治疗路径

有关大流行期间诊断和管理共存疾病的最新信息,请参阅专题“COVID-19 共存疾病管理”

所有 CKD 病因都是进行性病因。治疗的主要目标是延缓肾功能的进行性丧失,并预防进展至需要肾脏替代治疗或肾移植。治疗中最重要的因素是在疾病早期确诊并进行 CKD 分期(GFR 分类 G1-G5),这样就可以及时纠正危险因素,也可以识别并治疗贫血或继发性甲状旁腺功能亢进等合并症

根据肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR),可将 CKD 分为 6 个不同类别。GFR 分类(G1-G5)具有与先前建议的 CKD 1-5 分期相同的 GFR 阈值:[1]

  • G1:GFR>90 mL/(min·1.73 m²),有肾脏损伤证据,这些证据基于病理诊断、影像学异常或实验室检查异常(例如血尿和/或蛋白尿)

  • G2:GFR 60-89 mL/(min·1.73m²)

  • G3a:GFR 45-59 mL/(min·1.73m²)

  • G3b:GFR 30-44 mL/(min·1.73m²)

  • G4:GFR 15-29 mL/(min·1.73m²)

  • G5:GFR <15 mL/(min·1.73m²)

GFR 分类 G1-G4 一线治疗

CKD 患者的主要死亡原因是心血管疾病。因此,推荐针对心血管危险因素进行相应治疗,如优化血糖控制、使用 ACE 抑制剂或血管紧张素-II 受体拮抗剂药物优化血压(blood pressure, BP)、应用降脂药物(例如他汀类药物、依折麦布)以及减少蛋白尿等。[55][56][57]

糖尿病

  • 降糖目标应个体化。对于许多患者来说,糖化血红蛋白<7% 的目标是恰当的。然而,糖化血红蛋白 7.0%-7.9% 可能对某些患者更为合适,例如年龄较大、预期寿命有限、已知心血管疾病、具有严重低血糖高风险,或者尽管使用多种降糖药物和胰岛素,仍难以实现低糖化血红蛋白目标的患者。[58] 在有糖尿病和 CKD 的患者中,胰岛素(2/3 的胰岛素经肾脏排泄)或磺脲类药物等物质的肾脏清除率下降,且肾脏糖异生受损,因此存在发生低血糖的风险。

  • 1 型糖尿病患者需要胰岛素治疗,无论患者是否正在接受透析治疗

  • 在 2 型糖尿病患者中,一些特定抗高血糖药物可显著降低某些患者亚组中的全因或心血管疾病死亡率,或者减少主要心血管事件或肾脏并发症,这些药物可独立于 HbA1c 目标值考虑使用。[59][60][61][62] 可在某些患者亚组中降低心血管性死亡率的抗高血糖药物包括二甲双胍(如果估算的肾小球滤过率 [estimated glomerular filtration rate, eGFR] >30 mL/(min·1.73 m²))、钠-葡萄糖共转运蛋白 2(sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2)抑制剂(恩格列净、卡格列净)和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受体激动剂(利拉鲁肽)。[61][63][64][65]

  • 有证据表明,使用 SGLT2 抑制剂可预防 2 型糖尿病患者出现重大肾病结局(例如透析、移植或肾病引起的死亡)。[66] SGLT2 抑制剂除具有降低高血糖的作用外,还可通过对肾小管葡萄糖重吸收、体重、BP、肾小球球内压、白蛋白尿以及减缓 GFR 下降的独立作用对肾脏产生有益作用。[67][68] 通常不建议将 SGLT2 抑制剂用于 eGFR <45 mL/(min·1.73 m²(若使用艾托格列净,则为 <60 mL/(min·1.73 m²))的患者;然而,CREDENCE 试验纳入了 eGFR 为 30-90 mL/(min·1.73 m²) 的患者,并发现肾衰竭和心血管事件的风险下降。[69] SGLT2 抑制剂禁用于 eGFR<30 mL/(min·1.73 m²) 的患者,包括接受透析治疗的终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)患者。GLP-1 激动剂这类药物对 2 型糖尿病患者的心血管、死亡率和肾脏结局具有有益作用。[70]

  • 在肾功能不全患者中使用 GLP-1 受体激动剂的经验有限;因此,应谨慎使用这些药物。[71] 利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽和索马鲁肽不经肾排泄,是这类药物中的首选药物。

