Иммунотерапия
Диабет 1-го типа – это аутоиммунное заболевание, модулятором которого является цитотоксические T-клетки. Проводят исследование нескольких препаратов для лечения первой манифестации заболевания. Неспецифическая антигенная системная иммунотерапия, включая супрессоры T-клеток (циклоспорин), антипролиферативные препараты (метотрексат, азатиоприн) и антитимоцитарный глобулин продемонстрировали значительную тенденцию к побочным эффектам. Хотя применение циклоспорина действительно снизило необходимую дозу инсулина на непродолжительное время, препарат вызывает нефротоксичность, и влияние на бета-клетки ослабевало с прекращением лечения. Специфическая антигенная вакцинация рекомбинантной глутаматдекарбоксилазой (ГАД) продемонстрировала увеличение стимулированного С-пептида в течение 3-месячного лечения после установления диагноза.[93]Ludvigsson J, Faresjö M, Hjorth M, et al. GAD treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes. N Engl J Med. 2008 Oct 30;359(18):1909-20.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0804328
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18843118?tool=bestpractice.com
Продолжаются клинические исследования методов лечения диабета 1-го типа с применением дендритных клеток, мезенхимальных стволовых клеток, переливания пуповинной крови, а также иммуномодуляторов, которые сейчас утверждены для лечения других заболеваний, таких как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа.[94]Rewers M, Gottlieb P. Immunotherapy for the prevention and treatment of type 1 diabetes: human trials and a look into the future. Diabetes Care. 2009 Oct;32(10):1769-82.
http://care.diabetesjournals.org/content/32/10/1769.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19794002?tool=bestpractice.com
Тепилизумаб
В одном клиническом испытании моноклонального антитела против CD3, теплизумаба, с участием пациентов с впервые развившимся диабетом показано, что снижение функции бета-клеток (измеряемое с помощью С-пептида) замедляется, а потребность в инсулине для гликемического контроля снижается.[95]Sherry N, Hagopian W, Ludvigsson J, et al. Teplizumab for treatment of type 1 diabetes (Protégé study): 1-year results from a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2011 Aug 6;378(9790):487-97.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3191495/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21719095?tool=bestpractice.com
[96]Hagopian W, Ferry RJ Jr, Sherry N, et al. Teplizumab preserves C-peptide in recent-onset type 1 diabetes: two-year results from the randomized, placebo-controlled Protégé trial. Diabetes. 2013 Nov;62(11):3901-8.
https://www.doi.org/10.2337/db13-0236
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23801579?tool=bestpractice.com
В одном исследовании с участием пациентов, у которых не было диабета, но которые относились к группе высокого риска (≥2 аутоантител к диабету 1-го типа и дисгликемия), теплизумаб замедлял прогрессирование до клинического заболевания.[97]Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. An anti-CD3 antibody, teplizumab, in relatives at risk for type 1 diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):603-13.
https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa1902226
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31180194?tool=bestpractice.com
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предоставило теплизумабу статус прорывной терапии для предотвращения или отсрочки клинического диабета 1-го типа у лиц из группы риска, что может ускорить процесс рассмотрения заявки для утверждения этого препарата.
Пересадка островков Лангерганса
Островки Лангерганса, выделенные из донорской поджелудочной железы, вводят в воротную вену. Клетки засеваются в печени и производят инсулин. Пациенты, которым делают эту процедуру, требуют после этого проведения иммуносупрессивной терапии. Эта процедура приносит результат в начале, впрочем долгосрочные результаты остаются неутешительными. Даже в лучших центрах менее 50% пациентов не нуждаются в введении инсулина в течение первого года, и только 10% в течение 5 лет.[98]Shapiro AM, Ricordi C, Hering BJ, et al. International trial of the Edmonton protocol for islet transplantation. N Engl J Med. 2006 Sep 28;355(13):1318-30.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa061267
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17005949?tool=bestpractice.com
[99]Ryan EA, Paty BW, Senior PA, et al. Five-year follow-up after clinical islet transplantation. Diabetes. 2005 Jul;54(7):2060-9.
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/54/7/2060.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15983207?tool=bestpractice.com
Американская диабетическая ассоциация рекомендует, чтобы на данном этапе такую процедуру проводили только в рамках контролируемых исследований.
