病因学

乳糜泻是由包括小麦、黑麦和大麦等谷物中的膳食麸质肽引发的系统性自身免疫性疾病。几乎所有乳糜泻患者都携带两种主要组织相容性复合体 II 类分子(人类白细胞抗原 [human leukocyte antigen, HLA]-DQ2 或 -DQ8)中的一种,这些分子通过递呈麸质肽来激活抗原特异性 T 细胞反应。需要有 DQ2 或 DQ8(递呈麸质肽)是存在乳糜泻遗传易感性的一个主要因素。然而,大部分 DQ2- 或 DQ8-阳性人群尽管每天接触膳食麸质,但从未发生乳糜泻。

尚不明确其他导致对膳食麸质失去免疫耐受性的环境因素或遗传因素。据推测可能产生影响的因素包括:初始接触麸质的时机;胃肠感染,导致麸质抗原模拟的产生;或者肠上皮屏障的直接损伤,导致肠黏膜异常暴露于麸质肽。一项针对 HLA-DQ2 和 HLA-DQ8 基因型儿童的大型前瞻性出生队列研究发现,出生后的最初 5 年摄入较多的麸质会增加乳糜泻的风险。麸质摄入量较参考量每增加 1g/d,发生乳糜泻的风险也随之增加。[11]

呼肠孤病毒感染也被证明可以促进对麸质的炎症免疫并降低其口服耐受性。[12] 一项病例对照研究报告称,儿童早期肠道病毒感染与日后出现乳糜泻有关,这与病毒感染是引起乳糜泻的环境诱因这一假说相符。[13] 

病理生理学

对小麦(麦醇溶蛋白)、黑麦(大麦蛋白酶)、大麦(大麦醇溶蛋白)和相关谷物的醇溶蛋白肽抗原的免疫耐受性丧失是乳糜泻患者的主要异常。这些多肽对人类蛋白酶有抵抗性,使其在小肠肠腔内保持完整。[14] 这些多肽如何进入黏膜固有层还是未知的,但主要的假设包括紧密连接缺陷、内皮细胞的胞吞作用、树突状细胞在肠腔内摄取、以及通过凋亡的肠绒毛上皮细胞再吸收的通道。

在肠黏膜下层,这些多肽会激活先天性免疫应答和获得性免疫应答。尚不完全清楚激活先天性免疫应答的机制。麸质肽显然能够刺激树突细胞、巨噬细胞和肠上皮细胞产生的白细胞介素-15,从而刺激上皮内淋巴细胞,导致上皮损伤。[15][16][17][18] 在黏膜下层,麸质肽在组织型谷氨酰胺转移酶(tTG,通常参与胶原交联和组织重塑的一种酶)的作用下脱去酰胺基。醇溶蛋白肽脱去酰胺基后,首先可以与抗原递呈细胞上的与乳糜泻相关的 HLA 多肽(DQ2 或 DQ8)紧密结合,其次还可以激活辅助性 T (Th) 细胞。[19] 因此,乳糜泻患者一定携带 HLA-DQ2(95% 的乳糜泻患者)或者 HLA-DQ8(5% 的乳糜泻患者)。刺激 Th 细胞会产生两种结果。Th1 诱导生成的细胞毒性 T 淋巴细胞可导致细胞死亡和组织重塑,伴有绒毛萎缩和隐窝增生。Th2 催化浆细胞成熟,继而促进抗醇溶蛋白和抗 tTG 抗体的产生。[20]

分类

乳糜泻亚组

乳糜泻没有正式的分类。常见亚型包括:[1]

  1. 典型乳糜泻:吸收不良的临床症状和体征,包括腹泻、脂肪痢、体重减轻或生长不足、腹痛、不适以及疲劳。不到 50% 的患者会出现典型症状。

  2. 非典型乳糜泻:无吸收不良等典型的胃肠道症状;出现其他胃肠道症状、营养素缺乏(例如,铁缺乏)或肠外表现(例如,疲劳、肝酶升高或不孕/不育)。非典型疾病很可能占诊断为乳糜泻患者的最大比例。

  3. 无症状性乳糜泻:存在提示乳糜泻的血清学和组织学证据,但没有任何明显的症状、体征或营养素缺乏。目前并不十分清楚真正无症状性乳糜泻的比例,但认为至少占乳糜泻患者的 20%。

  4. 无反应性乳糜泻:乳糜泻的典型临床症状或实验室检查异常未能在饮食去除麸质后的 12 个月内改善,或在患者坚持无麸质饮食时,典型症状或实验室检查异常出现复发。

  5. 难治性乳糜泻:无反应性乳糜泻亚型。在至少 12 个月的严格无麸质饮食后,仍持续存在临床症状和体征伴组织学异常(绒毛萎缩),并且没有证据表明有其他异常(包括显性淋巴瘤)。乳糜泻患者中难治性乳糜泻发病率尚不十分清楚,但可能约为 1%。

内容使用需遵循免责声明