  • 研究表明,二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂具有肾脏保护作用,但对心血管没有益处。[72][73] 一些 DPP-4 抑制剂在肾脏损伤患者中需调整剂量。

高血压

  • 无论病因如何,高血压均是 CKD 进展的最大危险因素之一。大部分 CKD 患者需要至少 2 或 3 种不同类型降压药物才能达到最佳 BP 控制

  • 对于 CKD 患者,关于最佳 BP 目标一直存在争议。2014 年美国第八届全国联合委员会将 CKD 患者的 BP 目标重新定义为 <140/90 mmHg。[74] 但是,2017 年美国心脏病学会/美国心脏协会指南建议将患有高血压和 CKD 的成人患者的 BP 目标降至小于 130/80 mmHg。[75] 严格的 BP 控制有利于降低死亡的相对危险度,并能延缓某些 CKD 患者亚组(年龄 ≥40 岁,BMI ≥30 kg/m²)中 ESRD 的发生。[76][77] 2021 年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcome, KDIGO)指南建议,对于伴或不伴糖尿病且未接受透析治疗的 CKD 患者,如果耐受,应将目标收缩压控制在低于 120 mmHg。[78]

  • 应联合使用降压药物来实现血压控制目标(但不应在同一方案内联合使用 ACEI 和血管紧张素 II 受体拮抗剂)

  • 许多临床试验显示,无论在糖尿病或非糖尿病性 CKD 患者中,ACE 抑制剂以及血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂都能延缓 CKD 的进展,并延缓对肾脏替代治疗的需求。[79][80][81] 在一份有关 CKD 患者的荟萃分析中,与安慰剂组或使用其他抗高血压药的对照组相比,使用 ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体拮抗剂阻滞肾素-血管紧张素系统,与心肌梗死、充血性心力衰竭以及总心血管结局的风险降低有关。[82] 这强调了这两种药物在 CKD 治疗中作为一线治疗的重要性。

  • 尽管之前普遍认为使用 ACEI 联合血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂或肾素抑制剂能够延缓 CKD 的进展,但临床试验的结果并未证实这种猜想。在 ONTARGET 试验中,受试者被分配到替米沙坦组、雷米普利组或联合治疗组,以此来验证联合用药对于心脏和肾脏结局的影响。[83] 这项研究得出的结论为,在治疗组中心血管原因导致的死亡、心肌梗死、脑血管意外或因充血性心力衰竭而入院的事件并无差异。此外,首次透析时间、死亡或血清肌酐加倍为指标的肾脏不良结局在联合治疗组中相较于单药治疗组发生率更高。因此,目前尚无临床证据支持在 CKD 患者人群中使用这种联合用药,并且由于高钾血症和急性肾损伤的风险升高,因此不应推荐这种治疗。尽管不推荐用于 CKD,但血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素 II 受体拮抗剂联合治疗有时可用于肾病综合征和肾小球肾炎患者,以减轻蛋白尿。

  • 如果不能通过这些一线药物来达到目标 BP,可将其他类型的抗高血压药(例如噻嗪类或噻嗪样利尿药、β 受体阻滞剂等)与 ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体拮抗剂联合使用

  • 之前推荐将阿利吉仑与 ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体拮抗剂联合使用;然而,基于 ALTITUDE 试验的结果及随后试验的提前终止,制药商在 2011 年 12 月建议医生不要再将含有阿利吉仑的产品与这两类药物联合使用。[84] 这项试验评估了在存在心血管及肾脏事件高风险的 2 型糖尿病患者中,阿利吉仑与 ACEI 或血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂联合使用的疗效,该试验发现,在服药 18-24 个月后的患者中,发生非致死性卒中、肾脏并发症、高钾血症及低血压的风险升高。美国食品药品监督管理局 (FDA) 目前推荐,在糖尿病患者中,禁忌联合使用阿利吉仑与 ACEI 或血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂,因其具有肾脏损伤、低血压及高钾血症的风险。FDA 还建议,中重度肾脏损伤患者(即 GFR<60 mL/min/1.73 m²)也应避免联合使用上述药物。

