治疗步骤

尚无针对亚洲谱系甲型(H7N9)病毒感染患者临床管理的标准化方案;支持性治疗和早期使用神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗是主要的治疗,类似于复杂性季节性甲型和乙型流感、甲型高致病性禽流感(highly pathogenic avian influenza, HPAI)(H5N1)及甲型流感(H1N1)pdm09 病毒感染的治疗。[141][142] 亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒感染的重症患者的临床表现与其他感染性病因引起的肺炎相似。鉴于人类感染亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒的情况非常罕见(即使处于高风险暴露的人群),诊断性评估和治疗需注意是否存在其他病因。

许多地方和国家卫生部门以及世界卫生组织 (WHO) 均有很好的在线指南文件。许多地方卫生部门可以直接帮助临床医生确定哪些人需要检测,并提供检测服务,协助病例治疗。

WHO: avian and other zoonotic influenza external link opens in a new window

Public Health England: avian influenza - guidance, data and analysis external link opens in a new window

CDC: information on avian influenza external link opens in a new window

CDC: avian influenza - information for health professionals and laboratorians external link opens in a new window

无保护地暴露于疑似或确诊病例:抗病毒药物预防治疗

使用抗病毒药物化学性预防应基于个体具体情况来决定,并以亚洲谱系 A(H7N9) 病毒暴露的性质和发生感染的相关风险为指导原则。目前尚无前瞻性临床试验能够指导世界卫生组织做出抗病毒药物化学性预防治疗的推荐。世界卫生组织不建议对亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒进行常规暴露后抗病毒药物预防,但指出对于那些在无保护措施情况下大量接触或长期大量接触亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒感染患者的无症状个体,可以考虑进行该类药物预防治疗。这些个体包括近距离接触过病毒且具有流感病毒感染并发症的危险因素的人,以及未采取保护措施的医务工作者,尤其是那些参与产生气溶胶的操作程序的人。[143] 英国公共健康中心 (PHE) 和疾病控制和预防中心 (CDC) 建议,应采用标准的每日两次治疗剂量方案进行化学预防,以降低形成抗病毒药物耐药的风险。[144][145] 当决定进行暴露后抗病毒化学预防时,应在可能的暴露后尽快开始。疾病预防控制中心建议,当暴露时间有限且暴露不持续时,应给予神经氨酸酶抑制剂(每日两次的治疗剂量)5 天,但当暴露可能持续时(例如,在家庭环境下),应施用 10 天(治疗剂量)。无论是否进行抗病毒药物预防,都应密切监测所有密切接触者的流感症状和体征,如果出现症状,应尽快收集呼吸系统样本进行亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒检测。

人类疑似感染亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒

怀疑亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒感染时,应采取适当的行动方案以隔离患者,尽快开始经验性神经氨酸酶抑制剂治疗(根据现有的季节性流感指南),同时等待具体的诊断性实验室检查的结果。口服或肠内给予奥司他韦是首选的主要治疗方法。 证据 C  吸入扎那米韦可作为非插管患者的替代治疗方案。[142] 值得注意的是,即使在病原体暴露的个体中,亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒感染的人类病例也似乎很罕见,在评估疑似亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒感染的患者时,医生必须考虑其他诊断。

强烈建议联系当地或国家公共卫生部门获得指导。抗病毒治疗不能被采集诊断标本和实验室检测所延误。

确诊的亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒感染

大多数确诊为亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒感染的住院患者可快速进展为病毒性肺炎,导致急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 伴各种多器官功能衰竭。[37][116] 根据季节性流感、甲型(H1N1)pdm09 或甲型 HPAI (H5N1) 病毒感染患者的治疗观察数据,尽早识别疾病并启动抗病毒和支持疗法可以改善临床结果。应联系当地或国家的公共卫生部门以寻求指导。

人类感染亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒的临床管理没有标准化的方案,世卫组织管理指南正在制定中。在没有具体指导的情况下,针对甲型HPAI (H5N1) 和严重甲型(H1N1)pdm09 病毒感染的治疗经验可为疾病的管理提供帮助。对于甲型 HPAI (H5N1) 病毒感染,世界卫生组织建议对已存在的临床症状(例如,脓毒性休克、呼吸衰竭和 ARDS)症候群,根据已发表的循证指南给予支持性治疗。[1][147] 根据世界卫生组织建议,危重或进行性临床疾病患者(包括病毒性肺炎、呼吸衰竭及由于流感病毒感染引起的 ARDS),不应该给予全身皮质类固醇治疗,除非存在其他原因(例如肾上腺皮质功能不全、难治性脓毒性休克)或作为获批的研究方案的一部分。[148]

