Етіологія

вірусологічне дослідження

  • SARS-CoV-2 – це раніше невідомий бетакоронавірус, який був виділений із зразків бронхоальвеолярного лаважу, взятих у грудні 2019 року від кластерів пацієнтів із пневмонією невідомого походження у місті Ухань провінції Хубей у Китаї.[28]

  • Коронавіруси являють собою велике сімейство вірусів, деякі з них викликають захворювання у людей (наприклад, застуду, тяжкий гострий респіраторний синдром [SARS], близькосхідний респіраторний синдром [MERS]), а інші циркулюють серед ссавців і птахів. Рідко коронавіруси тварин можуть переходити на людей, а потім поширюватися поміж людьми, як це було у разі SARS і MERS. 

  • SARS-CoV-2 належить до родини Coronaviridae підроду Sarbecovirus, є сьомим коронавірусом, що може уражати людей. Було виявлено, що вірус схожий на SARS-подібні коронавіруси кажанів, проте він відрізняється від SARS-CoV і MERS-CoV.[29][30] Повний геном було визначено та опубліковано у GenBank. GenBank external link opens in a new window

  • Попереднє дослідження свідчить, що є два основних типи (або штами) вірусу SARS-CoV-2 в Китаї, позначені як L та S. Тип L виявився більш поширеним протягом ранніх стадій спалаху в Ухані і може бути більш агресивними (хоча це теоретично), проте частота його виникнення знизилася після перших чисел січня. На цьому етапі релевантність цієї знахідки невідома, потрібні подальші дослідження.[31]

com.bmj.content.model.Caption@7d220db[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Зображення відображає ультраструктурну морфологію SARS-CoV-2 під електронним мікроскопомЦентри з контролю та профілактики захворювань [Citation ends].

Походження вірусу

  • Більшість пацієнтів на початкових етапах спалаху в місті Ухань повідомляли про зв’язок із Південно-Китайським ринком морепродуктів Хуанань, живим тваринним або «мокрим» ринком, що вказує на можливе зоонозне походження вірусу.[32][33][34]

  • Попри те, що на сьогодні потенційний тваринний резервуар та проміжний хазяїн (хазяїни) невідомі, дослідження вказують, що вони можуть походити від рекомбінантного вірусу між коронавірусом кажанів та коронавірусом невідомого походження; проте це ще потрібно підтвердити.[29][30][35][36] Є припущення, що проміжним хазяїном є панголіни, оскільки встановлено, що вони є природнім резервуаром подібних до SARS-CoV-2 коронавірусів.[37][38] Протягом понад 5 місяців після початкового спалаху вірусу все ще не було виявлено у тварини-господаря.[39]

Динаміка інфікування

  • Початкова оцінка динаміки зараження перших 425 підтверджених випадків показала, що 55% випадків до 1 січня 2020 року були пов’язані з Південно-Китайським ринком морепродуктів Хуанань; тоді як після цього дня з ринком було пов’язано тільки 8,6% випадків. Це підтверджує, що передача від людини до людини виникла серед близьких контактів із середини грудня 2019 року, зокрема інфекції у працівників сфери охорони здоров’я.[34] 

  • Наявні докази свідчать, що передача від людини до людини переважно відбувається через прямий, непрямий або тісний контакт із інфікованою людиною через інфіковані секрети, зокрема слину та дихальні виділення, або ж через респіраторні краплі, які виділяються інфікованою людиною під час кашлю, чхання, розмови або співу. Також імовірна передача через фоміти. У лікарнях повітряно-крапельна передача може виникати у ході процедур, під час яких генерується аерозоль. Згідно з деякими повідомленнями про спалахи, аерозольна передача можлива у позагоспітальних умовах; проте у цих повідомленнях йдеться про скупчення людей у закритих приміщеннях із поганою вентиляцією (наприклад, ресторани, репетиції хору, зали для фітнесу), і детальні розслідування цих кластерів свідчать, що передачу у цих випадках також може пояснити передача повітряно-крапельним шляхом або через фоміти. Необхідні подальші дослідження.[40]

  • Попередні дані свідчать, що репродуктивне число (R₀), тобто кількість осіб, яка заражається від інфікованої людини, становить близько 2,2–3,3.[34][41] Проте R₀ може насправді бути нижчим у світлі запровадження заходів соціального дистанціювання.[42]