Ингаляционный инсулин
В июне 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США утвердило быстродействующий ингаляционный инсулин. Его можно вводить до еды и необходимо применять в сочетании с инсулином пролонгированного действия. Он может вызвать бронхоспазм у пациентов с астмой и хроническим обструктивным заболеванием легких, поэтому его не следует применять в случае этих заболеваний. Наиболее частые побочные эффекты, которые были обнаружены во время 24-недельного исследования безопасности и эффективности, были гипогликемия, кашель и инфекции глотки. Отсутствуют данные о долгосрочной безопасности.[100]US Food and Drug Administration. FDA approves Afrezza to treat diabetes. Jun 2014 [internet publication].
https://wayback.archive-it.org/7993/20170112222845/http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm403122.htm
Более того, такой инсулин доступен только в фиксированных дозах в 4 или 8 единиц. Поэтому корректировки доз можно проводить только в объемах, кратных 4, что может представлять определенные трудности для точного подбора дозы для пациентов с диабетом 1 типа. Необходимо больше опыта применения, прежде чем ингаляционный инсулин можно будет назначать как стандартный препарат для лечения диабета 1 типа.
Регенерация островков Лангерганса
Клинические исследования, проводимые на мышиных моделях, показывают, что с момента манифестации инсулинита, формируется образование из бета-клеток в пределах очага воспаления, которые можно собрать, и которые могут служить как будущий источник рабочих бета-клеток.[101]Akirav E, Kushner JA, Herold KC. Beta-cell mass and type 1 diabetes: going, going, gone? Diabetes. 2008 Nov;57(11):2883-8.
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/57/11/2883.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18971435?tool=bestpractice.com
Несколько клинических исследований пока проводят для изучения моно- и комбинированных терапий для прекращения воспаления и возможной регенерации бета-клеток.
Инсулиновые сенсибилизаторы
Систематический обзор говорит о том, что применение метформина у детей с диабетом 1-го типа снижает потребность в инсулине, но не уровни A1C (гликозилированный гемоглобин) через год от начала применения.[102]Vella S, Buetow L, Royle P, et al. The use of metformin in type 1 diabetes: a systematic review of efficacy. Diabetologia. 2010 May;53(5):809-20.
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-009-1636-9
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20057994?tool=bestpractice.com
Дальнейшие клинические исследования необходимы для точного определения показаний и преимуществ этого метода лечения диабета 1 типа.[103]DeGeeter M, Williamson B. Alternative agents in type 1 diabetes in addition to insulin therapy: metformin, alpha-glucosidase inhibitors, pioglitazone, GLP-1 agonists, DPP-IV inhibitors, and SGLT-2 inhibitors. J Pharm Pract. 2016 Apr;29(2):144-59.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25312263?tool=bestpractice.com
[104]Petrie JR, Chaturvedi N, Ford I, et al; REMOVAL Study Group. Cardiovascular and metabolic effects of metformin in patients with type 1 diabetes (REMOVAL): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Aug;5(8):597-609.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5641446/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28615149?tool=bestpractice.com
Ингибиторы натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы 2
Ингибиторы натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы 2 (НЗКГ-2) снижают уровень глюкозы инсулинозависимым способом путем подавления НЗКГ-2 в проксимальном почечном канальце и блокирования реабсорбции глюкозы. Они связаны с незначительным снижением массы тела и артериального давления. Ингибиторы НЗКГ-2 утверждены для применения у лиц с диабетом 2-го типа. Несколько раз сообщалось о риске нормогликемического диабетического кетоацидоза, в случаях диабета как 1-го, так и 2-го типа.[105]Garg SK, Henry RR, Banks P, et al. Effects of sotagliflozin added to insulin in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2017 Dec 14;377(24):2337-48.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1708337
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28899222?tool=bestpractice.com
[106]Hampp C, Swain RS, Horgan C, et al. Use of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients with type 1 diabetes and rates of diabetic ketoacidosis. Diabetes Care. 2020 Jan;43(1):90-7.
https://www.doi.org/10.2337/dc19-1481
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31601640?tool=bestpractice.com
Пока продолжаются исследования по оцениванию безопасности и эффективности применения этого класса препаратов при диабете 1-го типа.[1]American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2020. Diabetes Care. 2020;43(suppl 1):S1-212.
https://care.diabetesjournals.org/content/43/Supplement_1
[107]Chen J, Fan F, Wang JY, et al. The efficacy and safety of SGLT2 inhibitors for adjunctive treatment of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017 Mar 9;7:44128.
