病因学

甲型流感病毒的自然宿主是野生水生禽鸟,例如鸭子和鹅。到目前为止,已确认的大部分甲型流感病毒(包括 18 种血凝素和 11 种神经氨酸酶亚型)均在禽鸟中发现。[89] 已在蝙蝠中发现甲型流感 (H17N10) 和 A(H18N11) 病毒。[89][90] 其他动物品类也可感染甲型流感病毒,包括猪、海洋哺乳动物、马、狗、猫和企鹅。

甲型禽流感病毒可以通过唾液酸 α-2,3 半乳糖受体感染禽鸟呼吸道和胃肠道组织。[26][91]

2013 年 3 月,在人类中首次检测到亚洲谱系甲型低致病性禽流感(low-pathogenic avian influenza,LPAI)(H7N9)病毒。与甲型高致病性禽流感(highly pathogenic avian influenza,HPAI)(H5N1)不同,亚洲谱系甲型 LPAI (H7N9)病毒可能导致鸟类的无症状或亚临床感染,因此难以对家禽中的暴发进行监测。2011 年初,研究者从韩国野鸭获得的甲型(H7N9)病毒中发现了密切相关的基因序列,但尚不清楚不同病毒确切在何时发生了基因重排事件,从而产生 2013 年检测到亚洲谱系甲型(H7N9)病毒。[6][29][92] 2017 年,在人类呼吸道样本、家禽和环境样本中检测到亚洲谱系甲型 HPAI (H7N9) 病毒,表明该病毒是由家禽传播的亚洲谱系甲型 LPAI (H7N9) 病毒进化而来。[2][42][93]

其他甲型流感病毒之间也有基因重排。历史上引起过人类大流行的病毒源自:动物传染性宿主病毒的基因突变 (1918 H1N1)、LPAI 甲型禽流感病毒和季节性甲型流感病毒(1957 H2N2、1968 H3N2)之间的基因重排、猪流感 A(H1N1) 和其他甲型猪流感病毒 (A[H1N1]pdm09) 之间的三重基因重排。[94][95] 亚洲谱系 A(H7N9) 病毒可能与共同传播的季节性甲型流感病毒进行基因重排。

病理生理学

与其他甲型流感病毒一样,亚洲谱系甲型低致病性禽流感(low-pathogenic avian influenza,LPAI)(H7N9)病毒与携带唾液酸残基的受体结合。研究显示, 甲型(H7N9)病毒附着于人上呼吸道和下呼吸道上皮细胞,[96] 通过与 α-2,6-连接的唾液酸残基(人类季节性流感病毒结合的受体)和 α-2,3-连接的唾液酸残基(常见的甲型禽流感病毒受体)结合而促进。α-2,3 受体主要但不完全分布于人类下呼吸道,而 α-2,6 受体是人类上呼吸道的主要受体。体外研究表明,在人类呼吸道组织内,甲型(H7N9)病毒比甲型高致病性禽流感(HPAI)(H5N1)病毒能更好地适应和更有效地复制。[97] 与其他禽流感病毒不同,除了在末端细支气管中与肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞和 club 细胞(也称为细支气管外分泌细胞或 Clara 细胞)结合的预期禽病毒结合模式外,亚洲谱系甲型 LPAI (H7N9) 病毒还与鼻腔、气管和支气管纤毛上皮细胞结合。在从雪貂、猕猴、小鼠、猪和豚鼠获得的组织中进行了亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒示例的结合模式的体外研究;与甲型 HPAI (H5N1) 病毒相比,整体上可观察到更广泛的组织嗜性。值得注意的是,亚洲谱系甲型 LPAI (H7N9) 病毒在雪貂组织中的结合模式与在人类组织中的结合模式明显不同,亚洲谱系甲型 LPAI (H7N9) 病毒仅有限地附着于雪貂气管和支气管上皮细胞。[98] 这或许有助于解释(至少在一定程度上),为什么亚洲谱系甲型LPAI (H7N9) 病毒在雪貂之间的空气传播似乎是可能的、但效率低下,[34][99][100] 然而无法解释该病毒在人类之间明显的低效传播。雪貂的实验性感染中可见高滴度亚洲谱系甲型 LPAI (H7N9) 病毒的排毒持续 6 至 7 天排出,而在猪中观察到病毒排毒持续 6 天。在同一模型中受感染的猪与健康猪或雪貂之间没有发生传播。[100]

