 DNA 合成的药物包括嘌呤类似物(6-巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿昔洛韦)、嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶、阿扎胞苷、齐多夫定)和核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲、阿糖胞苷)。

  • 影响 DNA 合成辅助因子的药物包括:甲氨蝶呤和甲氧苄啶(损害叶酸功能);苯妥英、苯巴比妥和扑米酮(干扰叶酸吸收);对氨基水杨酸、二甲双胍、秋水仙碱和新霉素(干扰 B12 代谢)。

  • 对一系列祖细胞有毒性作用的药物和化学物质包括苯、氯霉素、青霉胺和金制剂。

  • 对红系祖细胞有毒性作用、可导致纯红细胞再生障碍性贫血的药物包括抗癫痫药物(卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠)、硫唑嘌呤、氯霉素(也可引起再生障碍性贫血)、磺胺类药物、异烟肼和普鲁卡因胺。

  • 抑制红细胞刺激和抑制促细胞生成素产生的药物包括 ACE 抑制剂和血管紧张素-II 受体阻滞剂。[12]

放射暴露

  • 放射暴露可以导致全血细胞减少症。

铅中毒

  • 发生于职业或家庭铅暴露之后。可导致贫血,因为铅能与锌竞争,而锌是合成血红素的重要辅助因子。部分患者还同时存在缺铁性贫血。

酒精滥用

  • 长期摄入酒精直接抑制骨髓,并且与是否同时患有肝病或是否存在维生素缺乏无关。只有在戒酒后数月,该效应才能消退,甚至可能在维生素 B12 和叶酸水平恢复正常后仍持续存在。

慢性全身性疾病

慢性病贫血[7][13]

  • 通常引起轻度的低增生正细胞性贫血。合并铁缺乏症时,会出现小细胞性贫血。

  • 由慢性炎症引起。促炎性细胞因子(特别是白细胞介素 6 [IL-6])通过上调铁调素触发一系列事件,使得红细胞生成减少(通过降低血清铁和促红细胞生成素水平)和红细胞破坏增加(通过刺激吞噬红细胞作用和氧自由基形成)。[14]

  • 常见基础过程包括感染、肿瘤、自身免疫反应以及外伤或大手术导致的组织损伤。

  • 这些基础疾病可能共存。

慢性肾病[15]

  • 导致正细胞性或小细胞性贫血。病因复杂且与多因素相关。促红细胞生成素生成减少、红细胞生成抑制剂的累积和继发性甲状旁腺功能亢进均产生影响。

  • 慢性失血、炎症和营养不良会导致缺铁性贫血。患者经常需要减少蛋白的摄入量,这就导致饮食中肉类摄入减少和铁摄入减少。也可能发生铁吸收不良。接受促红细胞生成素治疗和发生慢性炎症时,由于无法有效地动员贮存铁,可引起功能性缺铁。

慢性肝病

  • 轻中度非巨幼红细胞性大细胞性贫血是由 RBC 破坏增加、骨髓代偿能力下降和容量超负荷所致血管内血液稀释共同导致。

甲状腺功能减退

  • 因缺乏甲状腺激素对红细胞生成的刺激作用,导致轻度增生低下的正细胞性贫血。

心衰

  • 多达 1/3 的心力衰竭患者患有贫血。慢性病性贫血、铁缺乏、血液稀释和药物不良反应均可产生影响。[16]

炎症性肠病

  • 与炎症性肠病相关的贫血通常由铁缺乏和慢性病贫血共同导致。[17]

性腺功能减退

  • 睾酮可促进造血生长因子的生成,并增加铁的生物利用度,在老年男性中,原发性性腺功能减退症可能导致出现贫血

免疫反应

自身免疫性溶血性贫血[18][19]

  • 红细胞被自身抗体攻击并在血管外被破坏。这通常为其他自身免疫性疾病的一部分(例如,系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎或硬皮病)或与淋巴组织增生性疾病有关(通常为非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病)。

  • 自身免疫性疾病也能导致纯红细胞再生障碍。

同种免疫溶血性贫血

  • 可由输血反应引起,通常由 ABO 血型不符引起。

感染

溶血性贫血

  • 一系列感染可导致溶血性贫血,包括巨细胞病毒 (cytomegalovirus, CMV) 、传染性单核细胞增多症和弓形虫病。利什曼病可导致红细胞溶血、骨髓抑制和失血等联合表现。

纯红细胞再生障碍

  • 单纯红细胞再生障碍性贫血的原因包括细小病毒 B19、传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、疟疾、呼吸道感染、肠胃炎、原发性非典型肺炎和流行性腮腺炎。[20]

遗传性疾病

地中海贫血[21][22]

