诊断步骤

寨卡病毒感染的诊断是基于临床疑诊连同分子学和血清学检测一同做出的。虽然大部分感染人群没有症状,医生应对有恰当流行病学背景(即,曾居住于/前往有正在进行的疫情暴发或有传播可能性的地区)且表现出发热、斑丘疹(有时为麻疹样皮疹)、关节痛/肌痛、以及结膜炎的患者持高度怀疑的态度。

临床疾病谱与其他虫媒病毒感染引起的疾病有部分重叠。因此鉴别诊断很广泛,包括登革热和基孔肯雅热。鉴别寨卡、登革热和基孔肯雅热病毒感染至关重要,因为这 3 种疾病可产生类似的症状,尤其是在急性期内。世界卫生组织(World Health Organization, WHO)推出了一种工具以帮助鉴别这 3 种疾病。[148] 需要分子学和血清学检测进行确诊。

发现先天性寨卡综合征是一种由孕期感染寨卡病毒所致的婴儿先天性异常(即,小头畸形、颅内钙化或其他脑部异常、或眼部异常等)。[2][3][4][5][6] WHO 称,有很强的科学共识认为,寨卡病毒是引起小头畸形和其他一些先天性畸形的病因。[7] 美国疾病预防控制中心 (CDC) 也提出,产前寨卡病毒感染和小头畸形/其他脑部异常间存在因果关系。[8]

格林-巴利综合征以及其他神经系统疾病与寨卡病毒相关性很高,且疑似由寨卡病毒感染引起,但其中的关联尚未证实,关于此的研究正在进行中,包括阐明其中可能的机制。[9][10][11][12]

感染预防和控制

推荐在医疗护理和分娩环境中,对医务工作者和患者使用标准的预防措施进行保护(例如,手卫生、使用个人防护用品、注意呼吸道卫生和咳嗽的礼仪、安全的注射操作、安全处理可能污染的仪器和表面)。无论是否怀疑或确诊感染,均推荐使用这些预防措施。[147]

传播

对于在症状发作前 2 周曾居住于/曾前往近期有疫情暴发(或有伊蚊存在)地区的患者,应高度怀疑其患有感染。也有非介体传播事件(例如,围产期传播、[56] 宫内传播、[57][58] 性传播、[56][59] 以及经输血传播[60][61][62][64])的报道。[63] 精子捐献从理论上来说是个问题;但是目前还没有关于此的报道。

临床表现

病毒侵入后的潜伏期在 3 至 14 天之间。[98] 约 80% 的患者不产生症状。[13] 对于有症状的患者,特征性的临床发现包括发热、瘙痒性斑丘疹(有时为麻疹样皮疹)、关节痛、和非化脓性结膜炎。特征性皮疹是最典型的症状之一。[13]com.bmj.content.model.Caption@549b938e[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 一位感染寨卡病毒的孕妇特征性的斑丘疹来自 Geraldo Furtado 医生(医学博士、科学硕士)的个人收藏(获准使用) [Citation ends].

报告的其他常见症状包括肌痛、不适感和头痛。[13][136] 较少见的症状包括呕吐/腹泻、腹痛、厌食症、下肢水肿、以及后眼窝痛。[13] 在孕妇和非妊娠患者之间,或在成人和儿童之间,临床表现没有差异。大多数儿童都有皮疹,且超过半数患者同时有发热和皮疹。[149] 50% 的患者在感染后 1 周内出现症状,99% 的患者在 2 周内出现症状。[98]

临床疾病通常为自限性,症状一般较轻微,持续 2 至 7 天。[13][150] 需住院治疗的重症较少见,且致死率低。[13]

所有怀疑有格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome, GBS)的患者均应接受神经系统检查。关键诊断因素包括感觉异常(通常为手和脚)、肌无力、疼痛(通常起始于双腿后侧)及瘫痪。亦可有口咽、面部和眼外肌无力。WHO 推荐使用 Brighton 标准对格林-巴利综合征进行病例定义。[151] 泛美卫生组织 (PAHO) 也曾发表过寨卡病毒相关 GBS 的病例定义。[152] 医生应警惕 GBS 的早期体征和症状,因对于寨卡病毒感染的患者,可能较通常情况进展要更快。[24] 对疑似 GBS 的患者,推荐进行神经系统会诊。[153]