  • Встановлено, що вірус може бути більш стабільним на пластику та нержавійній сталі (до 72 годин) порівняно з міддю (до 4 годин) та картоном (до 24 годин).[43] В установах охорони здоров’я вірус значно поширюється через повітря та поверхні об’єктів (наприклад, підлога, сміттєві відра, поручні та комп’ютерні миші) як у загальних палатах, так і у відділеннях інтенсивної терапії, з вищим ризиком інфікування у відділеннях інтенсивної терапії.[44] Хоча вірусна РНК виявлялася у зразках повітря та поверхонь із закладів невідкладної медичної допомоги, проте під час вірусологічного дослідження культура вірусу з цих зразків не розвивалася, що може відображати наявність нежиттєздатної РНК вірусу.[45]

  • Вірус було виявлено у калі. Загальний рівень виявлення РНК SARS-CoV-2 в калі у пацієнтів із COVID-19 становить приблизно 44%. Рівень вищий серед жінок, осіб із симптомами з боку шлунково-кишкового тракту й у пацієнтів із тяжким перебігом захворювання.[46] Дані спостережень та відомості щодо механізмів підтверджують гіпотезу про те, що SARS-CoV-2 може інфікувати шлунково-кишковий тракт і виділятися з нього.[47] Попри те, що фекально-оральна передача можлива (або повітряно-краплинна передача шляхом аеролізації фекалій), повідомлень про неї ще не було. 

  • Внесок в інфікування за наявності вірусу в інших біологічних рідинах невідомий; попри те вірус було виявлено в крові, у спинномозковій рідині, в перикардіальній рідині, у плевральній рідині, в плацентарній тканині, в сечі, в спермі, у слині, в сльозах та кон’юнктивних виділеннях.[48][49][50][51][52][53][54][55][56] Наявність вірусу або вірусних компонентів у цих рідинах або поширення вірусної РНК не обов’язково прирівнюється до інфікованості. Про випадки передачі інфекції статевим шляхом ще не повідомлялося.[55] 

  • Нозокоміальна передача між працівниками сфери охорони здоров’я та пацієнтами становила 41%.[57] Рівень нозокоміального інфікування у великій університетській клініці в Лондоні протягом піку спалаху становив близько 15% з рівнем летальності в цій когорті – 36%.[58] Недавні повідомлення про контакт медичних працівників із хворими (без проведення процедур, які генерують аерозоль) показали, що нозокоміальна передача не відбувається за умови застосування контактних і крапельних заходів безпеки.[40]

  • Про значне поширення були повідомлення в закладах тривалого догляду, в притулках для безхатченків, у закладах для переробки м’яса, у в’язницях та на круїзних лайнерах (19% з 3700 пасажирів та екіпажу були інфікованими на борту «Diamond Princess»).[59][60][61][62][63][64][65] Було зареєстровано близько 16 000 випадків на м’ясних і птахофабриках у США у 23 штатах (239 закладів), причому 87% випадків виникали серед расових або етнічних меншин.[66] Доказів щодо передачі в умовах школи немає.[67]

  • Було повідомлено про кластери випадків, які походять із сімейних збирань, весіль, хорових співів, занять з фітнесу, релігійних збирань та з церков.[68][69][70][71][72][73] Згідно з дослідженнями, проведеними на базі військово-морських сил США, обмежити захворюваність та поширення в умовах скупчень людей можуть нефармацевтичні заходи (наприклад, карантин по прибутті, соціальне дистанціювання, носіння масок на обличчі, швидка ізоляція).[74]

  • Частота вторинного інфікування серед усіх близьких контактів становить біля 0,45–0,7%.[75][76] Частота вторинного інфікування серед членів домашнього господарства вища і варіює від 4,6 до 30%.[75][76][77][78] Частота вторинного інфікування вища серед подружніх пар з індексним випадком. В одному дослідженні частота знизилася до 0%, коли індексні пацієнти самоізолювалися від початку виникнення симптомів.[78] Рівень вторинного інфікування у дітей нижчий порівняно з дорослими. У одному дослідженні рівень вторинного інфікування у дітей становив 6,1%; діти віком до 5 років мали нижчу частоту інфікування (1,3%) порівняно зі старшими дітьми після контакту з інфікованим членом домогосподарства. Ризик вторинної інфекції у дітей був вищим у разі, якщо інфікований член домогосподарства – мама.[79]

