Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2
Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 (НЗКТГ-2) — це пероральні препарати, що знижують рівень глюкози інсулінонезалежним способом, шляхом пригнічення НЗКТГ-2 у проксимальному нирковому канальці та блокування реабсорбції глюкози. Вони пов'язані з незначним зниженням маси тіла й артеріального тиску. Інгібітори НЗКТГ-2 затверджені для застосування серед осіб з діабетом 2 типу. Кілька разів повідомлялось про ризик нормоглікемічного діабетичного кетоацидозу, як у випадках діабету 2 типу, так і 1 типу.[89]Garg SK, Henry RR, Banks P, et al. Effects of sotagliflozin added to insulin in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2017 Dec 14;377(24):2337-48.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1708337
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28899222?tool=bestpractice.com
Поки тривають дослідження з оцінювання безпечності та ефективності препаратів цього класу для лікування діабету 1 типу.[1]American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2019. Diabetes Care. 2019;42(suppl 1):S1-193.
http://care.diabetesjournals.org/content/42/Supplement_1
[90]Chen J, Fan F, Wang JY, et al. The efficacy and safety of SGLT2 inhibitors for adjunctive treatment of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017 Mar 9;7:44128.
https://www.nature.com/articles/srep44128
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28276512?tool=bestpractice.com
The European Medicines Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use (Комітет із лікарських засобів для медичного застосування Європейської агенції лікарських препаратів [CHMP]) схвалив селективний інгібітор SGLT2 дапагліфлозин для застосування у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу та індексом маси тіла ≥27 кг/м<sup>2</sup> як доповнення до інсуліну, коли сам інсулін не забезпечує достатнього глікемічного контролю, попри оптимальну інсулінотерапію.[91]Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep 14;5(11):864-76.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28919061?tool=bestpractice.com
[92]Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes: the DEPICT-1 52-week study. Diabetes Care. 2018 Oct 23;41(12):2552-9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30352894?tool=bestpractice.com
[93]Mathieu C, Dandona P, Gillard P, et al; DEPICT-2 Investigators. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (the DEPICT-2 Study): 24-week results from a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2018 Jul 19;41(9):1938-46.
http://care.diabetesjournals.org/content/41/9/1938.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30026335?tool=bestpractice.com
У березні 2019 року CHMP рекомендувала, щоб сотагліфлозин, подвійний інгібітор SGLT1 і SGLT2, також був схвалений для того самого призначення. Проте Food and Drug Administration (Управління продовольства і медикаментів [FDA]) США відхилило затвердження сотагліфлозину для діабету 1 типу у березні 2019 року. Пацієнти мають виконувати вимоги до мінімізації підвищеного ризику діабетичного кетоацидозу за допомогою цих обох препаратів.[89]Garg SK, Henry RR, Banks P, et al. Effects of sotagliflozin added to insulin in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2017 Dec 14;377(24):2337-48.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1708337
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28899222?tool=bestpractice.com
[94]Danne T, Cariou B, Buse JB, et al. Improved time in range and glycemic variability with sotagliflozin in combination with insulin in adults with type 1 diabetes: a pooled analysis of 24-week continuous glucose monitoring data from the inTandem Program. Diabetes Care. 2019 Mar 4 [Epub ahead of print].
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30833371?tool=bestpractice.com
[95]Buse JB, Garg SK, Rosenstock J, et al. Sotagliflozin in combination with optimized insulin therapy in adults with type 1 diabetes: the North American inTandem1 Study. Diabetes Care. 2018 Jun 24;41(9):1970-80.
http://care.diabetesjournals.org/content/41/9/1970.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29937430?tool=bestpractice.com
[96]Danne T, Cariou B, Banks P, et al. HbA1c and hypoglycemia reductions at 24 and 52 weeks with sotagliflozin in combination with insulin in adults with type 1 diabetes: the European inTandem2 Study. Diabetes Care. 2018 Jun 24;41(9):1981-90.
