1 型糖尿病 - 新兴治疗 | BMJ Best Practice

免疫疗法

1 型糖尿病是由细胞毒性 T 细胞所介导的自身免疫性疾病。目前多种针对新发疾病治疗药物已在研究阶段。已发现非抗原特异性系统性免疫治疗，包括 T 细胞抑制剂（环孢素）、生长抑制剂（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）和抗胸腺细胞球蛋白等有很强的不良反应。尽管使用环孢素确实可在短期内降低胰岛素需求，但它具有肾毒性，且对 β 细胞的作用也会在治疗停止后减弱。在某些患者中，诊断为 1 型糖尿病的 3 个月内使用重组谷氨酸脱羧酶的抗原特异性疫苗可以刺激 C 肽的分泌。[99] 一些研究 1 型糖尿病患者治疗的试验仍在进行阶段，包括有关树突状细胞、间充质干细胞、输脐带血和在其他疾病中使用的免疫调节剂，比如粒细胞集落刺激因子或肿瘤坏死因子-α 抑制剂等。[100][101]

Tepilizumab

一项关于在新发糖尿病患者中使用抗 CD3 单克隆抗体 teplizumab 的临床试验表明，β 细胞功能下降（通过 C 肽测量）减慢，并且用于控制血糖的胰岛素需求量减少。[102][103] 在一项针对没有糖尿病但处于高风险（≥2 种 1型糖尿病自身抗体和血糖异常）患者的研究中，teplizumab 延缓了病程发展至临床疾病的进展。[104] 美国食品药品监督管理局已授予 teplizumab 为突破性治疗药物，用于预防或延迟有风险人群的临床 1 型糖尿病，这可能会加快该药物的审批过程。

胰岛细胞移植

移植的胰岛细胞通过门静脉注入患者体内。[105] 胰岛细胞在肝脏定植，并产生胰岛素。经此手术的患者术后需要进行免疫抑制剂的治疗。目前该术获得初步的成功，但是长远来看，其结果仍不甚满意。即使在最好的研究中心，仅有低于50%的患者在1年内不再需要胰岛素治疗，5年内仅10%的患者不再需要胰岛素治疗。[106][107] 美国糖尿病协会 (ADA) 推荐该手术目前仅在研究中心开展。

吸入胰岛素

2014 年 6 月，美国 FDA 批准了一种速效吸入性胰岛素。可在餐前使用，并应配合长效胰岛素共同降糖。在有哮喘和慢性阻塞性肺疾病的患者中，吸入性胰岛素可导致支气管痉挛，因此暂不允许在这类疾病患者中使用。在一项为期 24 周、关于吸入性胰岛素的安全性和有效性的临床试验中，发现其最常见的副作用为低血糖、咳嗽和咽部感染。尚缺乏其长期使用的安全性相关数据。[108] 并且，它仅有 4 或 8 单位的固定剂量规格。因此，只能以 4 的倍数调整剂量，在 1 型糖尿病患者中，微调剂量可能有困难。在吸入性胰岛素常规用于 1 型糖尿病患者之前，需要更多经验。

胰岛细胞再生

使用小鼠模型进行的研究表明，从胰岛炎发作开始，炎症环境中存在大量 β 细胞，这些 β 细胞可恢复并在未来充当功能性 β 细胞。[109] 目前有多项试验正在进行中，研究控制炎症以及可能使得 β 细胞再生的单一和联合治疗。

胰岛素增敏剂

一项系统评价指出，经过 1 年的随访，在 1 型糖尿病患者中使用二甲双胍可以减少胰岛素需求量，但是并不能降低 HbA1c 水平。[110] 进一步的研究需要阐明该方案的适应征及在1型糖尿病中使用该治疗的益处。[111][112]

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (Sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) 抑制剂是一种口服药物，能抑制近端肾小管中的 SGLT2 以及阻滞葡萄糖重吸收，从而以非胰岛素依赖性方式降低血糖。它们能轻微减少体重并降低血压。SGLT2 抑制剂已被批准用于 2 型糖尿病患者。多份报告强调，2 型和 1 型糖尿病患者存在血糖正常的糖尿病酮症酸中毒的风险。[113][114] 目前正在进行研究，以评估这类药物用于治疗 1 型糖尿病的安全性和有效性。[1][115][116]欧洲药品管理局人用药品委员会 (European Medicines Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) 批准将选择性 SGLT2 抑制剂达格列净用于体重指数≥27 kg/m² 的 1 型糖尿病患者，作为胰岛素的辅助药物，尽管胰岛素治疗最佳，但仅使用胰岛素不能提供足够的血糖控制。[117][118][119][120] 2019 年 3 月，CHMP 推荐批准将索格列净（sotagliflozin, SGLT1 和 SGLT2 的双重抑制剂）用于同一适应证。[113][121][122][123][124][125] 然而美国食品药品监督管理局 (FDA) 在 2019 年 3 月拒绝批准将索格列净用于治疗 1 型糖尿病。患者必须满足多种要求，以最大限度地降低这两种药物对糖尿病酮症酸中毒风险的影响。[126]

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 激动剂

GLP-1 是一种肠肽，可以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌，降低胰高血糖素分泌。在 2 型糖尿病患者中，GLP-1 受体激动剂能升高 GLP-1 水平，导致更多的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，更少的胰高血糖素分泌，延迟胃排空，增加饱腹感。GLP-1 激动剂的具体优势是减轻体重，这可能是一些 1 型糖尿病患者所希望的。[127]在胰岛素中添加 GLP-激动剂利拉鲁肽在 1 型糖尿病的临床试验中改善了葡萄糖控制，但也增加了患酮症性低血糖和高血糖的风险。因此，GLP-1 激动剂不宜作为 1 型糖尿病常规用药。