感染了从受感染人体分离的亚洲谱系甲型 LPAI (H7N9) 病毒的小鼠,其血清和肺分泌物中产生了促炎细胞因子,并且在早期感染期间,细胞因子水平与肺中的病毒载量正相关。然而,亚洲谱系甲型 LPAI (H7N9) 病毒在小鼠中似乎比甲型 HPAI (H5N1) 病毒的致病性低。[101] 研究者从亚洲谱系甲型 LPAI (H7N9) 病毒感染急性期患者的血清中观察到促炎细胞因子和趋化因子水平升高。[35] 白细胞介素 (IL)-6 和可诱导的蛋白-10 (IP-10) 的血清水平可能与疾病的严重程度正相关。[102] 其他研究表明,支气管肺泡灌洗液中的促炎细胞因子水平往往高于血浆中的促炎细胞因子水平,并且 IL-6、IL-8 和巨噬细胞抑制蛋白 1-β (macrophage inhibitory protein 1-beta, MIP-1-β)的血浆水平较高的患者更可能存在更严重的病症或致死性结局。[103] 与季节性和大流行性流感中的发现相似,[104][105] 如果亚洲谱系甲型LPAI (H7N9) 病毒感染的患者具有干扰素诱导的跨膜蛋白-3 (IFITM3) rs12252-C、补体衰变加速因子 (CD55) rs2564978 和 toll 样受体 (TLR3) rs5743313 基因多态性,则患者更可能罹患重度疾病。[103][106]

除了在呼吸道分泌物中检测到病毒 RNA 外,还在致命和非致命病例的血液、尿液和粪便中检测到亚洲谱系甲型 LPAI (H7N9) 病毒 RNA。[107][108] 已经在小鼠和雪貂实验模型中的多个肺外器官中(包括脑组织和心脏组织中)检测到该病毒,但是在经分析的少量人类脑脊液样本中尚未检测到。也有报道称,尸检时发现患者有反应性噬血细胞症。[107] 与亚洲谱系甲型 LPAI(H7N9)病毒感染相比,尚不清楚人类感染亚洲谱系甲型 HPAI(H7N9)病毒是否会导致肺外播散和临床表现(例如,中枢神经系统疾病)增加。

甲型禽流感病毒(包括亚洲谱系 A(H7N9) 病毒)可通过不同形式传播给人类。

  • 直接或密切接触受感染的患病或死亡的家禽或家禽产品,是人感染甲型禽流感的主要风险来源,包括亚洲谱系 A 型(H7N9)病毒。[7][55]

  • 吸入含有传染性亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒的雾化物质(例如吸入家禽粪便)也是将病毒从家禽传染给人类的一种途径。[109]

  • 其他可能的传播途径包括:直接接触含有亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒的污染物(触摸或清理受感染的禽鸟)后发生粘膜自体接种,或者被含亚洲谱系 A 型(H7N9) 病毒的禽类粪便或产品所污染的界面传播到粘膜的间接(污染物)接触。[109]

  • 在对甲型 HPAI (H5N1) 疫情暴发的研究中发现,食用未经烹煮的家禽产品(包括受感染禽类的血液)是人类感染的潜在风险因素,但尚不确定 A 型(H5N1) 和其他甲型禽流感病毒是否可通过人体胃肠道引起感染。[1][110]

  • 尽管没有量化的风险评估,但处理和准备受感染的未经烹煮的肉类可能会带来更大的风险。

分类

致病性

甲型禽流感病毒株被分类为低致病性禽流感 (low-pathogenic avian influenza, LPAI) 或高致病性禽流感 (highly pathogenic avian influenza , HPAI),所使用的分类标准包括实验性受感染鸡禽中的分子分析和致病性评估。值得注意的是,术语 LPAI 和 HPAI 没有描述人类中感染引起的疾病严重程度,也不一定与之相关。

  • 大多数甲型禽流感病毒是 LPAI 病毒,能在受感染家禽中引起无症状性感染或轻度疾病。LPAI 的 H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2、H10N7 和 H10N8 病毒株可以感染人类,导致结膜炎或非致命性上呼吸道和下呼吸道疾病,或者严重的下呼吸道疾病,甚至死亡(H7N9、H10N8)。[15][16][17][18][19][20][21]

  • 迄今为止,所有已发现的 HPAI 病毒均属于 H5 或 H7 亚型,在家禽中可引起严重疾病。人类 HAPI 病毒感染的疾病表现可从无症状,到重症或威胁生命。罕见情况下,已经发现散发性人类 HPAI 病毒感染病例,例如 H5N1、H5N6、H7N3 和 H7N7,导致了广泛的疾病谱,从结膜炎(包括 H7N3 和 H7N7 病毒)到急性呼吸窘迫综合征,甚至是致死性结局(例如 H7N7 和 H5N1 病毒)。[22][23][24]

  • 在 2013-2016 年期间,所有人类甲型 (H7N9)病毒感染病例均由 LPAI 病毒引起。自 2017 年 2 月,在中国的 3 例人类病例以及环境和家禽样本中检测到了具有 HPAI 遗传特征的亚洲谱系甲型(H7N9)病毒。[2][25]