  • 一组常染色体隐性遗传性疾病,导致血红蛋白分子 α-珠蛋白(α-地中海贫血)或 β 球蛋白(β-地中海贫血)产生减少或缺失。球蛋白减少或缺失导致红细胞生成障碍。发生红细胞破坏增加,导致溶血性贫血。

  • 疾病的严重程度取决于潜在基因突变,临床表现从无症状到伴有骨骼改变的输血依赖性重度贫血不等。

镰状细胞贫血[21]

  • 是由血红蛋白 (HbA) β 链的常染色体隐性单基因缺陷导致的溶血性贫血,该基因缺陷导致产生镰状细胞血红蛋白。含镰状细胞血红蛋白的红细胞刚性增加并且扭曲成新月形。

  • 由于红细胞变硬、畸形,患者容易发生血管阻塞,由于伴发白细胞增多,使得细胞因子释放增加,从而容易处于血栓前状态。

  • 主要首发症状包括腹部、胸部或骨骼持续疼痛和指趾炎。

遗传性球形细胞增多症

  • 是一种红细胞常染色体显性遗传性异常引起的溶血性贫血,该异常引起红细胞膜骨架蛋白缺陷。导致红细胞失去双凹结构,变成球形(球形红细胞)。球形红细胞质脆,被脾脏选择性移除和破坏。红细胞破坏增加导致贫血伴高胆红素血症和脾肿大。

  • 疾病的严重程度可从无症状到伴黄疸的输血依赖性贫血,具体取决于红细胞膜缺陷的严重程度。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺陷[23]

  • 因酶缺乏导致的 X-连锁遗传性溶血性贫血,该疾病常见于来自疟疾常见或曾经常见地区的人群,例如来自撒哈拉以南的非洲、亚洲、地中海地区和中东地区的人群。

  • G6PD 催化一种与还原型谷胱甘肽生成有关的反应。还原型谷胱甘肽是 RBC 唯一的抗氧化防御物质,因此 G6PD 缺乏会导致 RBC 破坏增加。

  • 疾病的严重程度不同,具体取决于基础突变的严重程度。多数患者无症状。有症状的患者表现为发作性急性溶血,伴苍白和黄疸,以及随之而来的氧化应激反应。

  • 诱发因素包括蚕豆(蚕豆病)、磺胺类药物、阿司匹林、呋喃妥因、樟脑和发热性疾病。所致溶血通常为自限性。在地中海变异型中危及生命的症状更常见。

先天性骨髓衰竭综合征

  • Fanconi 贫血最为常见。通常为常染色体隐性遗传,但也可以是 X-连锁型遗传。已识别出 13 个基因的突变。这些基因编码的蛋白形成核复合体,参与 DNA 损伤反应。然而,基因突变导致骨髓衰竭的确切机制尚不清楚。

  • 先天性角化不良以指甲异常、网状皮疹和白斑三联征为特征。已发现的遗传方式有 X 连锁、常染色体显性和常染色体隐性遗传。遗传缺陷均会降低端粒酶功能。端粒维持染色体的稳定性,骨髓高度依赖端粒的保守性来维持高细胞增殖率。端粒酶缺失导致骨髓衰竭。

  • Shwachman-Diamond 综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,导致胰腺外分泌功能障碍、贫血、中性粒细胞减少(可表现为间歇性)和骨骼异常。大约 90% 患者携带已知基因 SBDS 的突变,但该突变与骨髓衰竭的关系尚不清楚。

微血管疾病

微血管性溶血性贫血往往被视为一组疾病,表现为增生过多、正细胞性贫血。

基础疾病病程导致内皮细胞损伤,并激活凝血级联反应,从而导致纤维蛋白在受损内皮细胞表面沉积。在小血管内,内皮的纤维蛋白导致红细胞机械性碎裂和剪切,从而导致溶血。在这个过程中产生的不规则形态的红细胞碎片被称为破碎红细胞,可以在外周血涂片上看到。

溶血尿毒综合征[24]

  • 损伤肾小球血管床内皮会导致溶血性贫血、血小板减少和肾病。

  • 病因包括由大肠杆菌产生的 Vero 毒素;由链球菌产生的神经氨酸酶;调控补体的蛋白存在遗传性缺陷;以及药物(环孢素和一些化疗药物)。

弥散性血管内凝血 (DIC)[25]

  • 一种由凝血途径激活引起的获得性综合征,会导致血管内血栓形成以及血小板和凝血因子消耗。

  • DIC 可由以下因素诱发:严重创伤;烧伤;器官功能衰竭(胰腺炎、急性肝功能衰竭);脓毒症 或重症感染;严重的产科疾病(羊水栓塞、子痫、胎盘早剥、保留死胎综合征);恶性肿瘤(急性髓系白血病或转移性粘液腺癌);大血管疾病(血管瘤、大的主动脉瘤);严重的中毒或免疫反应。

血栓性血小板减少性紫癜[26][27]