已认识到先天性寨卡综合征是一种由孕期感染寨卡病毒所致的婴儿先天性异常(即,小头畸形、颅内钙化或其他脑部异常、或眼部异常等)。[2][3][4][5][6] 婴儿可能表现为小头畸形或有其他临床表现,包括痉挛、惊厥、颅面不相称、脑干功能不全、眼部异常、耳聋、神经影像学发现(例如,皮质障碍、钙化、脑室扩张)、关节挛缩症(例如,先天性关节挛缩)、易激惹、吞咽困难、[154] 和喂食困难。其他表现包括,没有小头畸形或其他脑部异常的患者出现眼部异常、出生时头围正常的婴儿出现产后小头畸形、出生时患小头畸形的婴儿患产后脑积水、睡眠脑电图 (EEG) 异常、出生患小头症和关节挛缩症婴儿的膈肌麻痹。[2] 可能还会出现胎儿活动受限的临床特征(例如,骶部凹陷、足位置不正、手部/手指远端挛缩)。[155] 在那些出生头围正常且母亲并未在妊娠期出现皮疹的婴儿身上也报告有这些临床表现。[3][156][157][158][159] 这些症状似乎与母体疾病的严重程度无关。[160] 有因在妊娠晚期感染寨卡病毒而出现先天性脑损伤症状的报道。[161] 巴西的一小部分患者,出生后因小头畸形出现颅脑发育不良。[162] 眼异常可能是唯一的初步发现;因此,无论是否存在其他症状,均建议所有可能暴露于寨卡病毒的婴儿进行眼科检查。[163] 应排除其他可能导致小头畸形的感染病因。[164]

病例定义

WHO、CDC 和 PAHO 均发布了病例定义:

病例定义各不相同,且其敏感度受到质疑,尤其是在其他虫媒病毒(例如基孔肯雅热和登革热病毒)正在流行的地区。一项研究发现,与寨卡病毒感染最相关的症状包括皮疹、瘙痒、结膜充血、无发热(腋窝温度<37.5°C)、无瘀点,且无厌食。[165]

检查

可通过分子学或血清学检测确诊感染,包括病毒 RNA 的逆转录聚合酶链反应 (PT-PCR),和 IgM 抗体酶联免疫吸附测定 (IgM ELISA) 及蚀斑减少中和试验 (PRNT) 用来检测寨卡病毒抗体。PRNT 可用于测定病毒特异性中和抗体及区分原发性黄病毒感染(例如,登革热和黄热病病毒、黄热病疫苗接种者)中的交叉反应抗体;[166] 然而,目前很少有实验室进行这项检测。是否有进行商业检测的条件取决于地点。

可推荐一些孕妇进行产前超声和羊膜腔穿刺术。对于怀疑先天性寨卡综合征的婴儿,可推荐进行头尾测量、头部 CT/MRI、头颅超声、听力筛查、眼科筛查、和神经系统检查。

若条件允许,应对疑似 GBS 的患者进行神经传导检查/肌电图和脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)检查;但是临床诊断不需要这些检查,并且不应耽误治疗。[151] 对这些检查结果的解读和对疾病的确诊需与神经内科医师会诊。

CDC: instructions for submitting diagnostic specimens to the DVBD Arbovirus Diagnostic Laboratory external link opens in a new window

检测的局限性

可检测到 IgM 的时间一般持续 12 周。[167] 但是,有数据显示,寨卡病毒 IgM 在一些人身上可存在超过 12 周;所以 IgM 阳性并不一定意味着存在近期的感染。因此,IgM 检测结果并不总能可靠地区分此次妊娠之前和妊娠期间的感染,尤其是对于可能在此次妊娠之前暴露于寨卡病毒的患者。另外,随着寨卡病毒患病率的下降,假阳性结果的可能性随之上升。[168] 在检测前,应与患者讨论存在的局限性。

还未完全确定所有寨卡病毒检查的敏感度和阴性预测值,尤其是对于没有症状的人群。因此,即使检测结果为阴性,对传播进行预防仍旧非常重要。另外,排除与寨卡病毒感染、登革热和基孔肯雅热相似的鉴别诊断非常重要。疟疾或钩端螺旋体病等其他疾病可能需要特定且紧急的治疗。

本专题中的检测建议基于 CDC 指南。不同的指南和地区可能会有不同的检测建议,WHO 和 PAHO 就提出了不同的建议:

对非妊娠个体的检测

建议对所有可能暴露于病毒的症状性患者进行检测(包括与寨卡病毒传播地区的居民或新近游客发生性行为的患者)。对于症状发作后 <7 天内采集的样本,CDC 推荐进行血清 RT-PCR 检测。其他可接受的样本类型包括血浆、全血、CSF 或尿液。若 RT-PCR 检测阳性,则可确诊感染。若 RT-PCR 为阴性,或采样时间在症状发作后 ≥14 天,则推荐进行血清学检测。若血清学检测为阴性,则可排除感染,无需进一步检测。若为阳性(或结果不明确),则推荐进行 PRNT 以确定诊断(波多黎各除外)。PRNT <10 可排除感染。对于有可能暴露于登革热和基孔肯雅热病毒且有相应临床表现的患者,还应进行登革热和基孔肯雅热的检测(RT-PCR 或血清学)。不建议对无症状的非妊娠患者进行检测。[169]

对孕妇的检测

在每次产前检查时,均应询问所有孕妇,在此次妊娠之前和期间是否有暴露于寨卡病毒的可能性。CDC 关于有症状和无症状孕妇检测的建议详情如下。[168]

有症状的孕妇

  • 推荐所有可能暴露于寨卡病毒的有症状孕妇(即,曾前往或居住于有蚊媒传播寨卡病毒风险的地区,或曾与前往或居住于有蚊媒传播寨卡病毒风险地区的男性发生性行为者)进行检测。

  • 推荐孕妇在症状发作后 12 周内尽快进行 RT-PCR 检测(配对的血清和尿液样本)以及血清学检测。若 RT-PCR 检测结果为阳性,可确诊感染,不过若 IgM 结果为阴性可能还需进一步检测。如果 RT-PCR 和血清学检测均为阴性,则可排除感染。若 RT-PCR 为阴性且血清学检测为阳性或结果不确定,则推荐进行 PRNT。PRNT<10 可排除感染。

  • 症状发作>12 周可考虑进行血清学检测;但是,妊娠期间出现阴性结果并不能排除感染,因 IgM 水平随时间逐渐降低。阳性结果应结合已知的血清学检测局限性进行解读。

  • 还推荐有症状的孕妇进行登革热病毒 IgM 抗体的检测。

无症状孕妇

  • 对于可能持续存在病毒暴露的无症状孕妇:推荐其在妊娠期间进行 3 次 RT-PCR(血清和尿液)检测(例如,在初次产前检查和此后 2 次不连续的产前检查时进行)。若检查结果为阳性,则可确诊感染。对于在此次妊娠之前或期间有过阳性检测结果的女性,不推荐进行额外的检查。不再常规推荐 IgM 检测。

  • 有近期暴露史但没有可能持续存在的病毒暴露(例如,经旅行或性行为暴露)的无症状孕妇:不常规推荐进行检测,但可根据具体病例考虑检测。

对于可能存在寨卡病毒暴露史的孕妇,若其胎儿的产前超声检查发现符合先天性寨卡病毒感染的特征,则应遵从与有症状的孕妇相同的建议。若羊膜腔穿刺术作为常规临床诊疗的一部分得以进行,则应对羊水进行 RT-PCR 检测,因为阳性结果可能提示胎儿感染。对胎盘和胎儿组织进行检测并非常规推荐,但可在特定情况下进行(例如,未经实验室确诊感染的女性,其胎儿或婴儿存在可能与寨卡病毒相关的异常)。[168]

有实验室证据显示可能感染寨卡病毒的孕妇应每 3 或 4 周进行一次超声检查,以监测胎儿解剖和生长情况,并转诊给相关专家。[168] 若头围与同性别和孕龄的平均值相比 ≥2 个标准差之低,则可诊断宫内小头畸形。[170]

CDC 基于目前的推荐发布了一个工具,可辅助有关检测的临床决策:

对于有可能暴露于登革热和基孔肯雅热病毒且有相应临床表现的患者,还应进行登革热和基孔肯雅热的检测(RT-PCR 或血清学)。

疑似先天性寨卡病毒综合征患儿的检测

已认识到先天性寨卡综合征是一种由孕期感染寨卡病毒所致的婴儿先天性异常(即,小头畸形、颅内钙化或其他脑部异常、或眼部异常等)。[2][3][4][5][6] 其他表现包括,没有小头畸形或其他脑部异常的患者出现眼部异常、出生时头围正常的婴儿出现产后小头畸形、出生时患小头畸形的婴儿患产后脑积水、睡眠脑电图 (EEG) 异常、出生患小头畸形和关节挛缩症的婴儿出现膈肌麻痹。[2][171] 疑似病例应转诊予儿科医生。

对于以下患者推荐进行分子学和血清学两项检测:[2]