Симптомна передача

  • Передача в основному відбувається від людей, в яких проявляються симптоми, іншим людям під час тісного контакту через дихальні краплі, через прямий контакт із інфікованою людиною або через контакт із контамінованими об’єктами і поверхнями.[2]

Досимптомна передача

  • Інкубаційний період за оцінками становить 1–14 днів із медіаною 5–6 днів. Деякі пацієнти можуть бути контагіозними під час інкубаційного періоду, зазвичай 1–3 днів до виникнення симптомів. Пресимптомна передача все одно вимагає поширення вірусу через інфіковані краплі або через прямий або непрямий контакт із біологічними рідинами інфікованої людини.[2]

  • У Китаї про досимптомне інфікування повідомлялося на рівні 12,6% випадків.[80] Дослідження у Сінгапурі визначило 6,4% пацієнтів серед семи кластерів випадків, у яких, схоже, відбулася досимптомна передача за 1–3 дні до початку симптомів.[81]

  • Загальний рівень вторинної передачі в разі близьких контактів із досимптомними особами становить приблизно 3,3%, за контактів удома − 16,1%, за соціальних контактів − 1,1%, а в разі контактів на роботі − 0%.[82]

Безсимптомна передача

  • Безсимптомний випадок – це лабораторно підтверджений випадок, у якого не розвиваються симптоми. Є певні докази, що поширення безсимптомними носіями можливе, проте вважають, що рівень передачі найвищий, коли в людей є симптоми (особливо довкола часу початку симптомів).[83][84][85][86][87][88][89] Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, безсимптомні особи мають меншу ймовірність передати вірус, аніж ті, у кого розвиваються симптоми.[90] Випадок безсимптомного пацієнта з 455 контактними особами показав, що жодна з контактних осіб (серед яких були інші пацієнти, члени родини та медпрацівники) не інфікувалася.[91] В одному когортному дослідженні більшість інфікованих безсимптомних осіб протягом перебігу інфекції залишалися безсимптомними.[92] Інше мале ретроспективне когортне дослідження не виявило доказів безсимптомної передачі від дев’яти носіїв будь-яким близьким контактам протягом у середньому 85 днів.[93] Попри заспокійливі дані, є деякі обмежені докази щодо безсимптомної передачі.[94]

  • Оцінювати поширеність безсимптомних випадків у популяції складно. У метааналізі понад 50 тис. пацієнтів було виявлено, що приблизно 15,6% осіб із підтвердженим COVID-19 не має симптомів, і приблизно у половини цих пацієнтів симптоми розвиваються пізніше. Діти більш схильні до безсимптомного перебігу захворювання.[95] Дослідження із великою вибіркою (>1000) показують, що від 1,2 до 12,9% людей, які інфікувалися COVID-19, мали безсимптомний перебіг.[96] Досі найкращі докази надійшли з круїзного лайнера Diamond Princess, який знаходився на карантині з усіма пасажирами та членами екіпажу, за якими ретельно наглядали та проводили повторні аналізи. Змодельоване дослідження виявило, що серед приблизно 700 людей з підтвердженою інфекцією (18%) були безсимптомними.[97] Проте Японське дослідження громадян, евакуйованих з міста Ухань, визначило, що цей рівень становить приблизно 31%.[98] Попередні дані з ізольованого села з 3000 населення в Італії вказують, що показник вищий – 50–75%.[99] Інші дослідження варіюють від 4 до 80%.[100] Наративний огляд 14 когорт виявив, що рівень безсимптомних інфекцій може становити 40–45%.[101]

  • Дані з установ довготривалого догляду в США виявили, що 30% пацієнтів із позитивним результатом були безсимптомні (або досимптомні) у день тестування.[102] В закладі з кваліфікованим медсестринським доглядом у 64% тестів були позитивним через 3 дні після отримання позитивного результату одного з резидентів; 56% резидентів, які отримали позитивний результат і брали участь в опитуваннях щодо поширеності, на момент тестування були безсимптомними, хоча згодом у більшості з них симптоми розвинулися.[103]