神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗不应因采集诊断样本或实验室检测而延误。口服或经肠内给予奥司他韦是首选的初始治疗。 证据 C  关于奥司他韦治疗亚洲谱系甲型(H7N9)病毒感染患者的疗效,尚无已发布的临床对照试验数据,并且有关奥司他韦治疗亚洲谱系甲型(H7N9)病毒感染患者疗效的观察性数据也十分有限。一项观察性研究报告,早期开始神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗缩短了甲型(H7N9)患者的病毒排出时间,并且改善了患者的生存率。[149] 另一项观察性研究报告,在发病后 5 日内,使用神经氨酸酶抑制剂治疗患者的死亡率显著降低。[150] 一项研究报告显示,延迟使用神经氨酸酶抑制剂治疗与更长时间的甲型(H7N9)病毒排出相关。[151] 根据治疗复杂性甲型流感(H1N1)pdm09 和甲型 HPAI(H5N1)患者的经验,PHE 和 CDC 强烈推荐尽快开始对疑似或确诊的甲型(H7N9)病毒感染患者进行奥司他韦治疗。[146] 观察性非对照研究结果显示,早期接受奥司他韦治疗的甲型(H1N1)pdm09 和甲型HPAI (H5N1) 病毒感染住院患者实现了生存获益,尤其是疾病早期或者 ARDS 出现前开始使用抗病毒药的患者。[1][152][153][154][155][156][157][158][159] CDC 和 WHO 建议将奥司他韦用于治疗 1 岁以下儿童的季节性流感病毒感染,并可类推用于亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒感染患者。儿童剂量按体重计算。在甲型HPAI (H5N1) 病毒感染的治疗期间,以及对成人季节性流感治疗的系统评价中,通常没有报道过严重不良反应事件。吸入扎那米韦可作为非插管患者的替代治疗方案。[142]

对于严重疾病患者,临床医师可以考虑进行更长时间的奥司他韦治疗。迄今为止,尚未发现对初治奥司他韦敏感性下降(在奥司他韦暴露之前)的亚洲谱系甲型(H7N9)病毒分离株。据报道,甲型(H1N1)pdm09 和甲型 HPAI(H5N1)病毒感染对初治奥司他韦具有耐药性,但似乎很少见。已有报道指出,在对亚洲谱系低致病性禽流感(low-pathogenic avian influenza,LPAI)和 HPAI 甲型(H7N9)病毒感染患者的治疗期间出现奥司他韦、帕拉米韦和扎那米韦耐药。[36][37][38][40][41][120][160] Arg292Lys 突变是迄今为止亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒中最常报道的耐药性突变,它对奥司他韦具有高度耐药性,并且对扎那米韦和帕拉米韦的敏感性也降低。如果至少进行了 5 天的抗病毒治疗,病情仍然危重或仍处于进展期,则建议监测亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒的复制和排出情况,以及进行抗病毒药物敏感性测试。对于亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒感染,由于潜在的机制拮抗作用,不推荐奥司他韦和扎那米韦的联合治疗。[161] 需要有关使用具有与神经氨酸酶抑制剂的不同作用机制的研究性抗病毒药物来治疗亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒感染患者的数据,但应在临床试验中进行研究。

不推荐单独使用 M2 抑制剂(金刚烷胺和金刚乙胺)或 cap-依赖型核酸内切酶抑制剂(baloxavir marboxil)作为一线治疗。来自人病毒分离物表现出对 M2 抑制剂的固有耐药性。有关试验性抗病毒药物的详细信息,请参阅“新兴疗法”部分。

感染控制措施

鉴于亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒的潜在传染性和毒性,并且已有记载的院内传播情况(例如,患者与医务工作者和患者之间的传播),[12][13][14] 建议加强感染预防和控制预防措施。所有感染预防和控制策略均包括标准的手部卫生管理和呼吸预防措施。世界卫生组织和一些国家公共卫生组织在感染控制建议方面存在细微的差异;因此,如果认为患者感染亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒,推荐临床医生参考本国感染控制指南。例如,疾病预防控制中心建议将要接受亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒感染检测的患者置于空气传播传染病隔离室,并使用口罩。[162]

对于人类感染甲型禽流感病毒,WHO 建议在接触患者前使用以下个人防护用品:[163]

  • 清洁的非无菌长袖防护服:穿布质防护服时,如果预期有血液或体液飞溅,应再戴一个塑料围裙。

  • 干净、非无菌手套

  • 眼睛防护:防护眼罩或护目镜,或面罩。

  • 日常医疗用医用口罩。

  • 用于产生气溶胶操作的防颗粒物口罩(FFP3 或 N95 标准)。

对于亚洲谱系甲型(H7N9)病毒感染患者,尚未确定上述预防措施的推荐持续使用时间。但是,对于甲型 HPAI(H5N1)病毒感染者,建议的持续使用时间因不同年龄人群而异:

  • 年龄≥12 岁的人群:热退后 7 天

  • 年龄<12 岁的儿童:症状发生后 21 天。

如果患者在此期限前离院,建议继续居家隔离。

皮质类固醇

世卫组织建议不要使用皮质类固醇治疗亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒感染患者,因为此治疗方式可能会导致病毒排出时间延长、出现耐药性病毒株、呼吸机相关性肺炎和死亡率升高的风险增加。根据一项对中国 288 名 H7N9 患者的回顾性研究,高剂量皮质类固醇治疗与死亡率升高和病毒排出的中位持续时间增加有关。[164] 在住院患者中,皮质类固醇的使用与甲型 (H7N9) 病毒 RNA 发现时间更长有关。[151] 季节性流感病毒感染的研究表明,使用糖皮质激素与症状出现后7天后仍有持续性病毒复制相关联。[165] 据一项研究报告,甲型(H1N1)pdm09 病毒感染期间,早期使用糖皮质激素是病情危重甚至死亡的危险因素。[166] 另一项研究报告称,对季节性流感病毒感染患者使用皮质类固醇来控制适应症会增加患者的双重感染和死亡率。[159] 不建议将皮质类固醇用于治疗任何流感病毒感染,但可用于其他适应症(例如,哮喘或慢性阻塞性肺疾病恶化、肾上腺皮质功能不全、早产、难治性脓毒性休克)。

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