  • 一种表现为微血管病变性溶血性贫血和血小板减少性紫癜的临床综合征。

  • 人们认为是由于产生了异常大的血管性血友病因子 (von Willebrand factor, vWF) 多聚体。异常的 vWF 触发因素使循环中的血小板在血管内高剪应力处聚集,进而导致微脉管系统血栓。

  • 血小板减少症是血小板过度消耗所致;一小部分患者出现紫癜和其他出血体征。微脉管血栓形成也可导致严重的中枢神经系统症状和肾脏疾病。

血管瘤[28]

  • 血管肿瘤由异常血管生成和血管过度增殖导致。血管瘤的发生部位多样,从明显的浅表部位病变到内脏病变均可发生。

  • 一种局部消耗性凝血病 (Kasabach-Merritt 综合征)可作为一种并发症发生,导致血栓形成和血小板减少症。血管瘤小血管内血凝块所致红细胞破碎和剪切可导致溶血性贫血。

  • 在重症病例中,Kasabach-Merritt 综合征可导致 DIC 。

恶性高血压

  • 一种高血压急症,收缩压>210 mmHg,舒张压>130 mmHg,并伴随重要脏器功能的急剧恶化。常见的病因包括:未治疗的原发性高血压、肾脏疾病、子痫、使用拟交感神经药物和单胺氧化酶抑制剂。该病在老年人、男性和黑种人中更常见。

  • 导致内皮损伤和内皮纤维蛋白沉积。小血管高压力和纤维蛋白致使机械性红细胞破碎和剪切,导致溶血性贫血。

人工瓣膜和表面[29]

  • 由异物表面产生的剪切应力和湍流导致红细胞破碎和剪切。改进的假体能降低这种并发症和贫血的(如果发生贫血,通常是轻度的)发生率。

失血

急性出血

  • 任何急性出血均可以导致正细胞性贫血。出血发生 6 小时内可以看到网织红细胞增多。相反,慢性失血引起进行性铁丢失,从而导致小细胞性贫血。

  • 最常见的病因是外伤(包括枪伤、严重骨折或挤压伤)、急性胃肠道出血、血管动脉瘤破裂(尤其是腹主动脉瘤)和近期手术。

  • 存在下列情况的患者的出血风险增加:接受抗凝治疗、潜在止血缺陷或者反复输血后出现消耗性或稀释性凝血功能紊乱。

渐进性、慢性失血

  • 任何原因的出血均会导致铁消耗,因为机体 2/3 的总铁存在于循环 Hb 中。

  • 月经过多是女性常见的失血原因。

  • 胃肠道是出血的一个常见部位。常见原因包括痔、摄入水杨酸、消化性溃疡、食管裂孔疝、憩室疾病、肿瘤病变和溃疡性结肠炎。

  • 尽管钩虫(美洲钩虫)感染在发达国家罕见,但在中低收入国家是缺铁性贫血的一种重要病因。[30]

  • 罕见原因包括婴儿牛奶过敏、Meckel 憩室、血吸虫病、鞭虫病以及遗传性出血性毛细血管扩张症。

其他部位的罕见出血来源包括肺出血(见于特发性肺含铁血黄素沉着症和 Goodpasture 综合征)、献血和自残。此外,任何损害机体止血的基础疾病都能增加出血和缺铁性贫血的风险。

其他病因

妊娠

  • 妊娠期贫血常见,在美国患病率为 2.1%。[31] 非西班牙裔黑人女性和青少年的患病率最高。[31] 在全球范围内,有 38% 的孕妇患有贫血。[32]

  • 妊娠会增加对铁的生理性需求,铁是胎儿大脑和胎盘发育所必需的物质。另外,血浆容量增加与 RBC 总量不成比例会引起血液稀释。

  • 妊娠期铁缺乏与母体和围产期并发症和死亡风险增加有关。[33]

  • 贫血可能是由于稀释效应,因为血浆容量增加与 RBC 总量不成比例。

  • 尽管贫血在妊娠期属于重要问题且目前存在有效治疗方法,但缺乏高质量的证据说明全国性妊娠期贫血筛查项目在降低孕产妇和婴儿并发症发病率方面的益处。[34]

热烧伤

  • 烧伤面积超过全身面积 10% 的患者可发生溶血性贫血,这是由于:红细胞血管内溶血(烧伤区域和全身)、血栓形成造成红细胞总量减少,以及系统性释放的蛋白酶和氧自由基损害红细胞。[35]

医院获得性贫血

  • 既往血红蛋白正常的住院患者新发贫血。医院获得性贫血 (hospital-acquired anaemia, HAA) 一般与静脉切开术的增加以及侵入性操作导致的医源性失血或血液稀释相关。对疾病的急性炎性反应会减少代偿性红细胞生成。医院获得性贫血与并发症发生率和住院时长增加相关。[36]

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