病毒学

亚洲谱系 A(H7N9) 是一种重组病毒,含有来自其他甲型禽流感病毒的遗传物质。亚洲 A(H7N9) 病毒的 LPAI 形式是第一种导致人类严重和致命疾病重大暴发的 LPAI 病毒。对血凝素进行编码的 RNA 片段来自在鸭禽中发现的欧亚 A(H7) 禽病毒,而对神经氨酸酶进行编码的片段类似于禽病毒 A(H11N9) 和其他禽病毒 A(H7N9),可能已感染候鸟。六个内部 RNA 片段与中国家禽中分离的 A(H9N2) 病毒密切相关,并且已发现至少两个 LPAI A(H7N9) 病毒亚型。[26][27]

分析表明,由于多个连续的重组事件发生而形成了新的亚洲谱系 LPAI A(H7N9) 病毒,此情况可能发生在鸭和鸡中。已感染人类的亚洲谱系 A(H7N9) 病毒的动物宿主尚未得到确认,但在中国东部和南部活禽市场所售家禽的样本中已检测到该病毒。[5][28] 亚洲谱系 A(H7N9) 病毒可以感染鸡、鸭、鹌鹑、鸽和鹅;实验性受感染的鹌鹑可将亚洲谱系 A(H7N9) 病毒传播给其他鹌鹑。[29] 继实验性感染后,病毒在雪貂、小鼠和非人类灵长类动物中复制。尽管该病毒具有适应哺乳动物的遗传标记,但在雪貂实验模型的感染和传播中,亚洲谱系 LPAI A(H7N9) 病毒似乎比 A(H1N1)pdm09 病毒传染性更低。[26][27]

自 2013 年出现以来,亚洲谱系 LPAI A(H7N9) 病毒已显示出遗传和抗原的进化,这对甲型流感病毒来说并不出乎意料或不同寻常。已有关于亚洲谱系 LPAI A(H7N9) 病毒的两个主要亚系的记录,展示了在中国不同地理位置,病毒的存在情况:长江三角洲亚系和珠江三角洲亚系。[3][30] 此外,据 2017 年 2 月的报道,在病毒血凝素基因的多碱基剪切位点检测到插入突变,表明出现亚洲谱系 HPAI 甲型(H7N9)病毒。[2][3] 经证实,HPAI A(H5N1) 病毒的切割位点是其在哺乳动物(包括人类)中的毒力因子;相比之下,A(H3N2) 病毒中 HPAI 切割位点的实验性诱导未在雪貂实验模型的感染中增加毒性。一些证据表明,与 LPAI A(H5N1) 病毒相比,HPAI A(H5N1) 病毒[31][32] 的空气传播性可能有所降低,[33][34] 并且涉及较低的病毒负荷。目前没有证据表明亚洲谱系 HPAI A(H7N9) 病毒与人类疾病严重程度增加有关或与禽鸟到人类、人类之间的传播性增加有关,但需要对这种不断进化的病毒进行其他研究和监测。

在亚洲谱系甲型(H7N9)病毒中偶尔也检测到与神经氨酸酶抑制剂抗病毒药物敏感性降低相关的氨基酸替代物,[35][36][37][38][39][40][41] 包括最近检测到的一些 HPAI 病毒。[2] 对于已进行序列分析的病毒,其对药物敏感性降低的比例与不同年度之间亚洲谱系 A(H7N9) 病毒活性波动相似。[2][42] 针对 83 种亚洲谱系 A(H7N9) 病毒进行的遗传分析在三种病毒中发现了与药物敏感性降低相关的氨基酸替代物:两种具有 R292K,一种具有 A246T(N2 编号)。[2] 具有 R292K 氨基酸替代物的病毒表现出对奥司他韦的耐药性和对扎那米韦和帕拉米韦的敏感性降低。[37] 某些分离株展现出对奥司他韦的敏感性降低,但对帕拉米韦的敏感性不变。[43] 尽管相关临床数据的报告不完整,但是在受影响个体中使用神经氨酸酶抑制剂进行治疗之后或期间,某些病毒中似乎出现敏感性降低的情况。[42] 几种降低神经氨酸酶抑制剂敏感性的氨基酸替代不会导致体外细胞系的病毒适应性降低(即,不会降低亚洲谱系甲型 HPAI [H7N9] 病毒的复制)。[44] 测序数据表明,所有亚洲谱系甲型(H7N9)病毒本身就对金刚烷抗病毒药物(金刚烷胺和金刚乙胺)具有耐药性,因为它们都存在 S31N 氨基酸取代。  

应该注意的是,2017 年 3 月在美国田纳西州的商业禽类中检测到的北美野生禽鸟谱系 HPAI A(H7N9) 病毒在基因上与亚洲谱系 A(H7N9) 病毒不同。美国家禽中也检测出北美野生禽鸟谱系 LPAI A(H7N9) 病毒;到目前为止,在美国尚未发现 HPAI 病毒或 LPAI A(H7N9) 病毒的人类感染病例。在 2013 年亚洲谱系 A(H7N9) 病毒出现之前,在野生禽鸟中已检测到其他不同的 LPAI A(H7N9) 病毒。[45]

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