Etiologia

O reservatório natural para quase todos os vírus da influenza A são as aves aquáticas silvestres (patos, gansos). Dos 18 subtipos de hemaglutinina e 11 de neuraminidase do vírus da influenza A identificados até o momento, quase todos (com exceção de H17N10, H18N11 identificados em morcegos) foram identificados em aves.[31] Outras espécies animais também podem ser infectadas pelo vírus da influenza A, incluindo porcos, mamíferos marinhos, cavalos, cachorros, gatos e morcegos. O vírus da influenza aviária A altamente patogênica (IAAP) pode causar desde infecção assintomática a doença fatal em pássaros selvagens e aves domésticas. O vírus H5N1 da IAAP foi identificado pela primeira vez na Escócia em 1959. Entretanto, o vírus progenitor H5N1 da IAAP de todas as linhagens asiáticas do vírus H5N1 da IAAP que circulam em pássaros foi identificado em 1996 a partir de um ganso infectado no sul da China.

A maioria dos casos de H5N1 da IAAP em humanos é esporádica e associada a contato direto (por exemplo, toque) ou exposição muito próxima com aves de quintal doentes ou mortas (geralmente galinhas), e uma variação sazonal observada em casos humanos é semelhante aos surtos em aves.[18][32][33][34] No entanto, outros fatores de risco incluem visitar um mercado de aves vivas[35][36][37] e manter contato próximo, prolongado e sem proteção com um caso humano de H5N1 da IAAP.[17] Em alguns casos, um possível risco de exposição não foi identificado, sugerindo uma possível exposição ambiental ou contato próximo com uma pessoa desconhecida infectada.[38] Um grupo de casos de H5N1 da IAAP entre membros consanguíneos da mesma família sugere o potencial para elevada suscetibilidade genética. No entanto, a transmissão entre humanos permanece rara.[39][40][41][42][43] A transmissão nosocomial rara também foi documentada.[1][2][44] No momento, não há evidências de transmissão contínua entre humanos do vírus H5N1 da IAAP.

Estudos experimentais em furões demonstraram que o vírus H5N1 da IAAP pode adquirir características que aprimoram a transmissibilidade através de gotículas respiratórias e, assim, elevam o risco de transmissão entre humanos.[45] Das diversas substituições de aminoácidos associadas ao aumento da transmissão respiratória nesse modelo de mamífero, algumas já são encontradas nos vírus H5N1 da IAAP atualmente em circulação entre as aves.[46] As chances de mutações espontâneas, resultando em capacidade de transmissão elevada, são muito baixas.[47] Uma alteração na epidemiologia atual dos casos de H5N1 da IAAP em humanos, incluindo grupos epidemiologicamente relacionados ou casos não relacionados, poderia sugerir aumento da capacidade de transmissão resultante de mutações virais e aumento do potencial pandêmico.[48] No entanto, investigações de um aumento importante nos casos de H5N1 da IAAP em humanos no Egito durante 2014-2015 apontaram o aumento na realização de testes diagnósticos em pessoas expostas, e não das mutações virais, como a provável causa do aumento na detecção de casos.[49][50]

Os vírus da influenza A estão sujeitos a rearranjo genético. Acredita-se que vírus pandêmicos prévios tenham surgido em populações humanas através de mutação de um reservatório zoonótico (H1N1 de 1918), de rearranjo genético entre os vírus da influenza aviária de baixa patogenicidade e da influenza A sazonal (H2N2 de 1957, H3N2 de 1968) e de rearranjo genético entre a gripe suína A (H1N1) triplamente rearranjada e outros vírus da gripe suína A (H1N1 de 2009).[51][52]

Fisiopatologia

O vírus H5N1 da influenza aviária A altamente patogênica (IAAP) se liga a receptores com ácidos siálicos ligados a galactose pelas ligações alfa-2,3, que são principalmente, mas não totalmente, distribuídos no trato respiratório inferior humano.[53][54] Tais receptores também foram relatados no trato gastrointestinal humano.[55] Além disso, a conformação estrutural específica, não só a afinidade da ligação do receptor, pode ser importante na ligação dos receptores no trato respiratório superior.[56] O vírus H5N1 da IAAP, obtido de amostras clínicas humanas com a capacidade de se ligar aos tecidos do trato respiratório superior, também foi relatado.[53][57] A replicação viral do H5N1 da IAAP elevada e prolongada no trato respiratório inferior induz citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias,[58][59] resultando em extravasamento capilar pulmonar, dano alveolar difuso e lesão pulmonar aguda, podendo causar o desenvolvimento de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). A viremia do H5N1 da IAAP foi relatada em casos fatais,[59] assim como foi reportado que a disseminação do vírus H5N1 da IAAP infectou tecidos cerebrais; foram documentados isolamento viral no líquido cefalorraquidiano, infecção gastrointestinal e transmissão vertical com evidências de vírus na placenta e nas células pulmonares do feto.[20][60] A hemofagocitose reativa também foi relatada.[60]

O vírus da influenza aviária A, incluindo o vírus H5N1 da IAAP, pode ser potencialmente transmitido a seres humanos por diferentes modalidades.