http://care.diabetesjournals.org/content/41/9/1981.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29937431?tool=bestpractice.com
Пересадка острівцевих клітин
Острівцеві клітини, виділені з донорської підшлункової залози, вводять у ворітну вену. Клітини осідають у печінці і виробляють інсулін. Пацієнти, яким проводять цю процедуру, потребують після цього проведення імуносупресивної терапії. Ця процедура приносить деякий результат на початку, утім довгострокові результати залишаються невтішними. Навіть у найкращих центрах менше, ніж 50% пацієнтів не потребують введення інсуліну впродовж 1 року, і лише 10% протягом 5 років.[97]Shapiro AM, Ricordi C, Hering BJ, et al. International trial of the Edmonton protocol for islet transplantation. N Engl J Med. 2006 Sep 28;355(13):1318-30.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa061267
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17005949?tool=bestpractice.com
[98]Ryan EA, Paty BW, Senior PA, et al. Five-year follow-up after clinical islet transplantation. Diabetes. 2005 Jul;54(7):2060-9.
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/54/7/2060.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15983207?tool=bestpractice.com
ADA рекомендує, щоб на цьому етапі цю процедуру проводили лише у рамках контрольованих досліджень.
Інгаляційний інсулін
У червні 2014 року FDA США затвердило інгаляційний інсулін ультракороткої дії. Його можна вводити до приймання їжі і потрібно застосовувати у поєднанні з інсуліном тривалої дії. Він може викликати бронхоспазм у пацієнтів з астмою і хронічним обструктивним захворюванням легень, тому його не слід застосовувати у разі цих захворювань. Найчастішими побічними ефектами, які було виявлено під час 24-тижневого дослідження безпечності й ефективності, були гіпоглікемія, кашель та інфекції горла. Відсутні дані про довгострокову безпечність.[99]US Food and Drug Administration. FDA approves Afrezza to treat diabetes. Jun 2014 [internet publication].
https://wayback.archive-it.org/7993/20170112222845/http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm403122.htm
Більше того, такий інсулін доступний лише у фіксованих дозах в 4 або 8 одиниць. Тому коригування доз можна проводити лише в обсягах кратних 4, що може становити певні труднощі для точного підбору дози для пацієнтів з діабетом 1 типу. Необхідно більше досвіду застосування, перш ніж інгаляційний інсулін можна буде призначати як стандартний препарат для лікування діабету 1 типу.
Імунотерапія
Діабет 1 типу – це аутоімунне захворювання, модулятором якого є цитотоксичні T-клітини. Проводять дослідження кількох препаратів для лікування вперше виявленого захворювання. Неспецифічні антигенні системні імунотерапії, зокрема, супресори T-клітин (циклоспорин), антипроліферативні препарати (метотрексат, азатіоприн) і антитимоцитарний глобулін продемонстрували значну тенденцію до виникнення побічних ефектів. Хоча застосування циклоспорину дійсно знизило необхідну дозу інсуліну на короткий час, це супроводжувалося нефротоксичністю, до того ж вплив на бета-клітини вщухав з припиненням лікування. Антиген-специфічна вакцинація рекомбінантною декарбоксилазою глутамінової кислоти показала збільшення рівня стимульованого С-пептиду у пацієнтів, які отримували лікування протягом 3 місяців після встановлення діагнозу.[100]Ludvigsson J, Faresjö M, Hjorth M, et al. GAD treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes. N Engl J Med. 2008 Oct 30;359(18):1909-20.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0804328
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18843118?tool=bestpractice.com
Моноклональні антитіла до CD3 і CD20 також показали певні втішні результати.[101]Sherry N, Hagopian W, Ludvigsson J, et al. Teplizumab for treatment of type 1 diabetes (Protégé study): 1-year results from a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2011 Aug 6;378(9790):487-97.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3191495/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21719095?tool=bestpractice.com
[102]Pescovitz MD, Greenbaum CJ, Bundy B, et al; Type 1 Diabetes TrialNet Anti-CD20 Study Group. B-lymphocyte depletion with rituximab and beta-cell function: two-year results. Diabetes Care. 2014 Feb;37(2):453-9.