血脂异常

  • 血脂异常在 CKD 患者中常见。虽然已推荐适合 CKD 患者的胆固醇和低密度脂蛋白的具体治疗目标,但这种“达标治疗”方法在临床试验中尚未得到充分认可

  • 因此,KDIGO 指南推荐,未接受透析的 CKD 患者应开始使用他汀类药物进行治疗,而无需通过常规随访来检查血脂水平或根据设定的目标改变治疗方案(即“开始治疗后无需后续随访监测” [treat and forget] 方法)。[55] 对于年龄 ≥50 岁且 GFR 分类为 G3 或 G4 的 CKD 患者,依折麦布可以与他汀类药物辛伐他汀联合使用。[56]

  • 他汀类药物已被证实在 CKD 患者中具有心脏保护作用。[85][86][87][88] 一项大型荟萃分析结果显示,对于未透析治疗的患者,使用他汀类药物可将全因死亡率降低 21%(相对风险 [RR] 为 0.79,95% 置信区间为 0.69-0.91),并使心血管死亡率降低 23%(RR 为 0.77,95% 置信区间为 0.69-0.87)。[89] 值得注意的是他汀组相对于安慰剂组,不良反应的发生率并无差异。尽管之前有证据表明他汀类药物可能通过肾脏内的抗炎症反应作用而发挥肾脏保护作用,但这些试验中的他汀类虽然可降低蛋白尿,但总体上并未改善肾脏功能。

  • 不幸的是,他汀类药物对 CKD 的有益作用在透析人群中并未展现。无论在单独的研究中,还是在一项荟萃分析中,透析患者应用他汀类药物并未降低全因死亡率或心血管相关性死亡率。[90]

GFR 分类 G1-G4 不耐受一线治疗

若患者不能耐受 ACEI 和血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂,则需更换其他药物。非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂已被证实较其他降压药物有更强的降尿蛋白的效果。在糖尿病性和非糖尿病性 CKD 的临床试验中都已证实其相较于其他降血压药物具有更强的降尿蛋白效果。[91]

GFR 分类 G2

治疗原则是持续纠正心血管危险因素,同时评估肾功能丧失的速度,以估计最终进行肾脏替代治疗的需求(例如透析、移植)

GFR 分类 G3a/G3b

患者教育可以在延缓 CKD 进展中发挥重要作用,并且有助于患者了解自己在出现 CKD 进展时有哪些治疗选择。[92][93][94] 大多数与 CKD 相关的并发症都在这一过渡阶段发生(GFR 分类 G3a/G3b)。建议确定是否存在合并症(如贫血或继发性甲状旁腺功能亢进),必要时开始治疗。

在排除铁、维生素B12、叶酸或失血等其他贫血原因后,推荐应用促红细胞生成素类药物纠正贫血。[95] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ] CKD 患者经常伴有铁缺乏,因此应考虑将铁达标作为治疗目标之一。

若血红蛋白降低至<100 g/L (<10 g/dL) 且患者有贫血的症状和体征时,可开始促红细胞生成素治疗。CKD 患者接受促红细胞生成素治疗的目标血红蛋白水平在最近几年有所改变,但临床专家共识推荐维持血红蛋白在 100~110 g/L (10~11 g/dL) 是较为合适的,因为在这一群体中,血红蛋白若达到正常值将会增加死亡和心血管疾病的风险。[96][97] 在针对伴有 CKD 和贫血的糖尿病患者的 TREAT 研究中,相较于安慰剂组(患者在血红蛋白降至 <90g/L [<9 g/dL] 时接受一次挽救剂量的药物),促红细胞生成素刺激剂达依泊汀治疗组并未显示出积极治疗对心血管事件、死亡或 ESRD 的益处。[98] 有趣的是,与其他关于 CKD 贫血治疗的研究类似,TREAT 研究者们发现积极治疗组罹患中风的风险有所升高(相对危险度 1.92,95% 可信区间 1.38~2.68)。[99] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 在他们看来治疗的风险超过了获益,因此治疗开始前医师有必要与患者对此进行讨论。[95][98][100][101] 所有患者在进行促红细胞生成素治疗前都应接受铁储备的评估。未接受血液透析患者的铁蛋白目标值是>100 ng/mL,接受血液透析患者的铁蛋白目标值是<200 ng/mL。所有患者的转铁蛋白饱和度都应达到 >20%。可通过口服或肠外途径补充铁。[102]