  • Джерелом інфікування може бути безсимптомна передача від медичних працівників. З-поміж 249 медичних працівників, які працювали у стаціонарних відділеннях із пацієнтами з COVID-19 протягом 1 місяця, 7,6% мали позитивні антитіла до SARS-CoV-2; проте тільки 58% з позитивними серологічними результатами повідомляли про симптоми вірусного захворювання.[104]

  • У сімейних кластерах повідомлялося про безсимптомну (малосимптомну) передачу.[105]

  • Вважають, що у дітей частка безсимптомних випадків більша і діти можуть відігравати роль у поширенні всередині спільноти.[106] Проте є повідомлення про клінічний випадок, в якому безсимптомна дитина не передала захворювання 172 близьким контактам, попри тісну взаємодію в школі. Це вказує на те, що у дітей може бути різна динаміка передачі.[107]

Випадки суперпоширення

  • Були повідомлення про множинні випадки суперпоширення COVID-19. Ці події пов’язані з вибуховим зростанням на початку спалаху і тривалою передачею на пізніших стадіях.[108] 

  • Суперносії можуть передавати інфекцію великій кількості контактних осіб, зокрема медичним працівникам. Цей феномен зафіксовано для інфекцій, як-от тяжкий гострий респіраторний синдром (SARS), інфекція, викликана вірусом Ебола та MERS.[109][110]

  • Деякі з цих осіб є також суперпоширювачами вірусу, але причини явищ суперпоширення часто більш комплексні, ніж просто надмірне виділення вірусу та можуть охоплювати різні поведінкові фактори і фактори зовнішнього середовища.[109]

Перинатальне інфікування

  • Нині немає доказів перинатальної передачі, утім, були описані випадки, у яких її підозрювали.[111] Було повідомлено про випадок підозрюваної внутрішньоутробної передачі, а також про випадок доведеної передачі через плаценту.[112][113] Неонатальна інфекція не поширена; в одному системному огляді у 4% новонароджених інфекція була підтверджена після народження. Рівень інфікування не вищий серед дітей, народжених природним шляхом, які перебувають на грудному вигодовуванні та у яких допускається контакт із матір’ю.[114] Фрагменти вірусу було виявлено в грудному молоці, але невідомо, яке це має значення.[115][116][117]

Вірусне навантаження та поширення

  • Високе вірусне навантаження було виявлено в мазках із носа та горла скоро після початку симптомів, тому вважають, що патерн поширення вірусу може бути таким самим, як і в пацієнтів із грипом. Було встановлено, що вірусне навантаження у безсимптомних та у симптомних пацієнтів однакове.[118][119] Високе вірусне навантаження на вихідному рівні може бути пов’язане з тяжким захворюванням та ризиком прогресування захворювання.[120]

  • Глоткове вірусне поширення вище протягом першого тижня симптомів, коли симптоми легкі або продромальні, з піком на 4 день. Це вказує на активну вірусну реплікацію в тканинах верхніх дихальних шляхів.[121] 

  • Середня тривалість вірусного поширення, згідно з оцінками, становить 8–20 днів після припинення симптомів. Проте в різних зразках вірус виявлявся до 60 днів, а в однієї вагітної жінки – через 104 дні.[122][123][124][125][126][127][128] Виділення вірусу спостерігалося до самої смерті.[122] 

  • Тривалість вірусного поширення у симптомних пацієнтів порівняно з безсимптомними була більшою (25,2 дня проти 22,6 дня).[129] Середня тривалість поширення була нижчою за легкого перебігу захворювання порівняно з тяжким захворюванням (14 днів порівняно з 21 днем).[130]

  • Вірусне поширення в калі було виявлене у 41% пацієнтів.[131] Тривалість вірусного поширення у зразках калу значно довша, ніж у зразках, отриманих з дихальних шляхів та у зразках сироватки крові. Середня тривалість вірусного поширення зі зразків калу становить 22 дні, порівняно з 18 днями зі зразків із дихальних шляхів та з 16 днями зі зразків сироватки крові.[130]