  • 临床发现与先天性寨卡病毒综合征相符的婴儿,且其母亲可能暴露于寨卡病毒,无论母亲的检测结果如何

  • 没有符合先天性寨卡病毒综合征临床发现的婴儿,但其母亲具有寨卡病毒感染的实验室证据。

如果婴儿没有符合先天性寨卡病毒综合征的临床发现,且其母亲在妊娠期间有可能暴露于寨卡病毒但并没有实验室证据证实感染,不推荐对这些婴儿常规进行实验室检查。

在婴儿出生后 2 天内应直接从婴儿身上采集初始样本(即,婴儿血清和尿液;全血;不再推荐使用脐带血)同时进行 RT-PCR(血清和尿液)和 IgM ELISA 的检测(注意:在出生后数周至数月采集的样本可能仍可应用,尤其是在没有寨卡病毒风险地区出生的婴儿)。若已采集脑脊液作他用,也可考虑进行脑脊液检测。[2] 若血清或尿液的 RT-PCR 检测结果呈阳性,可确诊先天性感染。RT-PCR 检测结果阴性,且 IgM 结果阳性,则提示可能有先天性感染。[2] PRNT 可帮助鉴别假阳性结果,并在年龄≥18 个月的儿童中确诊或排除先天性寨卡病毒感染。 com.bmj.content.model.Caption@2cc4869c[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 对寻找先天性寨卡病毒感染证据进行的实验室检测的结果进行解读。美国疾病预防控制中心 (CDC) [Citation ends].

对于那些母亲可能有或确诊有感染的所有婴儿,无论婴儿是否具有与先天性寨卡综合征相符的临床发现,均推荐进行标准的评估。评估应包括:[2]

  • 包括生长参数在内的全面体格检查

  • 使用经验证的工具对生长发育进行监测和筛查

  • 视力筛查

  • 在出生时对新生儿进行听力筛查,若可能的话同时进行自动听性脑干反应 (ABR) 测试。

除此以外,对于临床发现与先天性寨卡综合征相符的婴儿、以及那些虽没有相符的临床发现,但其母亲具有寨卡病毒感染实验室证据的婴儿,应进行以下检查:[2]

  • 头颅超声

  • 出生 1 个月时进行全面的眼科检查

  • 出生 1 个月时进行自动听性脑干反应测试(若没有在标准新生儿评估时进行)。

对于临床表现与先天性寨卡病毒综合征相符的婴儿,还应:[2]

  • 转诊予生长发育专科医生、早期干预服务项目和家庭支持服务

  • 与传染病学、临床遗传学和神经病学专科人士以及其他基于婴儿临床发现所需的临床专科医生(例如,内分泌、哺乳、胃肠病、语言或职业治疗、整形外科、理疗、胸科等专科医生)进行会诊。

没有与先天性寨卡病毒综合征相符的临床表现的婴儿,若在随访中有任何临床发现,应将其转诊予适当的专科人士。

随访诊疗需要一个多学科团队辅助协调,并取决于婴儿的临床发现。医务人员应警惕其他的临床发现(例如,吞咽困难、脑积水)或新的临床发现。在随后的儿童体检中,应对所有婴儿进行标准的评估,和常规儿科照护。对于 4-6 个月的婴儿,若其在初次听力测试中通过了听性脑干反应测试,则不推荐再次对这些婴儿进行自动听性脑干反应测试。[2]

WHO 提供了对先天性寨卡病毒综合征新生儿和婴儿进行筛查、评估和管理的具体指导。

WHO: screening, assessment and management of neonates and infants with complications associated with Zika virus exposure in utero external link opens in a new window

com.bmj.content.model.Caption@31893d1b[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 对母亲在孕期有寨卡病毒感染实验室证据婴儿的推荐寨卡病毒检测和评估方法。美国疾病预防控制中心 (CDC) [Citation ends].

存在登革热和寨卡病毒感染风险的患者

CDC 建议居住于或前往有登革热和寨卡病毒感染风险地区的症状性患者进行以下检测:[172]

  • 有症状的非妊娠女性

    • 对症状发作后最初 7 日内收集的血清进行登革热和寨卡病毒的核酸扩增检测(nucleic acid amplification tests, NAAT),例如 RT-PCR。

    • 对症状发作后>7 日收集的血清或 NAAT 结果呈阴性的患者进行血清学检测(针对登革热和寨卡病毒的 IgM 抗体检测)。

    有症状的孕妇

    • 在症状发作 12 周内尽快对血清和尿液样本同时进行针对登革热和寨卡病毒的 NAAT 和 IgM 抗体检测。

    • 应通过中和抗体检测来确认阳性 IgM 抗体检测结果以及阴性 NAAT 结果。

内容使用需遵循免责声明