对于继发性甲状旁腺功能亢进症患者,应每 6-12 个月进行一次钙、磷和全段甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)测定。钙和磷的水平应通过饮食限制和/或使用磷结合剂控制在正常范围内。最佳的 PTH 水平目前仍未知。推荐排除伴发的 25-羟维生素 D 缺乏,如果检测值 <75 nmol/L(<30 ng/mL),应开具 25-二羟基维生素 D 处方。对 GFR 分类为 G3-G5 的透析患者,不常规推荐使用活性维生素 D 类似物,因为存在高钙血症的风险,并且缺乏能改善临床相关结局的证据。[103] 对于无需透析的 CKD 患者,如果甲状旁腺功能亢进症为进展性或较严重,则需使用维生素 D 类似物。[103][104] 越来越多的证据表明,对于 CKD 患者,使用不含钙的磷结合剂,相较于含钙的磷结合剂具有更大的生存优势。[103][105][证据 B]

GFR 分类 G4

患者需要被告知肾脏替代治疗(包括血液透析、腹膜透析和肾移植)的相关信息。[93][106] 基于患者较偏向的肾脏替代治疗模式,应相应的接受透析通路手术,和/或接受肾移植评估。所有的患者在选择替代治疗模式之前都应接受CKD宣教,以选择合适的治疗方式。[93] 在选择治疗方法或考虑姑息治疗的时候,患者的偏好、家庭支持、潜在的合并症、以及离透析机构的距离都是应考虑的因素。[107] 所有将要继续进行血液透析的患者都应接受关于静脉保护的宣教,包括尽量限制通路侧手臂的静脉穿刺和建立静脉通路。[108] 肾移植的指征:eGFR<20 mL/min,患者已接受评估,以及已通过移植团队的必要检测。

贫血和继发性甲状旁腺功能亢进的治疗应继续进行。建议每 3-6 个月复查一次血钙和血磷,每 6-12 个月复查一次全段 PTH。[103][证据 C] 此外,对于伴有代谢性酸中毒的患者,口服补充碳酸氢钠使血清碳酸根浓度达到>20 mEq/L 能够延缓 CKD 进展并改善营养指标。口服碳酸氢钠在这些患者中耐受良好。[109]

GFR 分类 G5 伴尿毒症

一旦患者进入 CKD 5 期或有尿毒症症状,例如体重减轻、食欲下降、恶心、呕吐、酸中毒、高钾血症或液体超负荷等,就可开始肾脏替代治疗。[1] 贫血和继发性甲状旁腺功能亢进的治疗应继续进行。对处于 CKD G5 期的透析患者,应根据每 1-3 个月评估一次的血钙和血磷以及每 3-6 个月评估一次的 PTH,使用磷结合剂、拟钙剂、活性维生素 D 类似物,或者联合使用这些疗法对患者的血钙、血磷和全段 PTH 进行管理。[103][证据 C] 拟钙剂(例如,西那卡塞、etelcalcetide)对甲状旁腺产生负反馈,不会导致血钙升高的后果。[110] 对于 CKD 和继发性甲状旁腺功能亢进患者,透析开始前和开始后使用西那卡塞均可降低 PTH 水平,但可能会导致低钙血症,并且该药物的长期获益未知。[111][112] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

一旦患者进入需要透析的阶段,除了肾移植以外已经没有其他的医学手段可以维持患者的生命。值得注意的是,对于年龄超过 80 岁的患者,以及有明显合并症(如严重的充血性心力衰竭)的患者,可能对透析耐受性较差,且这些患者经常不能通过移植前评估。对于这些患者,以及对于所有进入 ESRD 的患者,接诊的肾脏科医师都应当与患者进行临终关怀和姑息性治疗的讨论。[113]

对于被视为移植候选人的患者,相较于维持性透析治疗,移植具有显著的生存优势,主要原因是移植可降低心血管死亡的风险。所有依赖透析的患者都有可能潜在地符合肾移植的要求。包括肾脏病医师和移植外科医生的移植中心对患者进行完整的病史采集和评估后,将最终决定患者的状态以及是否符合肾移植的要求。[114][115]

其他措施

虽然 CKD 患者人群的数据比一般人群的数据更为有限,但推荐戒烟和减重。在进展至 GFR 分类中晚期的 G4 或 G5 疾病之前,不建议将严格限制蛋白摄入用作延迟透析开始时间的管理策略。[116] 严格限制蛋白摄入可能会引起营养不良并导致更差的预后。[117] 阿司匹林在 CKD 患者当中可作为心血管保护剂而使患者受益,虽然相较于一般人群,CKD 人群使用阿司匹林会增加小出血的风险。

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