  • Фактори, пов’язані з пролонгованим вірусним поширенням, охоплюють чоловічу стать, старший вік, супутню артеріальну гіпертензію, запізнілу щодо початку симптомів госпіталізацію або тяжку форму захворювання під час госпіталізації, а також використання інвазивної штучної вентиляції легень або кортикостероїдів.[132]

  • Переконливих доказів щодо того, чи є кореляція між тривалістю вірусного поширення та тривалістю заразності, немає.[133]

Патофізіологія

Патофізіологія COVID-19 до кінця не з’ясована; проте було доведено, що SARS-CoV-2 у людей зв’язується з рецепторами ангіотензинперетворювального фермента 2 (АПФ2), і це вказує на те, що патогенез подібний до такого у разі SARS.[30][134] Унікальна структура зв’язувального домену шиповидних глікопротеїнових рецепторів SARS-CoV-2 (які відповідають за потрапляння вірусу в клітини хазяїна) надає потенційно вищу зв’язувальну спорідненість з АПФ2 на клітинах хазяїна порівняно з SARS-CoV.[135] Механістичні докази щодо інших коронавірусів вказують, що SARS-CoV-2 може знижувати кількість АПФ2, призводячи до токсичного надмірного накопичення ангіотензину ІІ в плазмі, що, своєю чергою, може спричинити гострий респіраторний дистрес-синдром і фульмінантний міокардит.[136][137]

Ґрунтуючись на аналізі даних секвенування РНК однієї клітини з великих фізіологічних систем людини, органами, які вважаються більш чутливими до SARS-CoV-2 інфекції, унаслідок їхніх рівнів експресії АПФ2, є легені, серце, стравохід, нирки, сечовий міхур і клубова кишка.[138] Це може пояснювати позалегеневі прояви, пов'язані з інфекцією. Нижча експресія АПФ-2 у назальному епітелії дітей віком <10 років в порівнянні із дорослими може пояснити, чому COVID-19 менш поширений у дітей; проте необхідні подальші дослідження на цю тему.[139]

Вірус використовує трансмембранну протеазу серину 2 (TMPRSS2) хазяїна для праймінгу протеїну С та злиття клітинних мембран вірусу та хазяїна.[140] У шиповидному білку вірусу було виявлено фуриноподібне місце розщеплення; такого не існує в інших SARS-подібних коронавірусах.[141]

Аутопсії виявили, що пацієнти, які померли від дихальної недостатності, мали прояви ексудативного дифузного альвеолярного ураження з масивним капілярним застоєм, який часто супроводжувався мікротромбами. Часто зустрічається формування гіалінових мембран й атипова гіперплазія пневмоцитів. Було встановлено обструкцію легеневої артерії тромботичним матеріалом як на макроскопічному, так і на мікроскопічному рівнях. Пацієнти також мали ознаки генералізованої тромботичної мікроангіопатії. Тяжке ендотеліальне ураження пов’язане з наявністю внутрішньоклітинного вірусу, також спостерігалося пошкодження клітинних мембран. Інші знахідки охоплювали бронхопневмонію, тромбоемболію легеневої артерії, альвеолярні крововиливи та васкуліт. Значний ріст нових кровоносних судин за рахунок ангіогенезу шляхом роздвоєння (інвагінації) судин відрізняє легеневу патологію в разі COVID-19 від тяжкої грипозної інфекції.[142][143][144][145][146][147]

В одному дослідженні аутопсії пацієнтів патогістологічне дослідження зразків головного мозку показало гіпоксичні зміни, але не виявило жодного енцефаліту чи інших специфічних змін мозку, зумовлених вірусом. Вірус у тканинах мозку було виявлено в низьких рівнях.[148]

Є гіпотеза, що COVID-19 − це хвороба ендотелію.[149][150][151] Виглядає, що ендотеліопатія та активація тромбоцитів є важливими ознаками COVID-19 у госпіталізованих пацієнтів і ймовірно вона асоційована із коагулопатією, критичним захворюванням та смертю.[152] У пацієнтів повідомлялося про гіпервіскозність. Відомо, що він пошкоджує ендотелій та є відомим фактором ризику тромбозу. Потенційний зв’язок між гіпервіскозністю та тромботичними ускладненнями вимагає подальших досліджень.[153]

Класифікація

Всесвітня організація охорони здоров’я: тяжкість COVID-19[2]

Легкий ступінь захворювання

  • Пацієнти, які мають симптоми, і відповідають визначенню випадку COVID-19 без ознак гіпоксії або пневмонії.