https://www.nature.com/articles/srep44128
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28276512?tool=bestpractice.com
[108]Taylor SI, Blau JE, Rother KI, et al. SGLT2 inhibitors as adjunctive therapy for type 1 diabetes: balancing benefits and risks. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Dec;7(12):949-58.
https://www.doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30154-8
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31585721?tool=bestpractice.com
Европейское оценочное медицинское агентство по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) одобрило применения селективного НЗКГ-2 ингибитора дапаглифлозина для использования у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и ИМТ ≥27 кг/м<sup>2</sup> в качестве вспомогательного средства к инсулину, когда терапия одним лишь инсулином не обеспечивает адекватного гликемического контроля несмотря на оптимальную инсулинотерапию.[109]Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep 14;5(11):864-76.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28919061?tool=bestpractice.com
[110]Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes: the DEPICT-1 52-week study. Diabetes Care. 2018 Oct 23;41(12):2552-9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30352894?tool=bestpractice.com
[111]Mathieu C, Dandona P, Gillard P, et al; DEPICT-2 Investigators. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (the DEPICT-2 Study): 24-week results from a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2018 Jul 19;41(9):1938-46.
http://care.diabetesjournals.org/content/41/9/1938.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30026335?tool=bestpractice.com
В марте 2019 года КМЛП также рекомендовал одобрить применение сотаглифлозина, двойного ингибитора НЗПГ-1 и НЗПГ-2, для таких же показаний.[105]Garg SK, Henry RR, Banks P, et al. Effects of sotagliflozin added to insulin in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2017 Dec 14;377(24):2337-48.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1708337
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28899222?tool=bestpractice.com
[112]Danne T, Cariou B, Buse JB, et al. Improved time in range and glycemic variability with sotagliflozin in combination with insulin in adults with type 1 diabetes: a pooled analysis of 24-week continuous glucose monitoring data from the inTandem Program. Diabetes Care. 2019 May;42(5):919-30.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30833371?tool=bestpractice.com
[113]Buse JB, Garg SK, Rosenstock J, et al. Sotagliflozin in combination with optimized insulin therapy in adults with type 1 diabetes: the North American inTandem1 Study. Diabetes Care. 2018 Jun 24;41(9):1970-80.
http://care.diabetesjournals.org/content/41/9/1970.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29937430?tool=bestpractice.com
[114]Danne T, Cariou B, Banks P, et al. HbA1c and hypoglycemia reductions at 24 and 52 weeks with sotagliflozin in combination with insulin in adults with type 1 diabetes: the European inTandem2 Study. Diabetes Care. 2018 Jun 24;41(9):1981-90.
http://care.diabetesjournals.org/content/41/9/1981.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29937431?tool=bestpractice.com
[115]Musso G, Gambino R, Cassader M, et al. Efficacy and safety of dual SGLT 1/2 inhibitor sotagliflozin in type 1 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2019 Apr 9;365:l1328.
https://www.doi.org/10.1136/bmj.l1328
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30967375?tool=bestpractice.com
Однако в марте 2019 года УПМ отклонила одобрение применения сотаглифлозина для лечения диабета 1-го типа. Пациенты должны соблюдать требования с целью минимизации повышенного риска развития диабетического кетоацидоза в случае применения обоих лекарств.
Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1)
ГПП-1 – это пептид кишечника, который повышает секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона глюкозозависимым способом. У пациентов с диабетом 2-го типа агонисты ГПП-1 рецепторов повышают уровень ГПП-1 и увеличивают уровень глюкозозависимой секреции инсулина, снижают секрецию глюкагона, вызывают отсрочку эвакуации содержимого желудка и повышение чувства насыщения. Специфическим преимуществом агонистов ГПП-1 рецепторов является снижение веса, что желательно для большинства пациентов с диабетом 1-го типа.[116]Janzen KM, Steuber TD, Nisly SA. GLP-1 agonists in type 1 diabetes mellitus. Ann Pharmacother. 2016 Aug;50(8):656-65.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27252246?tool=bestpractice.com
Добавление агониста ГПП рецептора к терапии инсулином улучшает контроль уровня глюкозы в рамках клинических исследований диабета 1-го типа, но также приводит к повышенному риску как гипогликемии, так и гипергликемии с кетозом. Таким образом, не следует рутинно применять агонисты ГПП-1 рецептора при диабете 1-го типа.