病因学

人白细胞抗原(HLA)-DR/DQ基因的多态性,尤其是HLA-DR和HLA-DQ等位基因,与1型糖尿病易感性有关。[13][14] 对于易感人群,环境因素可能引发免疫介导性胰腺 β 细胞破坏。疾病患病率存在地区差异,并且全球 1 型糖尿病的发生率不断增加,这说明环境对发病机制有重要的促进作用,但仍不清楚涉及的具体因素。在病毒性因素中,人类肠道病毒与该疾病的发生最为相关。[15][16][17] 在饮食因素中,补充维生素 D 可能具有保护性。[18][19] 还需要进行更多研究,以确定牛奶、早期添加谷物或者母亲维生素 D 摄入对 1 型糖尿病风险的影响。[20][21][22] 腹部疾病与 1 型糖尿病都具有 HLA-DQ2 基因型,但在 1 型糖尿病患者中更常见。[23][24] 1型糖尿病的发生率可能比乳糜泻发生率高,虽然两者之间并无因果关系。[25]

病理生理学

1 型糖尿病通常是由遗传易感个体自身免疫性胰腺 β 细胞遭破坏引起的。高达 90% 的患者存在以下 3 个抗原中至少一个抗原的自身抗体:谷氨酸脱羧酶、胰岛素;以及酪氨酸-磷酸酶样分子——胰岛自身抗原-2 (islet auto-antigen-2, IA-2)。[26] 没有这些抗体之一或没有胰岛胞浆自身抗体的人群中,超过 25% 的人为 ZnT8 抗体阳性,ZnT8 是一种胰腺 β 细胞特异性锌转运蛋白。[27] 另外,分型为 2 型糖尿病的患者中有 10% 的患者可能胰岛细胞自身抗体阳性或者谷氨酸脱羧酶抗体阳性,提示为胰岛 β 细胞的自身免疫性损害。[28]

亚临床上,β 细胞的破坏会以胰岛炎(β 细胞炎症)的形式持续数月到数年。当 80%-90% 的 β 细胞出现破坏时,进展为高血糖症。在 1 型糖尿病中,胰岛素抵抗并不是病理生理原因之一。但是,随着肥胖症的增加,有些 1 型糖尿病患者也可能表现为在胰岛素缺乏的基础上出现胰岛素抵抗。

胰岛素不足的患者无法在外周肌肉和脂肪组织中利用葡萄糖。由此刺激了升糖激素比如胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇和生长激素。这些激素尤其是胰高血糖素,可以促进糖异生、肝糖分解和肝脏酮体生成。结果,患者便出现了高血糖和代谢性酸中毒。

长期高血糖导致血管并发症的机制包括组织和血浆中的蛋白质糖基化、山梨醇堆积和自由基破坏。微血管并发症包括视网膜病、神经病变和肾病。大血管并发症包括心血管病、脑血管病以及周围血管病。已知高血糖可以导致氧化应激和炎症。氧化应激可以通过中和一氧化氮导致内皮功能障碍。该障碍使得低密度脂蛋白进入血管壁,引发了慢性炎症,导致动脉粥样硬化斑块的形成。[29]

分类

1型糖尿病类型

自身免疫性或经典1型糖尿病

  • 特征是胰岛素绝对缺乏和存在胰腺 β 细胞抗体。

特发性

  • 不常见的形式,特征是缺乏抗体。

  • 多见于非洲或亚洲人种,常有易感基因。

特发性1型糖尿病与自身免疫性1型糖尿病临床表现类似。

美国糖尿病协会 (American Diabetes Association, ADA) 根据临床特征和是否存在自身抗体制定了一个 1 型糖尿病分级系统。持续存在两种或两种以上自身抗体几乎是确定的临床高血糖和糖尿病的预测因素,进展率取决于首次检测到抗体时的年龄、抗体数量、抗体特异性和抗体滴度。[1] 葡萄糖和糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平在糖尿病临床发作之前就已经升高,这使得早期诊断变成可能。这一分期可以作为将来研究和筛查的框架。

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