  • Симптоми охоплюють гарячку, кашель, втому, втрату апетиту, задишку та міалгію. Інші неспецифічні симптоми: біль у горлі, закладеність носа, головний біль, діарея, нудота/блювання та втрата відчуття запаху/смаку.

  • У людей похилого віку та осіб з імуносупресією можуть спостерігатися атипові симптоми (наприклад, втома, зниження уваги, мобільності, діарея, втрата апетиту, делірій, відсутність лихоманки).

  • Симптоми фізіологічних адаптаційних змін протягом вагітності та побічних наслідків вагітності (наприклад, задишка, лихоманка, симптоми з боку шлунково-кишкового тракту) або інших захворювань (наприклад, малярії) можуть перетинатися з симптомами COVID-19. 

Захворювання помірної тяжкості

  • Підлітки або дорослі: клінічні ознаки пневмонії (лихоманка, кашель, задишка, швидке дихання), але без ознак тяжкої пневмонії, зокрема сатурація киснем за кімнатного повітря (SpO₂) ≥90%.

  • Діти: клінічні ознаки легкої пневмонії (наприклад, кашель або труднощі дихання плюс швидке дихання та/або втягування міжреберних проміжків) та відсутність ознак тяжкої пневмонії. Швидке дихання визначається як:

    • Вік <2 місяців: ≥60 вд./хв

    • Вік 2–11 місяців: ≥50 вд./хв

    • Вік 1–5 років: ≥40 вд./хв

  • Діагноз можна встановити на основі клінічних даних, проте візуалізація грудної клітки може допомогти діагностувати та ідентифікувати чи виключити легеневі ускладнення.

Тяжка форма захворювання

  • Підлітки або дорослі: клінічні ознаки пневмонії (тобто гарячка, кашель, задишка, швидке дихання) плюс одне з наступного:

    • Частота дихання >30 вдихів/хвилину

    • Тяжкий респіраторний дистрес

    • SpO₂ ≤90% під час дихання кімнатним повітрям.

  • Діти: клінічні ознаки пневмонії (кашель або тяжке дихання) плюс не менше 1 з наведеного: 

    • Центральний ціаноз або SpO₂ <90%

    • Тяжкий респіраторний дистрес (наприклад, швидке дихання, хропіння, дуже виражене втягнення міжреберних проміжків)

    • Загальні тривожні ознаки

    • Неможливість грудного вигодовування або пиття, апатичність чи відсутність свідомості або судоми.

  • Діагноз можна встановити на основі клінічних даних, проте візуалізація грудної клітки може допомогти діагностувати та ідентифікувати чи виключити легеневі ускладнення.

Критичне захворювання

  • Наявність гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), сепсису або септичного шоку.

  • Інші ускладнення охоплюють гостру ТЕЛА, гострий коронарний синдром, інсульт та делірій. 

Національний інститут охорони здоров’я: клінічна класифікація COVID-19[3]

Безсимптомна та досимптомна інфекція

  • Люди з позитивним результатом тесту на SARS-CoV-2, які не мають симптомів.

Легкий ступінь захворювання

  • Люди, які мають будь-які з ознак та симптомів (наприклад, гарячка, кашель, біль у горлі, нездужання, головний біль, біль у м’язах) без задишки або аномальних результатів візуалізаційних методів обстеження.

Середній ступінь тяжкості захворювання

  • Люди, які мають ознаки захворювання нижніх дихальних шляхів за даними клінічного обстеження або візуалізації та сатурацію киснем (SpO₂) >93% у разі дихання кімнатним повітрям на рівні моря.

Тяжкий ступінь захворювання

  • Люди, які мають частоту дихання >30 вдихів на хвилину, SpO₂ ≤93% на кімнатному повітрі на рівні моря, PaO₂/FiO₂ <300 або інфільтрати легенях >50%.

Критичне захворювання

  • Люди з дихальною недостатністю, септичним шоком та/або поліорганною недостатністю.

Використання цього контенту підпадає під нашу відмову від відповідальності