http://care.diabetesjournals.org/content/37/2/453.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24026563?tool=bestpractice.com
Проводять інші дослідження методів лікування діабету 1 типу за допомогою дендритних клітин, мезенхімальних стовбурових клітин, переливанням пуповинної крові та імуномодуляторів, які нині схвалено для застосування при інших захворюваннях, таких як гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор або інгібітори фактора некрозу пухлин-альфа.[103]Rewers M, Gottlieb P. Immunotherapy for the prevention and treatment of type 1 diabetes: human trials and a look into the future. Diabetes Care. 2009 Oct;32(10):1769-82.
http://care.diabetesjournals.org/content/32/10/1769.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19794002?tool=bestpractice.com
Регенерація острівцевих клітин
Клінічні дослідження, які проводились на мишачих моделях, демонструють, що з моменту маніфестації інсулініту, наявне утворення з бета-клітин у межах вогнища запалення, які можуть повернутись до нормального стану і слугувати як майбутнє джерело робочих бета-клітин.[104]Akirav E, Kushner JA, Herold KC. Beta-cell mass and type 1 diabetes: going, going, gone? Diabetes. 2008 Nov;57(11):2883-8.
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/57/11/2883.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18971435?tool=bestpractice.com
Кілька клінічних досліджень наразі проводять для вивчення моно- і комбінованих терапій для припинення запалення і можливої регенерації бета-клітин.
Інсулінові сенсибілізатори
При систематичному огляді літератури виявлено, що застосування метформіну при діабеті 1 типу занижує потребу в інсуліні, але не рівень HbA1c через 1 рік від початку застосування.[105]Vella S, Buetow L, Royle P, et al. The use of metformin in type 1 diabetes: a systematic review of efficacy. Diabetologia. 2010 May;53(5):809-20.
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-009-1636-9
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20057994?tool=bestpractice.com
Подальші клінічні дослідження необхідні для кращого визначення потенційних показань і переваг цього методу лікування при діабеті 1 типу.[106]DeGeeter M, Williamson B. Alternative agents in type 1 diabetes in addition to insulin therapy: metformin, alpha-glucosidase inhibitors, pioglitazone, GLP-1 agonists, DPP-IV inhibitors, and SGLT-2 inhibitors. J Pharm Pract. 2016 Apr;29(2):144-59.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25312263?tool=bestpractice.com
[107]Petrie JR, Chaturvedi N, Ford I, et al; REMOVAL Study Group. Cardiovascular and metabolic effects of metformin in patients with type 1 diabetes (REMOVAL): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Aug;5(8):597-609.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5641446/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28615149?tool=bestpractice.com
Агоністи глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1)
ГПП-1 являє собою пептид кишок, який підвищує секрецію інсуліну і знижує секрецію глюкагону глюкозозалежним шляхом. У пацієнтів з діабетом 2 типу агоністи ГПП-1 рецепторів підвищують рівень ГПП-1 і збільшують рівень глюкозозалежної секреції інсуліну, зменшують секрецію глюкагону, призводять до відтермінування евакуації шлункового вмісту і підвищення відчуття насичення. Специфічною перевагою агоністів ГПП-1 є втрата маси тіла, яка може бути бажаною для деяких пацієнтів з діабетом 1 типу.[108]Janzen KM, Steuber TD, Nisly SA. GLP-1 agonists in type 1 diabetes mellitus. Ann Pharmacother. 2016 Aug;50(8):656-65.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27252246?tool=bestpractice.com
ГПП-агоніст ліраглутид, доданий до інсуліну, поліпшив контроль глюкози у клінічних випробуваннях серед пацієнтів з діабетом 1 типу, але також підвищив ризик як гіпоглікемії, так і гіперглікемії з кетозом. Тому агоністи ГПП-1 не слід постійно застосовувати у разі цукрового діабету 1 типу.