  • Acredita-se que o contato direto (toque) e a exposição próxima a aves doentes ou mortas ou a produtos aviários infectados constituam o principal risco de transmissão dos vírus da influenza aviária A para humanos.[17]

  • A inalação de material aerossolizado (por exemplo, fezes de aves) contendo vírus H5N1 da IAAP infecciosos constitui uma provável via de transmissão de aves para humanos.

  • Também foi levantada a hipótese da autoinoculação das membranas mucosas após contato direto com material contendo o vírus H5N1 da IAAP (ao tocar ou limpar aves infectadas) ou da transmissão para membranas mucosas através do contato indireto (fômites) de superfícies contaminadas com fezes de aves ou produtos contendo o vírus H5N1 da IAAP.

  • O consumo de produtos aviários mal cozidos, incluindo sangue de aves infectadas, foi identificado como potencial fator de risco em investigações de campo, mas não se sabe se a transmissão pode ocorrer por infecção primária pelo vírus H5N1 da IAAP do trato gastrointestinal humano.

Classificação

Patogenicidade

As cepas do vírus da influenza aviária A são classificadas como influenza aviária de baixa patogenicidade (IABP) ou influenza aviária A altamente patogênica (IAAP) com base nos critérios moleculares e de patogenicidade.

  • A maioria das cepas são vírus da IABP e causam infecções assintomáticas ou doença leve em aves. As cepas dos vírus da IABP H6N1, H7N2, H7N3, H7N7, H7N9, H9N2, H10N7 e H10N8 infectaram humanos causando doenças diversas, desde conjuntivite até doenças não fatais do trato respiratório inferior e superior ou doenças graves do trato respiratório inferior e óbito (H7N9, H10N8).[3][4][5][6][7]

  • As cepas de IAAP identificadas até o momento são dos subtipos H5 e H7 e podem causar doenças graves em aves. As infecções pelo vírus da IAAP em humanos variam de doenças assintomáticas a graves ou fatais. Casos esporádicos raros de infecção pelo vírus da IAAP em humanos foram detectados com os vírus H5N1, H5N6, H7N3 e H7N7 e causaram um amplo espectro de doenças, desde conjuntivite (H7N3, H7N7) até pneumonia grave, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e desfechos fatais (H7N7, H5N1, H5N6).[8][9][10][11]Vírus de linhagem asiática IAAP H7N9 foram detectados e reportados da República Popular da China pela primeira vez em fevereiro de 2017.

Estrutura antigênica (clados)

Em 2014, o Grupo de Trabalho para a Evolução do H5N1 na Organização Mundial da Saúde/Organização Mundial para a Saúde Animal/Organização para Alimentação e Agricultura publicou uma revisão para a nomenclatura do H5N1 de IAAP.[12] De acordo com este sistema de nomenclatura revisado, as cepas do vírus H5N1 da IAAP em circulação entre aves são classificadas em diversos clados e subdivididas em subclados e linhagens.[13][14] As cepas do vírus H5N1 da IAAP em circulação agora incluem clados e subclados 1.1, 2.1, 2.2, 2.3 e 7.[15] Outras subdivisões de subclados antigenicamente distintos em circulação também foram descritas (por exemplo, 1.1.1, 1.1.2, 2.1.3, 2a, 2.3.2, 2.3.4, e 7.2) e continuam a sofrer deriva antigênica.[12][16] Essas alterações antigênicas têm implicações importantes para o desenvolvimento de vacinas. Clados que infectaram humanos incluem 0, 1, 2 e 7.[17] O vírus H5N1 da IAAP continua causando infecções humanas raras e esporádicas, incluindo desfechos fatais. A maioria das infecções humanas pelo vírus H5N1 da IAAP desde 2005 foi com as cepas do vírus de clado 2. As cepas do vírus H5N1 da IAAP continuam evoluindo entre as aves infectadas.

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