病因学

几乎所有甲型流感病毒自然宿主均为野生水禽(鸭、鹅)。目前为止,已识别出的甲型流感病毒 18 种血凝素和 11 种神经氨酸酶亚型,几乎全部(在蝙蝠中识别出的 H17N10、H18N11 除外)在鸟类中得以识别。[31] 其他动物也可以感染甲型流感病毒,包括猪、海洋哺乳动物、马、狗、猫和蝙蝠。甲型高致病性禽流感(Highly Pathogenic Avian Influenza, HPAI)病毒在野生鸟类和家禽中可引起从无症状到致命性感染。HPAI H5N1 病毒于 1959 年首次在苏格兰被发现。然而,鸟类中流行的所有亚洲谱系 HPAI H5N1 病毒首次于 1996 年在中国南方一只病鹅身上被发现。

人类感染 HPAI H5N1 的大部分病例为散发性,通常与直接接触(例如触摸)或近距离暴露于患病或死亡家禽(通常是鸡)的既往史有关,在人类病例中观察到的季节性变化与禽类暴发相似。[18][32][33][34] 其他危险因素包括曾至活禽市场[35][36][37] 以及与 HPAI H5N1 病例长时间无保护性密切接触。[17] 有些病例,暴露因素不明确,提示有可能存在环境暴露或未知的感染者。[38] HPAI H5N1 病例在血缘家庭成员中的家族聚集性感染现象,表明存在潜在的遗传易感性。但是,人际传播仍非常罕见,[39][40][41][42][43] 医院内传播也非常罕见。[1][2][44] 目前没有证据显示 HPAI H5N1 病毒正在产生人际传播。

对雪貂的研究发现,HPAI H5N1 病毒通过呼吸道飞沫可以提高传播能力,从而增加人际传播风险。[45] 通过该哺乳动物模型研究,发现对若干氨基酸的替换,可以增加呼吸道传播能力。其中一些氨基酸位点已见于家禽流行毒株。[46] 导致传播率下降的自发性突变几率非常低。[47] 目前 HPAI H5N1 人类感染病例的流行病学变化(包括流行病学相关群集或不相关病例),可能表明病毒突变导致传播率增加,并且大流行的可能性增加。[48] 然而,2014-2015 年期间针对埃及 HPAI H5N1 病例数量大量增加的一些调查,将病例发现量增加的可能原因,归结于对暴露人群的诊断性检查增加,而非因为病毒突变。[49][50]

甲型流感病毒存在基因重组。既往曾引发人类大流行的毒株,源自动物源性宿主出现基因突变 (1918 H1N1)、低致病性禽流感和季节性甲型流感病毒之间的基因重组(1957 年 H2N2,1968 年 H3N2),以及三重基因重组甲型猪流感(H1N1 和其他甲型猪流感病毒(2009 年 H1N1)之间的基因重组。[51][52]

病理生理学

病毒受体主要分布于人类下呼吸道,高致病性禽流感(Highly Pathogenic Avian Influenza, HPAI)H5N1 病毒通过 α-2,3 链将唾液酸与受体的半乳糖结合。[53][54] 这些受体也在人类胃肠道存在。[55] 此外,除了受体亲和力,特定结构也影响病毒与上呼吸道受体结合。[56] 研究发现,从人类临床样本中分离的 HPAI H5N1 病毒也能结合到上呼吸道组织。[53][57] HPAI H5N1 在下呼吸道进行了高效、长时间病毒复制,诱发促炎细胞因子和趋化因子反应,[58][59] 导致肺毛细管渗漏、弥漫性肺泡损伤、急性肺损伤,最终进展为 ARDS。已有报道指出,死亡病例中存在 HPAI H5N1 病毒血症,[59] HPAI H5N1 病毒可播散感染脑组织;曾从脑脊液、胃肠感染以及垂直传播(有证据表明胎盘和胎儿肺细胞中存在病毒)中分离出病毒。[20][60] 反应性血球吞噬也曾得以报道。[60]

甲型禽流感病毒,包括 HPAI H5N1 病毒,有可能通过不同方式传播给人类。

  • 直接接触(触摸)或近距离暴露于患病或死亡家禽或家禽产物,是人类感染禽流感病毒的最大风险。[17]

  • 吸入含有传染性 HPAI H5N1 病毒的气溶胶物质(例如禽类粪便),是从禽类向人类传播的一种可能途径。

  • 直接接触含有 HPAI H5N1 病毒的污物(触摸或清理受感染的鸟类),从而沾染粘膜,或间接(污染物)接触被禽类粪便或排泄物污染的物体表面,从而沾染粘膜,都被认为是传播途径。

  • 食用未烹煮的家禽制品,包括受感染鸟类的血,在现场调查中被认为是一个潜在危险因素。但尚不清楚人类胃肠道原发性 HPAI H5N1 病毒感染是否会发生传播。

分类

致病性

根据分子结构和致病性不同,甲型禽流感病毒株分为低致病性禽流感(Low Pathogenic Avian Influenza, LPAI)或高致病性禽流感(Highly Pathogenic Avian Influenza, HPAI)。

  • 大多数毒株属于LPAI病毒,在家禽中引起无或轻微症状感染。 LPAI 中的 H6N1、H7N2 H7N3、H7N7 H7N9、H9N2、H10N7 以及 H10N8 病毒株可以感染人类,临床可以表现为结膜炎,或非致命性上/下呼吸道感染,或严重的下呼吸道感染,甚至死亡(H7N9 H10N8)。[3][4][5][6][7]

  • 迄今为止,已发现的高致病性禽流感病毒属于 H5 或 H7 亚型,在家禽中可引起严重疾病。HAPI 病毒人类感染,疾病表现可从无症状,到重症或威胁生命。已检测到的罕见散发性人类 HPAI 病毒感染病例有 H5N1、H5N6、H7N3 和 H7N7 病毒,引起从结膜炎 (H7N3、H7N7)到重度肺炎、ARDS 的广泛疾病,甚至引发致命后果(H7N7、H5N1、H5N6)。[8][9][10][11]2017 年 2 月,中国首次发现并报道了亚洲谱系 HPAI H7N9 病毒。

抗原结构(进化分支)

2014年,世界卫生组织/世界动物卫生组织/粮食及农业组织 H5N1 进化工作组修订了 H5N1 高致病性禽流感命名。[12] 根据该命名系统,在鸟类中传播的 H5N1 高致病性禽流感病毒株按分支、亚分支、谱系进行分类。[13][14] HPAI H5N1病毒株包括分支和亚分支 1.1、2.1、2.2、2.3 和 7。[15] 根据抗原特征进一步细分亚分支(如 2、1.1.1、1.1.2、 2.1.3、2.3.2、2.3.4 和 7.2),它们之间存在抗原漂移。[12][16] 这些抗原变化对疫苗研发有重要影响。感染人类的分支包括 0、1、2 和 7。[17] HPAI H5N1 病毒引起人类感染非常罕见,但可导致致命结果。 2005 年以来,人感染的 HPAI H5N1 病毒大部分属于第 2 分支病毒株。 HPAI H5N1病毒株在受感染鸟类中持续进化。

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